TUT P3 - MT3 - GERIATRIA - SENESCÊNCIA

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1 – Entender as causas e consequências da senescência (biológico, celular, fisiológico, sensitivo, hormonal, estrutural).
 
As teorias biológicas do envelhecimento têm sido classificadas de várias formas, sendo frequente a apresentação em dois grupos: teorias programadas e teorias estocásticas. Weinert e Timiras explicam que o postulado das teorias programadas é a existência de "relógios biológicos" que regulam o crescimento, a maturidade, a senescência e a morte. A premissa das teorias estocásticas é a identificação de agravos que induzem aos danos moleculares e celulares, aleatórios e progressivos.
Acúmulo de mutações: a força da seleção natural diminui com a idade. Durante o processo de adaptação, haveria pressão intensa de seleção para eliminar uma mutação deletéria, cuja manifestação em indivíduos jovens poderia comprometer a função reprodutiva em uma população.
Soma descartável: Segundo este pesquisador, como a mortalidade extrínseca é elevada nos animais em habitat natural, não seria producente a utilização de energia para manter o organismo além do seu tempo de vida. Assim, a energia deve ser direcionada para melhorar a capacidade reprodutiva do indivíduo, mas não para mantê-lo vivo indefinidamente. A manutenção da integridade celular (reparo do DNA, turnover de proteínas e defesas por sistemas enzimáticos antioxidantes) demanda um custo energético que seria inviável em indivíduos na fase pós-reprodutiva. O envelhecimento resultaria do acúmulo gradual de defeitos somáticos não reparados. Entretanto, haveria ajustes para controle dos efeitos deletérios, que ocorreriam até uma idade na qual a sobrevivência seria improvável.
Mutações somáticas, dano ao DNA e instabilidade genômica: A suposição de que processos que comprometem a integridade do DNA de células somáticas também causam perdas de função nas células e tecidos afetados parece plausível. O DNA pode sofrer basicamente dois tipos de agressões: mutações e danos. Os dois termos não são sinônimos. Mutações são alterações nas sequências de polinucleotídios. O dano pode ser causado por fatores intrínsecos ou extrínsecos. Levando em conta que o consumo de oxigênio e a produção de espécies ativas de oxigênio estão relacionados, parece provável que o dano oxidativo seja a principal causa de danos ao DNA. 
A hipótese da relação entre as mutações somáticas e o envelhecimento originou-se da observação de que os danos, induzidos por radiação em cobaias, assemelham-se a algumas características da senescência16. O envelhecimento seria causado pelo acúmulo de mutações, após longa exposição aos níveis de radiação natural e de outros agentes ambientais. Troen15 explica que a teoria das mutações somáticas estabelece que doses subletais de radiação induzem mutações que levam, em última instância, à morte. 
Erro catastrófico Processos incorretos de transcrição e/ou de tradução dos ácidos nucleicos reduziriam a eficiência celular a um nível incompatível com a vida. Essa hipótese diverge das teorias de mutação somática e de dano ao DNA, pois postula que o erro na informação incide sobre outras moléculas que não o DNA. A ideia básica contida nessa teoria é de que a capacidade da célula de produzir seu conjunto normal de proteínas funcionais depende não apenas da correta especificação genética das sequências polipeptídicas, mas também da fidelidade do aparato de síntese proteica. Mesmo que o genoma não contenha nenhuma mutação somática ou dano no DNA, erros poderiam acontecer durante o processo de tradução. Se as proteínas ou RNA erroneamente traduzidos tivessem função na síntese proteica, esses erros seriam transmissíveis e cumulativos, levando a um efeito exponencial chamado de erro catastrófico. Um erro catastrófico aconteceria quando a frequência de erros alcançasse um valor no qual um ou mais processos vitais para a célula assumissem uma ineficiência letal. Se morrerem células em quantidades suficientes para causar esse efeito, o resultado seria o decréscimo na capacidade funcional que caracteriza o envelhecimento. 
Os erros que ocorrem na síntese de proteínas são reparados por turnover, e as moléculas consideradas com defeito são substituídas para manter o equilíbrio entre a síntese e a degradação proteica. A teoria do erro-catastrófico, desenvolvida por Orgel em 1963, propõe que pode ocorrer o acúmulo de erros aleatórios nas proteínas que sintetizam o DNA ou outras moléculas template (molde), comprometendo a maquinaria de síntese proteica4. Esse acúmulo de erros na transcrição e na translação diminuiria a fidelidade da maquinaria e estabeleceria um feedback positivo, introduzindo erros nas proteínas produzidas, em um processo de autoamplificação. Haveria, então, um subsequente acúmulo de proteínas contendo erros que resultaria em um "erro-catastrófico", ou seja, um desfecho incompatível com a vida.
Encurtamento dos telômeros: Senescência replicativa. Os telômeros são estruturas constituídas de uma sequência repetida de DNA, localizadas nas extremidades dos cromossomos, com a função de preservar a integridade dos genomas e evitar a fusão com outros cromossomos. A telomerase é uma transcriptase reversa constituída de uma sequência curta de RNA que serve de molde para a síntese do telômero. Durante o processo de replicação do DNA nas células eucariotas, ocorre perda de pequena quantidade de DNA em cada extremidade do cromossomo, a cada divisão celular, resultando em encurtamento dos telômeros, em alteração estrutural e em eventual senescência replicativa21. Cada vez que o material genético duplica e a célula se divide, os telômeros encolhem 2%. Nos mamíferos, porém, a maioria das células adultas não produz telomerase, geralmente sintetizada pelas células-tronco. Com capacidade restrita de recuperação, os telômeros encurtam com a idade. Quando atingem um comprimento curto e crítico, os telómeros perdem a sua função e são reconhecidos como se fosse um dano no DNA. Esta alteração conduz à ativação de pontos de controlo, nomeadamente da via p53/p21, ocorrendo paragem permanente do ciclo celular (senescência) ou apoptose (morte celular não programada), dependendo do tipo de célula. 
Conforme foi demonstrado em fibroblastos de pele jovem, as células somáticas normais têm um potencial limitado de replicação: aproximadamente cinquenta divisões, segundo o limite de Hayflick. A expressão da telomerase ocorre nas células de linhagem germinativa, nas células-tronco e nas células neoplásicas, havendo nessas células uma regeneração dos telômeros e prevenção da senescência replicativa24. No entanto, a maioria das células humanas somáticas normais apresenta pouca ou nenhuma atividade de telomerase. Quando os telômeros chegam a um comprimento mínimo, específico para cada célula, ocorre a sinalização que determina a senescência celular, submetendo-a ao limite de Hayflick.
Glicosilação (AGEs)/ligações cruzadas: Durante o envelhecimento, ocorrem alterações na qualidade das proteínas, que são causadas por vários fatores, incluindo a oxidação lipídica e a glicosilação. Os produtos iniciais das reações espontâneas de glicosilação não enzimática de açúcares com proteínas são chamados bases Schiff e produtos de Amadori. Esses derivados são reversíveis. Os produtos de Amadori encontram-se em equilíbrio com a glicose na maioria das proteínas celulares e plasmáticas. Entretanto, em proteínas de meia-vida longa, esses produtos entram em reação, formando os Advanced Glycosylation End-products (AGEs) (produtos finais de glicosilação avançada)37.
Os AGEs fazem ligações moleculares irreversíveis e alteram as propriedades bioquímicas dessas moléculas, formando ligações cruzadas. As ligações cruzadas inibem a atividade das proteases, que são as enzimas responsáveis pela degradação das proteínas alteradas. Dessa forma, os AGEs acumulam-se nas proteínas da matriz extracelular durante o envelhecimento37.
Estudos in vitro e in vivo indicam que os AGEs induzem a ligações cruzadas irreversíveis nas proteínas estruturais de longa vida da matriz, tais como o colágeno IV, a laminina e a fibronectina.Ligações cruzadas entre proteínas de colágeno contribuem para a perda de elasticidade dos tecidos. Proteínas cruzadas nas lentes do cristalino podem estar relacionadas à formação de catarata37. AGEs formados nos rins e nas paredes vasculares podem reter proteínas plasmáticas e provocar danos teciduais, interferindo na ação vasodilatadora e alterando a pressão arterial. Os AGEs podem estar envolvidos também na aterogênese acelerada no diabetes mellitus. Além disso, existem evidências de que a glicosilação contribui para a formação de beta-amilóide, proteína que se acumula no cérebro de pessoas com a doença de Alzheimer.
Desdiferenciação: Essa abordagem sugere que o envelhecimento normal de um organismo resultaria do fato de as células que o compõem se desviarem de seu estado apropriado de diferenciação. Células diferenciadas caracterizam-se por sua capacidade de reprimir seletivamente a atividade de genes desnecessários para a sobrevivência da célula e suas funções particulares. Assim, na hipótese de desdiferenciação, mecanismos errôneos de ativação e repressão gênica fariam a célula sintetizar proteínas desnecessárias, diminuindo a eficiência celular até a morte. Qualquer decréscimo ou alteração da especificidade dos processos de ativação-repressão, originados talvez de mudanças dependentes do tempo, poderia, teoricamente, interferir com as funções celulares até esse ponto. A teoria da desdiferenciação supõe que mudanças estocásticas que ocorrem no aparato de regulação gênica resultariam em mudanças na expressão gênica. Essas mudanças podem ser mais bem detectadas pela presença, em um tecido, de proteínas que, normalmente, pertencem a outro tecido. 
Dano oxidativo e radicais livres: O princípio dessa teoria é que a longevidade seria inversamente proporcional à extensão do dano oxidativo e diretamente proporcional à atividade das defesas antioxidantes. Cerca de 95% dessa energia é produzida nas mitocôndrias, organelas celulares que combinam as moléculas de carbono obtidas da digestão de nosso alimento com as moléculas de oxigênio obtidas de nossa respiração. A interrupção dessas reações nos leva rapidamente à perda de consciência e à morte. Contudo, apesar de eficiente, o estilo de vida aeróbico impõe um dilema: o oxigênio, em sua forma molecular ou sob a forma de espécies ativas de oxigênio, geradas na respiração celular (informalmente chamadas radicais livres), apresenta a propriedade de causar danos por oxidação, ou seja, arrancar elétrons de substâncias inorgânicas (causando a ferrugem ou a pátina, nos metais, por exemplo) ou diferentes tipos de danos à biomoléculas tais como DNA, proteínas, lipídios etc. Os efeitos das espécies ativas de oxigênio foram relacionados com mais de 60 distúrbios diferentes, incluindo doença cardíaca, câncer e catarata. A teoria do dano oxidativo postula que todas as deficiências fisiológicas características de mudanças realmente relacionadas com a idade, ou a maioria delas, podem ser atribuídas aos danos intracelulares produzidos pelos radicais livres. 
As espécies reativas de oxigênio, como o oxigênio singlete (O2) e os radicais superóxido (O2-) e hidroxila (OH), são geradas fisiologicamente nos organismos aeróbios33. Esse processo ocorre em compartimentos intracelulares, a partir de proteínas localizadas dentro da membrana plasmática, do metabolismo lipídico no interior dos peroxissomos e da atividade enzimática do citosol como as ciclo-oxigenases. Aproximadamente 90% das espécies reativas de oxigênio são produzidas por mitocôndrias em decorrência da fosforilação oxidativa. A fosforilação oxidativa utiliza a oxidação controlada de NADH (nicotinamida-adenina-dinucleotídeo) e de FADH (flavina-adenina-dinucleotídeo) para a produção de energia potencial para fosforilar ADP, via F1-F0 ATPase. Os elétrons derivados do NADH ou FADH podem reagir diretamente com o oxigênio ou com outros receptores de elétrons em vários pontos da cadeia transportadora, gerando espécies reativas de oxigênio. A ação das espécies reativas de oxigênio pode ter efeitos cumulativos, causando alterações no número, na morfologia e na atividade enzimática das mitocôndrias. Em situações extremas, esses processos resultariam na perda de eficiência funcional dessas organelas e na morte celular35. Há sistemas antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos que buscam preservar a integridade celular e neutralizar esses efeitos danosos. É provável, no entanto, que os erros na síntese de enzimas contribuam para aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio, levando a célula ao desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes, o que é chamado de estresse oxidativo.
Segundo Johnson et al.30, as mudanças mitocondriais dependentes da idade podem desencadear três importantes mecanismos mediadores da morte celular: (1) liberação de ativadores de caspases, incluindo o citocromo C; (2) ruptura da cadeia transportadora de elétrons; (3) produção de espécies reativas de oxigênio.
O DNA mitocondrial (mtDNA) é mais propenso a danos do que o DNA nuclear (nDNA), uma vez que não é protegido por histonas e por se encontrar próximo do local de produção das ROS. Acresce ainda o fato da reparação do mtDNA ser menos eficiente que a do nDNA. O organismo possui mecanismos que controlam a toxicidade provocada pelas ROS, convertendo-as em espécies menos prejudiciais, a saber: superóxido dismutase, glutatião peroxidase, catálase, entre outros. Contudo, a produção das ROS pode ser de tal forma elevada que os mecanismos de defesa por vezes não são suficientes.
Vercesi verificou que no interior das mitocôndrias o acúmulo de cálcio estimula a produção de radicais livres em excesso e leva aos danos celulares. Pelos poros que surgem na membrana da mitocôndria escapam proteínas, material genético e os próprios radicais livres. “Propusemos essa hipótese em 2001”, conta o bioquímico. “Hoje ela é amplamente aceita e até usada para explicar os danos que ocorrem no infarto do miocárdio e na isquemia cerebral, além do desenvolvimento de doenças que surgem com a idade, como o diabetes e o Alzheimer.”
Lipofuscina e o acúmulo de detritos: Em sua forma mais simples, a teoria dos detritos propõe que o envelhecimento celular é causado pelo acúmulo intracelular de produtos do metabolismo que não podem ser destruídos ou eliminados, exceto pelo processo de divisão celular. Já é bem conhecido o fato de que células pós-mitóticas, como neurônios e células de músculo cardíaco, acumulam depósitos de pigmentos castanho-amarelados, ricos em lipídios, durante o processo de envelhecimento. Esses grânulos de lipofuscina foram observados inicialmente em 1842 e tiveram sua relação com o envelhecimento primeiro sugerida em 1886. Existem diversos dados apontando o envolvimento dos grânulos de lipofuscina em aspectos patológicos do envelhecimento, tais como degeneração do cristalino e processos de perda dos dendritos em populações de neurônios (in vivo. Acredita-se que lipofuscinas geralmente surgem como resultado de auto-oxidação induzida por radicais livres em componentes celulares, principalmente estruturas de membrana que contenham lipídios insaturados. Entretanto, nenhuma evidência sugere que a lipofuscina em si seja danosa, ou mesmo que possa servir de registro da atividade metabólica pregressa de qualquer organismo. 
Teorias imunológicas: A hipótese básica é a de que essas reduções qualitativas e quantitativas na resposta imune seriam, em parte, direta ou indiretamente devidas à involução inicial e ao envelhecimento do timo. O timo parece estar envolvido na regulação da intensidade da resposta imune. O envelhecimento do sistema imune está ligado ao declínio na habilidade de produzir anticorpos protetores em resposta a imunização, imunossenescência e disrupção ligada à idade na imunovigilância, não responsividade à infecção e incidência aumentada de doenças autoimunes e certos cânceres. Tipicamente, poderíamos assumir que o velho sistema imune está simplesmente exausto. Afinal, o corpo foi exposto ao longo de toda a vida a viroses, bactérias, parasitos, alimentose, é claro, às suas próprias moléculas. 
A teoria neuroendócrina-imunológica baseia-se em duas premissas referentes ao envelhecimento15: (1) há declínio da capacidade funcional do sistema imune, conforme é evidenciado por resposta mitogênica diminuída das células T e por resistência reduzida às infecções; (2) ocorre aumento da propriedade autoimune (elevação de anticorpos séricos).
A apoptose nas células T está bem caracterizada. Estudos indicam que, com o avanço da idade, a desregulação na apoptose dessas células pode estar relacionada com o aumento das doenças autoimunes e da suscetibilidade às infecções em jovens e em idosos47. A apoptose é uma parte fundamental na maturação e na seleção dos linfócitos T, pois enquanto as células estão amadurecendo no timo, qualquer célula T que torna os receptores não funcionais entra em apoptose
Teoria neuroendócrina: Udelsman et al.50 explicam que o envelhecimento resulta da redução da competência adaptativa ao estresse, pois ocorreria uma diminuição da resposta simpática causada por três modificações: (1) diminuição do número de receptores de catecolaminas nos tecidos-alvo periféricos; (2) declínio nas heat shock proteins (proteínas de choque térmico), que aumentam a resistência ao estresse em várias espécies, inclusive a humana; (3) diminuição da competência das catecolaminas para induzir a produção dessas proteínas.
Os hormônios do córtex adrenal são importantes para algumas características sexuais secundárias; os glicocorticoides, para a regulação do metabolismo lipídico, proteico e dos carboidratos e, ainda, os mineralocorticoides para a água e os eletrólitos. Os glicocorticoides e os hormônios esteroides ovarianos e testiculares são regulados pelo feedback positivo e negativo entre os hormônios-alvo e o controle central, sendo este último feito pela hipófise e pelo hipotálamo. Com o envelhecimento e em resposta ao estresse contínuo, os mecanismos de feedback poderiam apresentar déficits. Além disso, os glicocorticoides poderiam tornar-se tóxicos para alguns neurônios e provocar uma ruptura no controle do feedback e na característica cíclica dos hormônios3. Esse desajuste no feedback do sistema neuroendócrino resultaria em algumas alterações características da senescência.
ALTERAÇÕES
1. Alterações Nucleares: sabe-se que o núcleo celular é a estrutura que comanda o comportamento da célula. Células mais velhas, apresentam alterações cromossômicas que podem ser fragmentação, encurtamento ou modificação na forma das moléculas do DNA.
2. Alterações Citoplasmáticas: aumento de pigmentos lipofuscínicos, associados a resto de organelas. Ou seja, “lixo celular” que não foi eliminado. Há teorias não comprovadas de alterações nas mitocôndrias que poderiam indicar redução na capacidade de produção de energia.
3. Alterações da Membrana Celular: aumento de compostos tóxicos à membrana resultantes de peroxidação de moléculas lipídicas que formam a membrana.
4. Alterações de Componentes Celulares: acúmulo de água intracelular, redução da capacidade de reter potássio no interior e sódio no exterior das células. Também foi descoberto que há acúmulo de glicogêncio e gordura.
A estatura começa diminuir a partir dos 40 anos cerca de 1 cm por década. Essa perda se deve à diminuição da coluna vertebral devido a alterações nos discos intervertebrais. Os discos intervertebrais são constituídos por núcleo pulposo e um anel fibroso. O núcleo pulposo, no jovem, é constituído por grande quantidade de água, fibras colágenas finas e proteoglicanas. No idoso, o núcleo pulposo perde água e proteoglicanas e as fibras colágenas aumentam em número e espessura. No anel fibroso, ao contrário, as fibras colágenas ficam mais delgadas. Com isso, a espessura do disco diminui, acentuando-se as curvas da coluna. Especialmente a torácica, contribuindo para a cifose observada em idoso.
Sistema cardíaco: redução da frequência cardíaca em repouso, aumento do colesterol, como também da resistência vascular, com o consequente aumento da tensão arterial. Essa perda de elasticidade nas paredes arteriais (e sua maior rigidez) representa comumente uma condição descrita como arteriosclerose. Esta, por sua vez, é causada por um aumento na calcificações das artérias e pelo surgimento de colágeno. Com o envelhecimento, ocorre aumento progressivo na pressão arterial sistólica. Assim, uma incidência crescente de hipotensão postural é decorrente de uma regulação deficiente da pressão arterial. Há um aumento da massa cardíaca de 1 a 1,5 g/ano, entre 30 e 90 anos de idade. É um órgão que, com o envelhecimento, não apenas se atrofia, mas se hipertrofia. Resultado este, do aumento da pós-carga associada ao envelhecimento, que é decorrente do enrijecimento arterial. O miocárdio sofre degeneração muscular com substituição de células miocárdicas por tecido fibroso. Também se observa acúmulo de gordura nos átrios e septo interventricular. Tanto no pericárdio como no endocárdio, ocorre aumento do colágeno. Aumento na espessura da parede ventricular, caracterizado por um decréscimo no número de cardiomiócitos, que se tornam hipertróficos e, ainda, pelo aumento do conteúdo de colágeno. O metabolismo mitocondrial das espécies reativas de oxigênio altera-se, contribuindo para maior secreção de colágeno e indução de apoptose das células musculares lisas da parede arterial, o que leva ao aumento da rigidez aórtica. A alteração da elasticidade aórtica colabora para hipertrofia do ventrículo esquerdo, disfunção diastólica e insuficiência cardíaca congestiva. 
No envelhecimento, é comum a redução da habilidade em alterar a frequência cardíaca de maneira adequada em resposta a situações de estresse, provavelmente devido à menor resposta dos receptores beta-adrenérgicos. Ocorre ainda redução na resposta autonômica ao estresse, incluindo diminuição do barorreflexo, o que torna habitual a variação da pressão arterial com mudanças posturais, contribuindo assim para a elevada ocorrência de quedas em idosos. As propriedades eletrofisiológicas do coração também se alteram no envelhecimento e levam à maior ocorrência de arritmias, observando-se aumento na prevalência (tanto de taqui como de bradiarritmias) após os 60 anos de idade. 
Alterações visuais: Em geral, entre a quarta e quinta décadas da vida, essas alterações geram os primeiros sintomas oftalmológicos, e o mais comum é a diminuição da capacidade de acomodação ou de focalização de objetos próximos (presbiopia). Com o passar dos anos, ocorre a diminuição do campo visual periférico, da sensibilidade ao contraste, da discriminação das cores, da capacidade de recuperação após exposição à luz, da adaptação ao escuro e da noção de profundidade. Como a córnea torna-se menos sensível, suas lesões podem passar despercebidas no envelhecimento fisiológico. Entretanto, a atrofia do epitélio pigmentar da retina e a degeneração da porção central da sua mácula, a fóvea, são as causas mais graves de perda visual em idosos. Além disso, o tamanho da pupila diminui e ela se torna mais lenta nas respostas à escuridão ou à luminosidade intensa; o cristalino torna-se esbranquiçado, menos flexível e levemente opaco, resultado do agrupamento de componentes proteicos da lente. Relacionada com a idade, a catarata é uma causa de cegueira em uma escala global, envolvendo influências genéticas e ambientais. Nela, ocorrem modificações pós-translacionais e acúmulo de cromóforos fluorescentes, aumentando a susceptibilidade ao dano oxidativo, embora esse processo comece a partir da quarta década de vida. À medida que a área opaca aumenta, a visão torna-se cada vez mais comprometida. Anatomicamente, a perda de gordura em volta dos olhos provoca seu afundamento dentro da órbita e a redução da força dos músculos extraoculares dificulta a rotação dos olhos e a movimentação nos planos vertical e horizontal. Vários estudos têm mostrado que o enfraquecimento da visão provocado pelo envelhecimento fisiológico reduz a estabilidade postural e aumenta significativamente o risco de quedas e fraturas em idosos.
Alteraçõesdo sistema vestibular A partir da quarta década de vida. São processos degenerativos que levam à redução gradual na densidade dos receptores e no número de células receptoras de algumas estruturas do sistema. A principal consequência do envelhecimento natural do sistema vestibular é a degeneração do reflexo vestíbulo-ocular, sendo manifestação clássica de sua falência o desequilíbrio quando há rotação do corpo, que acarreta o desvio da marcha. Além dos episódios de tontura e vertigem, outro grande problema surge em consequência dos frequentes eventos de desequilíbrio na população geriátrica: as quedas. 
Alterações musculoesqueléticas e ósseas No ser humano, o sistema muscular alcança sua maturação plena entre 20 e 30 anos de idade. A partir dos 30 anos de vida, a densidade muscular diminui, ocorre perda gradual e seletiva das fibras esqueléticas que dão lugar a tecido adiposo e colágeno. Após os 35 anos, há alteração natural na cartilagem articular que, associada às alterações biomecânicas adquiridas ou não, provocam ao longo da vida degenerações diversas que podem levar à diminuição da função locomotora e da flexibilidade, acarretando maior risco de lesões. Com o avanço da idade, a perda muscular é progressiva, porém, não apresenta um comportamento linear em função do tempo, sendo mais pronunciada no sexo feminino do que no masculino, estimando-se uma perda de aproximadamente 5% por década até os 50 anos, e a partir daí, 10% por década até os 80 anos. Nos idosos, há uma importante diminuição na proporção de fibras musculares anaeróbicas de contração rápida (fibras musculares do tipo II) em comparação com as fibras aeróbicas de contração lenta. A sarcopenia, perda de massa muscular esquelética e de força associada ao envelhecimento, acarreta morbidade e mortalidade significativas. As causas para a sarcopenia são múltiplas, sendo as principais a disfunção mitocondrial, alterações endócrinas, distúrbios nutricionais, imobilidade, inatividade física e doenças neurodegenerativas. Quanto aos mecanismos hormonais associados à sarcopenia, podemos citar a ativação do sistema renina-angiotensina e o consequente aumento dos níveis de angiotensina II, implicados na atrofia muscular por levarem ao aumento dos níveis da E3 ligase atrogina e, assim, à proteólise. Se levarmos em conta a prevalência da hipertensão arterial no idoso, este pode ser um mecanismo relevante, contribuindo para a sarcopenia. Hormônios que levam ao anabolismo muscular como a insulina, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), hormônios tireoidianos e a testosterona promovem acúmulo de proteína e a hipertrofia muscular e decaem com a idade, favorecendo o decréscimo da massa muscular. A resistência à insulina, que aumenta com o envelhecimento, é mais um dos fatores de propensão à sarcopenia, sendo esta diretamente proporcional ao conteúdo de gordura intracelular.
Imunológico: Durante o envelhecimento, ocorre um desequilíbrio na produção e na liberação de citocinas. Com isto, há um estado pró-inflamatório que contribui para: desorganização das respostas imunológicas, maior predisposição a doenças infecciosas e aparecimento ou agravamento de doenças crônicas, tão prevalentes nos idosos. ↑ Th2: produção de anticorpos (inclusive autoanticorpos),↓ Th1: ativacao de celulas citotoxicas, NK, macrófagos. 
Sistema respiratório: mostra uma caixa torácica enrijecida, com diminuição na elasticidade pulmonar. Afirma, ainda, que a capacidade vital decresce enquanto o volume residual aumenta. Porém a capacidade pulmonar total apresenta poucas alterações.
A via aérea extra-pulmonar, que corresponde à traquéia e a sua bifurcação, torna-se mais rígida por calcificações e aumenta de diâmetro, resultando em aumento do espaço morto. As vias pulmonares, principalmente as de menor calibre, tornam-se mais frouxas, colabando-se facilmente, contribuindo para o aumento do volume residual. Os bronquíolos respiratórios, ductos alveolares, sacos alveolares e alvéolos tornam-se progressivamente maiores, com predomínio do aumento dos ductos, “ductoectasia”. Essa dilatação causa compressão e redução do volume alveolar e tem como conseqüência redução da superfície alveolar de 75m2 aos 30 anos para 60m2 aos 75 anos de idade. Nos pulmões, observa-se redução de peso de aproximadamente 20% entre os 30 e os 80 anos. Sua complacência encontra-se reduzida. A menor força de retraimento pulmonar e menor capacidade de expansão torácica acabam por determinar menor pressão negativa intrapleural e conseqüente menor distensão dos alvéolos e pequenas vias aéreas.
A pressão parcial de O2 no sangue arterial do adulto jovem é de aproximadamente 99mmHg. Após os 30 anos cai cerca de 4mmHg por década e, assim, aos 70 anos encontra-se ao redor de 75-80mmHg. Por esse motivo, a presença de pneumopatias no idoso facilmente desencadeia graves hipoxemias. A pressão parcial de CO2 no sangue arterial não se altera com o envelhecimento, permanece em torno de 40mmHg e é praticamente igual à do ar alveolar, já que esse gás é cerca de 20 vezes mais difusível que o oxigênio. A difusão alvéolo-capilar diminui a partir dos 40 anos de idade em conseqüência das alterações da ventilação alveolar e da perfusão capilar, da redução da superfície de trocas gasosas e ao aumento do tecido conectivo intersticial. A capacidade do corpo em transportar oxigênio para os tecidos (VOmáx) também reduz com a idade. O reflexo da tosse encontra-se reduzido, traduzindo-se em menor efetividade para eliminar partículas e secreções nas vias aéreas e aumentando a incidência de aspiração brônquica. O clareamento realizado pelo aparelho mucociliar encontra-se reduzido, decorrente da atrofia do epitélio colunar ciliado e das glândulas da mucosa brônquica
Sistema nervoso: redução no número de neurônios, redução na velocidade de condução nervosa, redução da intensidade dos reflexos, restrição das respostas motoras, do poder de reações e da capacidade de coordenações. Redução no tamanho e peso do cérebro, Redução do número de neurotransmissores (acetilcolina e dopamina), Depósito de substancia beta amiloide na parede dos vasos. Ocorre redução dos reflexos da sede e da fome, aumento do limiar à dor, e prejuízo na regulação homeostática da temperatura corporal.O comprometimento da regulação da homeostase do cálcio e do mecanismo de proteção antioxidante são duas causas importantes da degeneração neuronal observadas durante o envelhecimento normal e na neurodegeneração. seu aumento excessivo causa lipólise, proteólise, mudanças na fosforilação proteica, perda da integridade citoesquelética e morte celular. Nos distúrbios neurodegenerativos progressivos, como nas doenças de Parkinson (DP) e Alzheimer (DA), a lesão neuronal pode ser causada por pequenas alterações da homeostase do cálcio mantidas durante longos períodos de tempo. Ao lado das alterações da homeostase do cálcio, a disfunção mitocondrial tem estreita relação com a morte neuronal. As mitocôndrias são de suma importância na geração de adenosina-5’-trifosfato (ATP), no sequestro do excesso de cálcio citoplasmático e na “desintoxicação” dos neurônios causadas por espécies reativas de oxigênio. 
Digestório: As alterações nas glândulas salivares podem provocar xerostomia e diminuição na produção da amilase salivar, o que dificulta a digestão oral e a deglutição posterior do bolo alimentar. A mucosa seca faz com que o número de bactérias aumente levando a problemas gengivais, aumento de cáries além de gerar um incomodo no uso de próteses dentárias. Diminui o número de botões gustativos na superfície lateral da língua, responsáveis pela detecção dos sabores doce e salgado, em que predominam os botões gustativos centrais que identificam apenas os sabores amargo e azedo. O olfato também tende a diminuir e a combinação das perdas gustativa e olfatória pode promover o desinteresse do idoso pela comida. Na mucosa gástrica senil passa a haver predominância das células não parietais, modificação que proporciona diminuição na acidez gástrica. Com isso, cerca de 25% dos idososdesenvolvem acloridria (ausência de suco gástrico) e têm prejuízo na absorção de nutrientes essenciais, tais como a vitamina B12, o ácido fólico, o ácido ascórbico e o ferro. Geralmente, a capacidade de absorção intestinal não se encontra alterada, embora possa haver um declínio no metabolismo e na absorção de cálcio, ferro e carboidratos (especialmente lactose). Esôfago: Com o envelhecimento, a musculatura lisa pouco se altera, porém, há uma importante e progressiva redução de sua inervação intrínseca. Essa alteração é a maior responsável pelas modificações da motilidade observadas no idoso. O tempo de esvaziamento gástrico encontra-se discreta a moderadamente aumentado, podendo prejudicar a digestão e interferir na absorção de medicamentos. Pâncreas: peso reduz-se de uma média de 60 ± 20g para menos de 40g na nona década de vida. Há redução da capacidade de secreção de lipase e de bicarbonato. O peso do fígado reduz de 2,5% do peso corporal total, num homem jovem, para 1,6% num nonagenário, assim como seu fluxo sanguínea. É descrita redução de 5 a 30% na capacidade global do fígado de metabolizar drogas com o envelhecimento. O menor fluxo hepático também interfere nessa redução de metabolização de medicamentos. É descrito aumento do colesterol contido na bile, assim como uma alta prevalência de cálculos de via biliar em indivíduos octogenários. Intestino delgado: redução da superfície mucosa, das vilosidades intestinais e do fluxo esplâncnico entre 40 e 50%. 
· Consequências do envelhecimento na epiderme: aumento da espessura da pele, diminuição do nível de hidratação e na capacidade de renovação das células, além de pigmentação irregular e falta de uniformidade na pele.
· Consequências do envelhecimento na derme: há redução do número de fibroblastos e consequentemente baixo nível de colágeno e elastina. Fatores que resultam na diminuição da capacidade de elasticidade.
Sistema genital feminino: atrofia de útero, trompas e ovário; atrofia da vagina e da genitália externa, com adelgaçamento e ressecamento de vulva e parede vaginal; diminuição de secreção glândular e de lubrificação vaginal; perda de bacilos protetores de Döderlein com alteração de pH e redução de fluxo sangüíneo local. Essas alterações em conjunto ocasionam secura vaginal e favorecem surgimento de dor e traumas às relações sexuais e predispõem às infecções genito-urinárias; atrofia da uretra, com enfraquecimento da musculatura pélvica associado à perda de elasticidade uretral e de colo vesical favorecem o aumento de freqüência e urgência urinária e incontinência urinária de esforço; atrofia e perda de elasticidade do sistema de sustentação do soalho pélvico com enfraquecimento da musculatura pélvica e redução do colágeno dos ligamentos facilitando prolapso genital; redução da libido.As glândulas mamárias atrofiam-se e são substituídas por tecido adiposo, tornando-as menos firmes, pendentes e flácidas, por enfraquecimento dos ligamentos de sustentação.
Sistema genital masculino: Os testículos, embora mantenham seu peso e tamanho, apresentam redução na função das células da parede do túbulo seminífero envolvidas na produção e nutrição dos gametas, o número de espermatozóides caem pela metade, no entanto, a fertilidade, freqüentemente, perdura até o extremo da vida. Observa-se redução gradual na produção de testosterona pelas células intersticiais sem, no entanto, ultrapassar os limites da normalidade. A redução dos níveis desse hormônio reflete-se na diminuição da força muscular. Observa-se um aumento de peso e tamanho prostático com o envelhecimento, que se deve à expansão da região da próstata em torno da uretra. Esse aumento pode tornar difícil a micção. Há substituição de fibras musculares por tecido fibroso, com redução na produção de líquido prostático que se inicia após a quinta década. As glândulas seminais também se atrofiam e têm sua musculatura substituída por tecido conjuntivo. O pênis tem seu tecido erétil alterado, com perda de elasticidade e alteração de arteríolas dos corpos cavernosos, resultando em dificuldades no mecanismo de ereção.
Sistema urinário: A partir da quarta década, inicia-se o processo do envelhecimento renal, com diminuição do seu peso, que pode atingir cerca de 180g, reduzindo a área de filtração glomerular e, conseqüentemente, das suas funções fisiológicas, por meio da redução do ritmo de filtração glomerular, clinicamente quantificado pela depuração da creatinina endógena. Essa perda de massa renal é mais pronunciada no córtex do que na medula e ocorre de modo heterogêneo, afetando em graus diferentes de atrofia, esclerose e hiperplasia dos vasos, glomérulos, túbulos e interstício.O envelhecimento da bexiga e da uretra pode resultar no desarranjo do delicado equilíbrio entre os músculos estriados (voluntários) e lisos (autonômico), controlado pela ação simpática responsável pelo relaxamento e capacidade de armazenamento vesical e parassimpático com ação predominante na contração da bexiga e expulsão da urina.Morfologicamente, ocorre deposição de colágeno entre as camadas da musculatura do detrusor, hiperreatividade do mesmo e progressiva esclerose da vasa vasorum, cuja consequência é a denervação da bexiga. A musculatura torna-se mais fraca, com redução de força de contração e é notada menor dilatação da bexiga, com capacidade de reter somente cerca de 250mL de urina, ou seja, metade da capacidade do jovem (600mL). Como há redução de força de contração, a bexiga sempre retém cerca de 100mL após a micção. No idoso, por alterações no sistema nervoso e nos receptores da bexiga, isso só ocorre quando está totalmente cheia, assim, ocorre urgência urinária. Como o esfíncter externo da uretra e musculatura do soalho pélvico também estão fracos, pode ocorrer urgência e perda urinária e, em certas situações, como tosse, incontinência de esforço. Com o avançar da idade, os vasos intrarrenais, principalmente as artérias interlobulares e as arqueadas, desenvolvem progressiva esclerose e passam a apresentar redução em seu lúmen; essas alterações vasculares determinam modificações no fluxo laminar de sangue e facilitam a deposição de lipídios na parede vascular. Adicionalmente, há substituição de suas células musculares lisas por depósitos de colágeno, que ocasiona perda da elasticidade tecidual. A redução do fluxo sanguíneo renal (FSR) é acompanhada de aumento da resistência nas arteríolas aferentes e eferentes, independentemente do débito cardíaco ou de reduções na massa renal. Essa alteração contribui para a menor eficiência dos rins envelhecidos na resposta à sobrecarga ou à perda de líquidos e de eletrólitos. A redução linear no número de néfrons ao longo da vida é notória e, provavelmente, é o principal fator para o menor ritmo de filtração glomerular observado no decorrer da senescência renal.
Sistema endócrino: Os idosos apresentam produção de GH e resposta ao hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GnRH) reduzidas a partir da terceira década, redução de cerca de 14% por década, juntamente com a redução do IGF-16. As manifestações da deficiência de GH nos adultos podem traduzir-se por aumento na prevalência de arteriosclerose, comprometimento da função cardíaca e da capacidade de exercício e aumento da mortalidade cardiovascular. Freqüentemente observam-se queixas de fadiga, letargia e diminuição da sensação de bem-estar. Esses sinais e sintomas podem estar presentes no grupo de “idosos normais” de faixa etária mais avançada.O hormônio antidiurético, produzido pelo hipotálamo e armazenado na hipófise posterior, tem grande importância na manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico e tem sua secreção aumentada com o envelhecimento, o que pode contribuir para a predisposição a hiponatremia observada nos idosos.A secreção e os níveis plasmáticos de aldosterona, o mais importante mineralocorticóide, estão também reduzidas nos idosos. Isso se deve à diminuição da secreção de renina e angiotensina pelos rins.Com o envelhecimento, há diminuição de produção e secreção de T3 e T4, menor captação deiodo, redução da conversão periférica de T4 em T3 e conseqüente aumento de T3r (T3 reverso), porém, ainda em níveis normais. Os níveis plasmáticos T3 total e livre encontram-se diminuídos, enquanto o T4 total e livre encontram-se normal.
2 – Compreender as alterações psicossociais envolvidas no processo de senescência (família, religiosidade, dependência, morte).
 
diminuição das relações sociais, fadiga, perda de peso não intencional 4,5kg/ano, baixa na velocidade do caminhar, queda da força da preensão da mão. RISCO DE QUEDAS, INCAPACIDADE, HOSPITALIZAÇÃO, MORTE.
Como o envelhecimento é uma experiência heterogênea, cada indivíduo pautará sua vida de acordo com padrões, normas, expectativas, desejos, valores e princípios diferentes. Além disso, para cada pessoa, o processo apresenta inúmeras possibilidades de resultado final, dependendo dos caminhos escolhidos e dos determinantes desse envelhecimento: ótima ou péssima qualidade de vida, com variadas situações intermediárias. Alguns determinantes são imutáveis, como raça, sexo, ambiente social e familiar onde se nasce, enquanto outros são plenamente modificáveis, como hábitos e estilos de vida, maneira de encarar a vida e meio ambiente. 
Estereótipos em relação à velhice comprometem a possibilidade de uma qualidade de vida melhor. Em nosso meio, a velhice é comumente associada a perdas, incapacidade, dependência, impotência, decrepitude, doença, desajuste social, baixos rendimentos, solidão, viuvez, cidadania de segunda classe, e assim por diante. O idoso é chato, rabugento, implicante, triste, demente e oneroso. Generalizam-se características de alguns idosos para todo o universo. Tal visão estereotipada, aliada à dificuldade de distinguir o envelhecimento normal do patológico, senescência e senilidade, leva à negação da velhice, ou à negligência de suas necessidades, vontades e desejos. Em parte, por esses motivos, as pessoas idosas tendem a ignorar sintomas (p. ex., de tristeza, dor ou cansaço), ou então os sintomas são ignorados pelos profissionais de saúde. Muitos profissionais tentam explicar os sintomas ou as queixas relatadas pelos idosos como fazendo parte do processo natural do envelhecimento, o que se traduz em omissão e em negligência, impedindo tratamento, reabilitação e adaptação. Pode dizer-se que a reforma pode assim favorecer o isolamento social, a inactividade ou depressão, gerando no idoso sentimentos de inutilidade ou de baixa autoestima. Contudo, a entrada na reforma tem implicações diferentes em cada idoso, sendo que além de possíveis repercussões negativas em alguns idosos, também é possível notar que alguns idosos, ainda assim, podem manter uma vida social ativa.
Também as relações familiares se alteram na velhice, nomeadamente a nível conjugal, filial ou fraternal. De um ponto de vista conjugal, a família volta a ter a composição inicial, com a passagem a casal sozinho, valorizando-se novamente aspectos expressivos, como o cuidar e o dar atenção. Em relação aos filhos, surge uma aproximação com estes, visto que agora os filhos são vistos pelos pais idosos como uma fonte de apoio emocional e instrumental. Existe também uma aproximação com os irmãos, devido a maior disponibilidade de tempo, aproximação do fim da vida e valorização de memórias passadas comuns. É também nesta fase da vida que é com os amigos que alguns idosos passam a maior parte do tempo, nomeadamente em convívios, e com os quais têm maior contacto diário. Aqui, os amigos tendem a desempenhar um papel de companheirismo, e são muito importantes em termos de bem-estar psicológico, enquanto a família fornece mais um apoio financeiro, cuidados de saúde ou de discussão de problemas familiares. 
3 – Relacionar o envelhecimento ativo com uma boa qualidade de vida.
Manter a autonomia e independência durante o processo de envelhecimento é uma meta fundamental para indivíduos e governantes. Além disto, o envelhecimento ocorre dentro de um contexto que envolve outras pessoas – amigos, colegas de trabalho, vizinhos e membros da família.
A abordagem do envelhecimento ativo baseia-se no reconhecimento dos direitos humanos das pessoas mais velhas e nos princípios de independência, participação, dignidade, assistência e auto-realização. Assim, o planejamento estratégico deixa de ter um enfoque baseado nas necessidades (que considera as pessoas mais velhas como alvos passivos) e passa ter uma abordagem baseada em direitos, o que permite o reconhecimento dos direitos dos mais velhos à igualdade de oportunidades e tratamento em todos os aspectos da vida à medida que envelhecem. Essa abordagem apóia a responsabilidade dos mais velhos no exercício de sua participação nos processos políticos e em outros aspectos da vida em comunidade.
A cultura, que abrange todas as pessoas e populações, modela nossa forma de envelhecer, pois influencia todos os outros fatores determinantes do envelhecimento ativo. O gênero é uma “lente” através da qual considera-se a adequação de várias opções políticas e o efeito destas sobre o bem estar de homens e mulheres. Promoção da saúde é o processo que permite às pessoas controlar e melhorar sua saúde. A adoção de estilos de vida saudáveis e a participação ativa no cuidado da própria saúde são importantes em todos os estágios da vida. A participação em atividades físicas regulares e moderadas pode retardar declínios funcionais, além de diminuir o aparecimento de doenças crônicas em idosos saudáveis ou doentes crônicos. Uma vida ativa melhora a saúde mental e freqüentemente promove contatos sociais. A atividade pode ajudar pessoas idosas a ficarem independentes o máximo possível, pelo período de tempo mais longo. Além disso, pode reduzir o risco de quedas. Moradia e vizinhança seguras e apropriadas são essenciais para o bem estar do jovem e do idoso. Para este, a localização, incluindo a proximidade de membros da família, serviços e transporte pode significar a diferença entre uma interação social positiva e o isolamento. Os padrões de construção devem levar em conta as necessidades de saúde e de segurança das pessoas idosas, como os obstáculos nas residências que aumentam o risco de quedas precisam ser corrigidos ou removidos.