DOENCA HEPATICA GORDUROSA NAO ALCOOLICA

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Íris Salles - 101
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
DEFINIÇÃO (DHGNA OU NALFD):
❖ Espectro de alterações clínicas e histológicas hepáticas decorrentes do acúmulo de gordura no
citoplasma dos hepatócitos, variando de uma simples esteatose, passando por uma etapa
intermediária denominada esteatohepatite (NASH), evoluindo em alguns casos para a cirrose hepática
e mais raramente para o carcinoma hepatocelular.
➢ Felizmente, a maioria dos casos não evolui para cirrose e carcinoma, porém, a chance existe e é
importante que a evolução seja evitada.
❖ Para que seja definida como uma doença hepática gordurosa não alcoólica, é necessário que não haja
consumo excessivo de álcool nos últimos 5 anos:
➢ Para mulheres, o consumo não deve exceder 20g/dia ou 140g de etanol/semana.
➢ Para homens, o consumo não deve exceder 30 g/dia ou 210g etanol/semana.
❖ Doença hepática associada ao metabolismo.
epidemiologia:
❖ É a causa mais comum de doença hepática crônica e de alteração de testes hepáticos no mundo.
❖ Mais prevalente em países industrializados.
❖ Nos EUA é a 2a causa de transplante hepático.
❖ Etiologia multifatorial, frequentemente associada com síndrome metabólica. A severidade da esteatose
aumenta com o maior número de fatores da síndrome metabólica (Um paciente com 5 fatores de risco
provavelmente tem esteatose mais severa que aquele com 3 fatores).
❖ Frequência igual em ambos os sexos.
❖ Maior incidência na 4a e 5a décadas de vida.
➢ Isso não quer dizer que está restrito a essa faixa. A faixa pediátrica pode ser envolvida, em países
com maior prevalência de obesidade infantil ocorre diagnósticos em crianças.
❖ Na população adulta, sua prevalência varia de 20 a 30% (Em 70-80% dos indivíduos obesos e em 90%
dos obesos mórbidos).
➢ Trabalho recente realizado em 22 países, com 8.5 milhões de pessoas estudadas, observou-se que
80% dos pacientes com esteato-hepatite tinham sobrepeso ou obesidade. E destes, 72%
apresentavam dislipidemia e 44% tinham DM II.
❖ Nos EUA, 15-46% da população apresenta esteatose hepática. No Brasil, os dados não são tão
concretos, mas a estimativa é de 20%.
❖ Esteatohepatite tem um percentual de 3 a 6% nos EUA.
síndrome metabólica:
❖ Para que o paciente tenha síndrome metabólica, ele precisa apresentar 3 ou + dos critérios abaixo:
❖ Como classificar esses fatores?
➢ Obesidade central se caracteriza por cintura abdominal:
■ > 102 cm em homens
■ > 88 cm em mulheres
➢ Hipertensão Arterial se caracteriza por PA > ou = 140/90 mmHg
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➢ Glicemia alterada ou diabetes se caracteriza por glicemia > ou = 100 g/dL
➢ Triglicerídeos alterados se caracteriza por TGL > ou = 150 mg/dL
➢ Baixo HDL se caracteriza por valor:
■ < 40 mg/dL em homens
■ < 50 mg/dL em mulheres
esteatose hepática não alcoólica (eh) x esteato hepatite não alcoólica (nash/ehna):
❖ Esteatose Hepática Não Alcoólica (EH):
➢ Cerca de 80% dos casos
➢ Doença de bom prognóstico, principalmente quando diagnosticada inicialmente
➢ 10-15% dos indivíduos são normais, ou seja, não são pacientes com sobrepeso, sem alteração
visível.
➢ 70-80% dos indivíduos obesos apresentam esteatose hepática
❖ Esteatohepatite não alcoólica (NASH ou EHNA):
➢ Corresponde a 20% dos casos
➢ Componente necro-inflamatório com ou sem
fibrose associada
➢ Pode evoluir para cirrose e hepatocarcinoma
❖ Conseguimos diferenciar a nível histológico:
➢ A esteatose hepática é aquela com acúmulo de
gordura (acúmulo de lipídeos no citoplasma do
hepatócito)
➢ Na esteatohepatite não alcoólica há infiltração
de gordura, há gordura infiltrando associada a
inflamação (células inflamatórias presentes) e
presença de tecido cicatricial.
➢ Pode evoluir para cirrose, havendo tecido
cicatricial substituindo o tecido hepático.
Ocorre fibrose e perda funcional dos
hepatócitos.
causas secundárias de doença hepática gordurosa não alcoólica:
❖ A patologia não é estritamente metabólica.
❖ Medicamentos e Toxinas:
➢ Corticosteróides, principalmente em doses altas e/ou tratamento prolongado.
➢ Amiodarona
➢ Estrogênios
➢ Tamoxifeno
➢ Bloqueadores do canal de cálcio
➢ Ácido valpróico
➢ Salicilatos
➢ Tetraciclina
➢ Cloroquina
➢ Metotrexato
❖ Metabólicos:
➢ Perda de peso rápida: a perda de peso rápida pode causar esteatose hepática pelo fato de
ocorrer um aumento muito grande e abrupto na lipólise, acaba que o fígado não consegue
metabolizar tanto lipídio e ocorre um acúmulo deles.
➢ NPT prolongada > 3 (nutrição parenteral): A NPT é realizada em pacientes que não conseguem se
alimentar pela boca. O “alimento” utilizado pode acabar tendo uma concentração de lipídios
maior do que o que o indivíduo comeria numa alimentação normal, resultando em acúmulo
destes no fígado.
➢ Desnutrição severa
❖ Erros inatos do metabolismo:
➢ Abeataproteinemia
➢ Galactosemia
➢ Tirosinemia
➢ Doença de Weber-Christian
❖ Cirúrgicos:
➢ Bypass jejunoileal
➢ Gastroplastia redutora
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➢ Derivação bíleo-pancreáticas
➢ Ressecção extensa do delgado
fisiopatologia:
❖ Existem muitas teorias sobre a fisiopatologia, mas hoje a mais aceita é a teoria dos dois golpes
(two-hits hypothesis).
❖ O PRIMEIRO GOLPE:
➢ Está relacionado à resistência insulínica como mecanismo chave que leva à esteatose hepática,
e talvez também à esteato hepatite.
➢ A insulina, de maneira fisiológica, causa lipogênese do tecido adiposo, ou seja, aumenta a
criação de tecido adiposo.
➢ Porém, quando há resistência insulínica, a insulina acaba não conseguindo realizar sua função
fisiológica e começa a ocorrer lipólise periférica, pois o organismo “entende” que, como não está
entrando glicose nas células, o corpo precisa de outra fonte de energia.
➢ Com essa lipólise ocorrendo, ocorre aumento dos ácidos graxos livres no plasma, que serão
transportados e captados a nível do hepatócito.
➢ Essa captação de ácidos graxos também ocorrerá a nível da musculatura esquelética.
➢ No hepatócito, uma parte dos ácidos graxos, que será oxidada a nível da mitocôndria do
hepatócito, sofre o que chamamos de beta oxidação.
■ A beta-oxidação é um processo fisiológico de transformação de todos esses triglicerídeos e
ácidos graxos captados em moléculas de VLDL. Essas moléculas são, então, exocitadas
pelo hepatócito.
■ O acúmulo de gordura no fígado ocorrerá pois a beta oxidação não será suficiente.
❖ O SEGUNDO GOLPE:
➢ Estresse oxidativo levando ao componente necroinflamatório da esteato-hepatite.
➢ Esse excesso de ácidos graxos que chega ao fígado causa uma disfunção mitocondrial, que
cursa com diminuição da beta oxidação e aumento de peroxidação.
➢ A peroxidação causa liberação de radicais livres, e isso causa aumento de estresse a nível
hepático.
➢ A diminuição da oxigenação mitocondrial ativa vias alternativas (microssoma e peroxissoma),
interferindo na fosforilação oxidativa -> interrompe o processo de respiração celular -> processos
passam a ser anaeróbios e têm os componentes oxidativos como produto final.
➢ As espécies de oxigênio formadas (EROS) são tóxicas para o hepatócito.
➢ O equilíbrio entre as defesas celulares antioxidantes e a formação de EROS está rompido.
■ Ou seja, há desequilíbrio entre fator protetor e fator agressor. Há muito mais fator agressor
que protetor.
➢ Os produtos da peroxidação lipídica e a formação cíclica desses agentes oxidativos são fatores
pró inflamatórios.
■ Eles agem nas células estreladas do hepatócito ativando células como fibroblastos, que irá
culminar em fibrogênese.
■ Então, está ocorrendo processo inflamatório com início de fibrose/cicatrização
■ Esses produtos inflamatórios acabam formando endotoxinas que promovem quimiotaxia
de outras células, como neutrófilos e linfócitos -> acaba ocorrendo um processo autoimune
de endotoxinas crônicas.
➢ Durante todo esse estresse oxidativo, há formação de enzimas inflamatórias, como a IL-8, TNF
alfa, que possuem ainda mais ação fibrogênica e inflamatória, estimulando ainda mais
inflamação, fibrose e até morte celular.
➢ Todo esse processo induz necroinflamação e fibrose no tecido hepático!
acúmulo degordura dentro da célula:
❖ Esteatose: desequilíbrio entre entrada e saída de lipídios do fígado.
➢ O normal é que chegasse um aporte lipídico, esse aporte sofreria beta oxidação e então seria
liberado em forma de VLDL.
➢ O que acontece é que entra mais gordura do que sai, gerando esse desequilíbrio.
❖ A entrada e saída de lipídios no fígado tem relação direta com resistência insulínico (RI):
➢ A RI induz a lipólise periférica
➢ A RI induz aumento da captação hepática de lipídios
➢ A RI induz uma diminuição na beta oxidação mitocondrial
➢ A RI induz aumento da biossíntese de triglicerídeos
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A nível de histologia, na primeira imagem, vemos o fígado normal. Já na segunda imagem, há já o
acúmulo de gordura com balonização (acúmulo de gordura no citoplasma) do hepatócito. Depois, há,
além do acúmulo de gordura, agentes pró inflamatórios e tecido cicatricial. Por último, vemos a imagem
do fígado cirrótico, que tem fibrose avançada.
20% da população desenvolve esteatose hepática -> desses 20% que a desenvolve, 10-20% acaba
desenvolvendo esteato hepatite e, desses, 2-4% tem fibrose e 2-4% também desenvolve carcinoma
hepatocelular.
por que somente 3-6% dos pacientes com dhgna vão evoluir com esteatohepatite?
❖ Presença aumentada de anticorpos contra produtos de peroxidação lipídica apontam para maior risco.
Ou seja, cada metabolismo responde de um jeito, tem pessoas que têm maiores níveis destes
anticorpos.
❖ Inflamação crônica em pacientes com síndrome metabólica gera produção anormal de adipocitocinas
e fatores pró-inflamatórios que estimulam fibrogênese (síndrome metabólica, dislipidemia, hipertensão
e outros estão implicados na probabilidade de desenvolver esteato-hepatite).
❖ Fatores genéticos, como a presença de polimorfismos em genes que codificam enzimas antioxidantes,
podem predispor o indivíduo a ter uma reduzida capacidade antioxidante e com isso desenvolver
formas mais graves.
doença hepática não gordurosa e carcinoma hepatocelular:
❖ A hiperinsulinemia predispõe ao desenvolvimento de neoplasia em vários órgãos devido sua ação nos
receptores IGF-1 (insulin-like growth factor).
➢ Os estimulantes de IGF-1 causam proliferação celular e também inibição da apoptose. Ou seja, há
um turnover alterado: temos mais células se replicando enquanto o processo de apoptose, que é
um processo protetor, deixa de existir ou é inibido.
➢ Proliferação maior + Diminuição do fator protetor (apoptose)
❖ A obesidade é outro fator individual associado à proliferação celular devido à sua associação com
hiperestrogenemia.
➢ Pacientes obesos ou com sobrepeso acabam tendo níveis aumentados de estrogênio ->
consequentemente, há aumento da proliferação celular.
❖ O estresse oxidativo leva a mutações de genes reguladores.
➢ Um exemplo é o gene p53, que é um gene de supressão tumoral, que é inibido pelo estresse
oxidativo.
Grupo de Risco para CHC:
❖ Idosos: os idosos, fisiologicamente, já têm diminuição dos fatores de proteção (como a apoptose),
alguns genes estão menos atuantes.
❖ Sexo masculino
❖ Presença de DM (por causa da hiperinsulinemia)
❖ Obesidade
❖ Cirrose Hepática (É muito mais provável que o paciente com cirrose desenvolva câncer do que o
paciente pule direto da esteato-hepatite para o câncer, porém, isso não é regra! Pode ser que o
paciente desenvolva o CHC antes de desenvolver cirrose).
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anamnese:
❖ `Frequentemente assintomático.
❖ Quando existem sintomas, geralmente são inespecíficos:
➢ Desconforto no quadrante superior direito do abdome, fadiga crônica, sintomas dispépticos…
❖ Na anamnese, SEMPRE devemos questionar sobre ingestão alcoólica, pois o paciente precisa ter um
consumo menor que os valores abaixo para se encaixar em doença hepática não alcoólica:
➢ Mulheres < 140 g/semana
➢ Homens < 210 g/semana
❖ Sempre perguntar sobre o uso de medicações hepatotóxicas.
❖ Se atentar à presença de comorbidades relacionadas à síndrome metabólica.
❖ Sinais clínicos de resistência insulínica podem estar presente:
➢ Acantose nigricans
➢ Ovários policísticos
➢ Apneia obstrutiva do sono
❖ Sempre perguntar sobre antecedentes familiares de história de DHGNA, síndrome metabólica, DM,
cirrose e/ou hepatocarcinoma.
❖ Investigar história de doença cardiovascular, do próprio paciente e da família.
➢ Sempre devemos investigar DCV pois, apesar de ser uma patologia de acometimento hepático, a
maioria da morbidade e mortalidade dos pacientes portadores de DHGNA está associada com
doenças cardiovasculares.
Consumo de etanol diário:
❖ Lata de cervela 350 mL (heineken 5%): 4g de etanol
❖ Vinho (15%): 12g de etanol
❖ Whisky (38%: 30,5g
❖ Vodka (35%): 28g
❖ Cachaça (39%): 31,2g
❖ Gin (40%): 32g
❖ Corote 500 mL: 31,2g
É importante sabermos qual a bebida que o paciente bebe e com qual frequência pois isso nos ajuda a
avaliar a quantidade de álcool que está sendo ingerida semanalmente. Um paciente que toma 4 latas de
cerveja no fim de semana é completamente diferente daquele que toma 4 doses de Whisky.
exame físico:
❖ Obesidade e sobrepeso (IMC > 25 kg/m²) é comum nesses pacientes. Porém, a obesidade abdominal é a
mais relacionada com doença hepática gordurosa não alcoólica.
➢ Obesidade abdominal se caracteriza por cintura abdominal maior que 102cm em homens e maior
que 88cm em mulheres.
➢ É importante nos atentarmos à cintura abdominal, pois o IMC tem falhas. Um paciente com altos
níveis de massa magra pode ter um IMC alto, mas na verdade é um indivíduo metabolicamente
saudável.
❖ PA elevada pode estar presente.
❖ Hepatomegalia com consistência amolecida em 50% dos casos.
➢ Na prática não é tão fácil, pois o exame físico de um paciente com sobrepeso/obeso já e mais
complicado, então nem sempre será fácil palpar a hepatomegalia amolecida.
❖ Nas formas mais avançadas, podemos encontrar:
➢ Esplenomegalia
➢ Sinais de insuficiência hepatocelular crônica
➢ Hipertensão portal e seus sinais
diagnóstico laboratorial:
❖ É uma patologia que, muitas vezes, acaba sendo diagnosticada ou tendo a suspeição através dos
exames laboratoriais. A DHGNA é a doença hepática mais comum no mundo e é a doença principal
com alteração de enzimas hepáticas.
❖ TGP > TGO na maioria das vezes
➢ A TGP é quase que exclusiva do hepatócito, enquanto a TGO está presente na mitocôndria,
podendo estar em vários tecidos do corpo.
❖ Aumento das transaminases < 3 a 4 x VN
➢ Esse aumento geralmente não passa de 3 a 4x, quando for mais importante, será mais sugestivo
de esteato-hepatite.
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➢ É importante sempre descartar outras causas que aumentam transaminases.
❖ A relação TGO/TGP costuma ser normal (o normal é <1)
➢ Relação > 1 indica progressão para cirrose.
❖ As enzimas canaliculares (GGT e FA) também podem sofrer alterações, aumentando em torno de 2-3x
VN.
❖ Albumina e bilirrubina geralmente normais
❖ Ferritina pode estar elevada
➢ A ferritina representa os estoques de ferro, porém, também é um substrato inflamatório.
➢ Ferritina aumentada de maneira isolada pode indicar grau inflamatório hepático
➢ Eleva-se em casos de esteato hepatite e fibrose
➢ A especificidade é mediana, não podemos nos basear apenas em uma ferritina elevada
❖ Avaliar perfil lipídico:
➢ Aumento de triglicerídeos e de colesterol
➢ Baixos níveis de HDL
❖ Avaliar Glicemia:
➢ Glicemia de jejum, HbA1c e Homa-IR
➢ O índice de Homa-IR é um índice de resistência insulínica. Índice de Homa-IR > ou = 2,5 indica
provável resistência insulínica.
❖ Pesquisar marcadores virais B e C
❖ Dosar cobre sérico e ceruloplasmina
❖ Autoanticorpos: FAN, antimúsculo liso e antimitocôndria
❖ Pesquisa de doença celíaca
exames complementares:
❖ USG de Abdome Superior:
➢ Geralmente são necessários exames de imagem para diagnosticar DHGNA.
➢ É o método de primeira escolha no diagnóstico de esteatose hepática.
➢ Existem exames melhores, porém, a USG de abdome superior é um exame inócuo, barato e de fácil
acesso.
➢ Maior sensibilidade para esteatose moderada e acentuada (30% de acometimento dos
hepatócitos acometidos)
➢ Para pacientescom esteatose leve, ou seja, com <30% dos hepatócitos acometidos, a
sensibilidade varia com o aparelho e o operador.
➢ Na imagem abaixo, podemos ver que o fígado gorduroso é mais hiperecoico em relação ao
fígado normal.
❖ TC de Abdome:
➢ Limitações na quantificação da esteatose
➢ Método de escolha para avaliar o grau de obesidade visceral
➢ É um método melhor para pacientes obesos, pois é difícil visualizar o ultrassom nesses pacientes.
➢ Expõe a radiação.
➢ A imagem ao lado mostra uma TC de
abdome sem esteatose (direita) e com
esteatose (esquerda):
■ A diferença está na densidade
da imagem.
■ O fígado normal tem densidade
semelhante ao baço. O fígado
com esteatose fica mais escuro
em relação ao baço.
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❖ RNM de Abdome:
➢ Ótima para detecção de esteatose (exame mais acurado)
➢ Não é capaz de diferenciar esteatose de esteato-hepatite e fibrose
➢ Existe um exame chamado espectroscopia por RM, que melhora a graduação da esteatose e
quantificação da fibrose.
➢ Menos disponível e mais caro.
❖ Elastografia Hepática Transitória (EHT):
➢ É um exame que tem ganhado bastante importância nessa patologia.
➢ É um exame não invasivo.
➢ Avalia a fibrose hepática através da medida de elasticidade do parênquima (propagação de
ondas de alta frequência).
➢ Quanto mais enrijecido for o fígado (fibrose) maior a velocidade de propagação das ondas.
➢ Boa acurácia diagnóstica em níveis tão baixos como 5% de esteatose e para detecção de fibrose
avançada (grau 3) e cirrose (grau 4).
➢ Excelente alternativa à biópsias hepáticas.
➢ Pode ser utilizado na avaliação e no acompanhamento do tratamento de portadores de
esteatose..
➢ A elastografia por RNM tem excelente sensibilidade diagnóstica, porém ainda não é amplamente
disponível.
❖ Biópsia Hepática:
➢ Padrão ouro para o diagnóstico.
➢ Não é tão feita, pois há muitos riscos. Indicamos apenas em casos reservados!
➢ Apesar da prevalência alta de DHGNA, apenas 10-15% dos pacientes evoluem para cirrose.
➢ Não há terapêutica universalmente aceita.
➢ Apresenta riscos.
➢ Indicações para considerar (presença de 2 ou mais dos seguintes fatores):
■ Idade > 45 anos
■ DM
■ IMC > 30 kg/m²
■ Mais de 3 fatores de SM
■ Plaquetas < 150.000 mm³
■ Elevação significativa e mantida das transaminases após 6 meses de tratamento
■ Marcadores não invasivos sugerindo doença avançada (estigmas de cirrose hepática,
hipertensão porta, falência hepatocelular).
➢ DHGNA (esteatose): presença de depósitos gordurosos no citoplasma de mais de 5% dos
hepatócitos. Esteatose macrovesicular.
➢ EHNA: esteatose macrovesicular, balonização dos hepatócitos na região centrolobular (zona 3),
inflamação lobular, que na maior parte dos casos inclui linfócitos e neutrófilos e fibrose. Os
corpúsculos de Mallory são achados coadjuvantes.
❖ Marcadores Não Invasivos de Esteato-Hepatite e de Fibrose:
➢ Escores NAFLD e FIB4: biomarcadores que combinam exames bioquímicos e parâmetros clínicos
habitualmente realizados na prática clínica e podem ser calculados online.
➢ Usados no diagnóstico presuntivo da esteato hepatite e de fibrose.
➢ Bons valores preditivos NEGATIVOS, ou seja, o escore negativo indica provável ausência de
inflamação/fibrose, porém, quando os valores são sugestivos da doença, pode ser que haja erros
no cálculo.
■ Ou seja, levamos muito mais em consideração o valor negativo que o valor positivo.
➢ Valor prognóstico na avaliação da sobrevida e risco de progressão da doença pode ser
calculado também.
➢ O NAFLD avalia 7 parâmetros: idade, TGO, TGP, contagem de plaquetas, IMC, albumina e glicemia.
➢ O FIB4B avalia 4 parâmetros: idade, TGO, TGP e contagem de plaquetas.
tratamento - geral:
❖ A DHGNA pode ser revertida dependendo do estágio da doença.
❖ Mudanças no estilo de vida devem ser recomendadas a todos, com ou sem esteato-hepatite.
❖ A descontinuação de drogas hepatotóxicas e redução do consumo de álcool devem ser preconizadas.
❖ Tratamento farmacológico das condições metabólicas associadas (DM, dislipidemias, obesidade).
❖ Doença metabólica que necessita de controle para o resto da vida.
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❖ Pacientes com esteatose hepática apresentam maior risco de mortalidade por doenças
cardiovasculares. O risco é ainda maior na esteato-hepatite e naqueles com fibrose avançada.
redução de peso:
❖ A dieta e exercício físico devem ser recomendados para todos os pacientes, isso é muito importante
para a redução do peso.
❖ A perda gradual de, no mínimo, 10% do peso inicial, por período de 6 meses está associada com
redução de aminotransferases, da esteatose e inflamação.
➢ As aminotransferases são enzimas presentes no fígado que se encontram aumentadas quando
há lesão crônica deste órgão.
➢ Lembrando que a perda de peso é gradual, não radical e repentina, pois perda de peso
significativa de forma muito rápida é um causador de esteatose. O paciente com esteatose que
perde muito peso de forma muito rápida pode acabar piorando sua esteatose.
❖ O mais importante é a redução da obesidade visceral, o paciente tem que perder circunferência
abdominal. Essa perda é importante pois a obesidade visceral está relacionada com a resistência
insulínica, que é um grande fator na gênese desta patologia.
❖ Recomenda-se o consumo de carboidratos de baixo índice glicêmico e gorduras monoinsaturadas e
poli-insaturadas, evitar gordura saturada/trans.
❖ Dieta hipocalórica (500-1000 kcal dia) -> ingerir 25 a 30 kcal/dia em relação ao peso ideal (não é o peso
que ele está e sim o que ele quer alcançar).
❖ Atividade física aeróbica e com ganho de massa muscular: 30-40 min ao dia, 4-5x na semana ou 150 a
200 min por semana.
❖ Redução do peso:
➢ Diminuição de 3-5% já é capaz de causar melhora na esteatose
➢ Diminuição > 7% é capaz de causar melhora da necroinflamação
➢ Diminuição > 10% é capaz de causar melhora da fibrose
tratamento medicamentoso:
❖ Os medicamentos podem auxiliar na melhora da DHGNA, mas sozinhos não irão melhorar a doença.
❖ Metformina:
➢ É um sensibilizador de insulina e é a medicação mais utilizada.
➢ Dose: 1,5g a 2g/dia.
➢ Mecanismos:
■ Reduz a produção de glicose hepática (gliconeogênese)
■ Aumenta a utilização periférica da glicose pelo músculo esquelético
■ Aumenta a sensibilidade à insulina
➢ Vantagens:
■ Neutro em relação ao peso
■ Quando usado em monoterapia, não causa hipoglicemia, apenas diminui a RI.
■ Diminui o risco de desenvolver DM e complicações cardiovasculares
■ Melhora laboratorial e da esteatose (porém, não tem ação significativa na inflamação e
fibrose)
➢ Efeitos colaterais:
■ São brandos
■ Náuseas, desconforto abdominal e diarreia -> costuma melhorar com o tempo de uso da
medicação.
■ Não usar nas insuficiência hepática e insuficiência renal pois há risco de acidose lática.
❖ Tiazolidinedionas (pioglitazona):
➢ Também é um sensibilizador de insulina, mas tem indicação de uso mais restrita.
➢ Dose de 40-50 mg/dia
➢ Droga de eleição em pacientes com DM + esteatohepatite
■ Não é usada só nesses pacientes, porém, tem grande importância nesses casos específicos.
■ Agonista do receptor y de peroxissomo proliferador ativado (PPAR-y), modula a transcrição
dos genes que alteram a sensibilização à insulina, reduz a resistência insulínica na periferia
pela ativação de seus receptores, reduz a produção e aumenta a oxidação de ácidos
graxos.
➢ Vantagens:
■ Reduz aminotransferases
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■ Reduz esteatose, atividade inflamatória (regressão da esteato hepatite em > 30% dos casos),
balonização e, em menor grau, a fibrose.
➢ Efeitos colaterais:
■ Ganho de peso (2-3 kg): se o paciente está empenhado na perda de peso esses 2-3kg não
irão fazer tanta diferença.
■ Fraturas (estudo IRIS) principalmente em mulheres pós menopausa, por causa de maior
prevalência de osteoporose.
■ Retenção hídrica (é a principal, deve ser descontinuada ou não iniciada em pacientes com
insuficiência cardíaca).
❖ Vitamina E (antioxidante):
➢ 800 UI/dia
➢ Muito utilizada em associação com pioglitazona na esteatohepatite.
➢ Ação antioxidante diminuindo citocinasque estimulam a fibrogênese, reduz inflamação sem
redução significativa da fibrose.
➢ Risco no caso de uso prolongado: aumenta risco de CA de próstata e AVE hemorrágico.
➢ Contraindicada: cirrose avançada e diabéticos. Ou seja, apesar de muito comumente ser feita em
associação com pioglitazona, não podemos fazer nos pacientes diabéticos (que é a maior
indicação da pioglitazona).
❖ Controle da Dislipidemia:
➢ Hipercolesterolemia: Sinvastatina, Rosuvastatina e Atorvastatina.
➢ Hipertrigliceridemia: Fenofibrato, Bezafibrato, Clofibrato e Gemfibrozil.
■ Não tratamos qualquer hipertrigliceridemia. A sociedade brasileira de cardiologia só indica
tratamento de hiperTGL em pacientes com TGL > 500.
■ O TGL > 500 tem como consequência o risco de pancreatite.
➢ São medicamentos seguros, bem tolerados, melhoram perfil lipídico, diminuem as
aminotransferases e diminuem a incidência de eventos CV.
❖ Análogos da Incretina (Liraglutida - Victoza):
➢ Agonistas do receptor GLP-1 (glucagon like), que quando ativados levam ao aumento da secreção
de insulina (estímulo de células beta do pâncreas), redução da secreção inapropriada de
glucagon (ação em células alfa), redução da velocidade do esvaziamento gástrico e consequente
saciedade precoce.
➢ Estudo LEAN, publicado em 2016 na Lancet, mostrou melhora bioquímica e histológica em
comparação ao placebo.
❖ Medicações em estudo ou que caíram em desuso:
➢ Hepatoprotetores:
■ Silimarina: reduz TGL e LDL, aumenta a sensibilidade a insulina, ação antioxidante. Ainda
sem evidências científicas.
■ Metionina e Metadoxina: são caros e não possuem evidências científicas para indicação.
➢ Citoprotetores:
■ Ácido Ursodesoxicólico (AUDC): reduz apoptose e citocinas pró-inflamatórias, ação
imunomoduladora. Não obteve benefício comprovado.
■ Acetilcisteína: aumento de glutationa no fígado com potencial de redução da lesão
hepática. Estudos ainda em andamento sobre real eficácia.
➢ Controle de dislipidemia (OMEGA 3):
■ Reduz hiperTGL.
■ Em estudo e sem comprovação
■ Potencial de redução da inflamação (redução do TNF alfa), esteatose e dano celular.
➢ Antioxidante (pentoxifilina):
■ Atividade anti-TNF: estudos ainda em andamento sobre real eficácia.
❖ Medicamentos para controle do peso:
➢ Podem ser indicados como coadjuvantes quando IMC > 30 kg/m² ou IMC > 27 kg/m² associado a
comorbidades.
➢ Orlistate: impede a absorção de TG pela inibição da lipase pancreática e gástrica.
➢ Sibutramina: efeito central de inibição de noradrenalina, serotonina e dopamina.
➢ Femproporex: anfetamina
➢ O manejo geralmente é feito pela endocrinologia.
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A droga ideal para o tratamento da DHGNA seria aquela que:
❖ Corrige a RI e a lipotoxicidade
❖ Tem ação anti fibrosante no fígado
❖ Aumenta a sobrevida (proteção contra DCV e hepática)
Então, na verdade, não existe nenhuma medicação que faça todos esses benefícios!!! Logo, a base do
tratamento consiste em atuar e controlar os fatores de risco:
❖ Controle do peso
❖ Controle do colesterol
❖ Parar de fumar
❖ Tratar a RI
❖ Etc
dhgna e bariátrica:
❖ A bariátrica não tem indicação específica para DHGNA
❖ Pode ser indicada para pacientes com IMC > ou = 40 kg/mg² ou > ou = 35 kg/mg² com comorbidades de
alto risco associadas.
❖ Nos pacientes Child A sem Hipertensão porta parece segura, mas é contraindicado na cirrose
descompensada e hipertensão portal estabelecida (alta mortalidade -> cerca de 20%)
❖ Há melhora metabólica da obesidade e DM com provável redução da esteatose e progressão da
DHGNA.
lembre-se:
❖ É uma doença metabólica silenciosa que acomete a população geral, mas principalmente aqueles com
síndrome metabólica.
❖ Associa-se a alta morbidade a longo prazo.
❖ Esteatohepatite tem potencial evolutivo para fibrose, cirrose e hepatocarcinoma.
❖ Hepatocarcinoma é mais frequente em pacientes com DHGNA mesmo sem cirrose.
❖ Perda de peso e atividade física são os pilares do tto de todas as formas de DHGNA
❖ Pioglitazona, Vit. E são usados em situações específicas (graus de fibrose F2, F3 ou F4 ou F1 associada a
fatores de risco).