Drogas ativadoras dos receptores colinérgicos e inibidoras da colinesterase

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Drogas ativadoras dos receptores colinérgicos e inibidoras da 
colinesterase 
CAPÍTULO 7- KATZUNG 
• “parecem a acetilcolina” 
• Os efeitos da própria acetilcolina e de outros fármacos colinomiméticos sobre as junções neuroefetoras autônomas são 
chamados de efeitos parassimpatomiméticos, e são mediados por receptores muscarínicos 
• Gânglios parassimpáticos ou simpáticos 
• Alta Especificidade no local de ação de uma droga faz com que tenha menos feitos adversos 
 
Grupos principais de fármacos ativadores de colinoceptores, receptores e tecidos-alvo. ACh, acetilcolina 
ATIVADORES DE RECEPTORES COLINÉRGICOS 
1. Ação direta-diretamente no receptor 
• Nicotínicos 
• Muscarínicos (aula 8) 
o Ésteres da colina 
o Alcaloides 
▪ Naturais 
▪ Sintéticos 
2. Ação indireta 
• Anticolinesterasicos (reversíveis e irreversíveis) 
AÇÃO DIRETA (MUSCARÍNICOS E NICOTÍNICOS) 
a) Receptores colinérgicos 
- Muscarina – extraída do cogumelo (Ammamita muscarie) 
• Atua por receptores acoplados a proteína G 
• Receptores: 
 
➢ M1 
o Gânglios (simpáticos nicotínicos 80% e parassimpáticos nicotínicos e muscarínicos 20%) 
o Célula parietal 
o SNC 
 
➢ M2 
o Todo coração menos ventrículos 
o SNC 
 
➢ M3 
o Musculatura lisa 
o Endotélio vascular 
o Glândulas secretoras 
- Nicotina (folha de tabaco) 
o Atua por canais ligantes 
o N1 – gânglios 
o N2 – músculo esquelético 
- Drogas parassimpatomimeticas 
Atuam em receptores específicos que imitam atividade da acetilcolina nos receptores muscarínicos no sistema efetor do parassimpático 
 
A- 2 ug de ach diminuição súbita da pressão; 
+atividade muscarínica 
B- 5oug de acetilcolina leva a uma maior 
diminuição de pressão e aumenta ainda mais a 
tividade muscarínica 
C- 2mg de atropina/ 50ug de ach; PA 
constante; atopina inivbe at.muscarínicca, ou seja, 
vasodilatação, receptores muscarininicos 
D- 5mg de ach→ aumento súbito da PA pela 
maior atividade nicotínica, liberação da PA como 
resposta a ativação da suprarrenal 
OBS: nos vasos há receptores muscarínicos, então 
ACHtambém age lá → ao usar a atropina se retira 
a ação vasodilatadora e mantém apenas a vasoconstritora. 
➢ Drogas com atividade muscarínica da ACH→ leva a queda da PA! 
➢ Drogas com atividade nicotínica da ACH→ leva aumento da PA! 
Obs: at.muscarinica→ atividades que podem ser reproduzidas pela injeção de muscarina e que podem ser abolidas por pequenas doses de 
atropina → São DROGAS MUSCARÍNICAS ou PARASIMPATOMIMÉTICAS! 
DROGAS AGONISTA MUSCARÍNICAS 
→ Acetilcolina – não se usa como medicamento pois existem colinesterases no sangue 
o Atividade ampla – age em receptores muscarínicos (3+) e nicotínicos (3+) 
o Hidrólise pela acetilcolinesterase – 3+ 
➔ Carbacol – atividade muscarínica (2+) e nicotínica (3+) 
o Não é hidrolisada pela acetilcolinesterase 
➔ Metacolina – atividade muscarínica (3+) e nicotínica (1+) 
o Hidrolisada pela acetilcolinesterase (2+) 
➔ Betanecol – hipotonia da bexiga e do TGI 
o Essencialmente muscarínica (3+) 
o Não é transformada pela acetilcolinesterase 
➔ Muscarina 
o Essencialmente muscarínica (3+) 
o Não é transformada pela acetilcolinesterase 
→Pilocarpina – para tratamento de glaucoma (ação pequena nos receptores muscarínicos e ausência de atividade nicotínica) 
o Essencialmente muscarínica (2+) 
o Não é transformada pela acetilcolinesterase 
➔ Oxotremorina 
o Essencialmente muscarínica (2+) 
o Não é transformada pela acetilcolinesterase 
➔ Cevimelina – síndrome de Sjögren → aumente da secreção salivar e lacrimal 
o Essencialmente muscarínica (2+) 
o Não é transformada pela acetilcolinesterase 
AÇÃO DAS DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS 
-Locais e atuações 
o Coração (M2) – redução da FC e da PA 
▪ A redução da frequencia cardíaca (ação do nó sinoatrial) estimula os receptores M2 á abrir canais de potássio, 
o que leva ao aumento da condutibilidade de potássio (hiperpolarização) gerando uma corrente que leva ao 
efeito cronotrópico negativa e consequentemente com a diminuição da automaticidade cardíaca 
▪ Ach inibe liberação de noradrenalina 
▪ Diminui velocidade de despolarização diastólica 
▪ Inervação vagal cardíaca de ação parassimpática→ ventrículos são menos afetados porque não tem 
receptores 
- Redução da força de contração do atrio 
▪ M2 → proteína G inibitória → diminuiçãodo AMPc → diminuição do Ca2+ → redução da duração do PA → 
diminuição da duração do período refratário → arritmia 
▪ Inibição pré-sináptica recíproca → inibição heterotrópica 
- Bloqueio atrioventricular 
o Abertura dos canais via proteína Gs → causa 
o M2 → aumento da condutibilidade de K+ e diminuição da de Ca2+ (bloqueio dos canais de Ca-L) 
o Redução da velocidade de condução no nódulo atrioventricular 
 
o Vasos sanguíneos (M3) – ativação do endotélio e liberação de NO 
o TGI (M3) – aumento das secreções e do peristaltismo e redução do tônus dos esfíncteres 
o Bexiga (M3) – redução do tônus dos esfíncteres e do trigono e aumento do tônus do músculo detrusor 
o Brônquios (M3) – aumento da contrição e das secreções 
o Olhos (M3) – acomodação para visão próxima pelo musculo ciliar e miose pelo musculo constritor da iris 
o Saliva (M3) – abundante e aquosa 
o Células parietais (M1): quando estimulados pela citicolina elas promovem um aumento da concentração de cálcio dentro da célula 
que ativa uma proteína kinase que ativa a bomba de potássio hidrogênio que vai participar da formação de ácido clorídrico 
o Inibidores: 
- Misoprostol – estimula o receptor da prostaglandina 
o Prostaglandinas E2 liga no receptor com proteína Gi → inibe adenililciclase 
- Cimetidina – bloqueia o receptor H2 da histamina→ Proteína Gs estimula adenililciclase 
- Diciclomicina – bloqueia o receptor colinérgico muscarínico 
- Omeprazol – bloqueia a bomba de prótons 
COLINERGICOS DE AÇÃO DIRETA 
Terapêutica 
o Miótico para tratamento de glaucoma 
o Tratamento de atonias vesicais e intestinais 
o Promoção do aumento da salivação – tratamento de xerostomia 
Contraindicaçoes 
• Asma e DPOC (paciente já tem dificuldade de troca de oxigênio e a droga faria broncoconstrição) 
• Obstrução urinária ou do TGI (o músculo detrusor tem receptores muscarínicos que contraem se estimulados pelas drogas, então 
causaria a contração, mas o paciente não conseguiria eliminar a urina) 
• Doenças ácido péptica (a droga estimularia a produção de HCl) 
• Doença cardiovascular (a droga reduziria FC) 
• Hipotensão 
• Hipertireoidismo (fibrilação atrial) 
 
Anticolinesterasicos 
• Inibem a acetilcolinesterase, não deixando a ach ser biotransformada em colina+acetil, dessa forma, é aumentado a cencentração 
de ACH e seus efeitos 
• Não são parassimtomiméticos 
• OBS: Produz mais efeito adverso do que drogas parassimpatomiméticas, por agir em mais locais 
Localização 
➢ Acetilcolinesterase 
o Sinapses 
o Hemácias 
 
➢ Pseudocolinesterase 
o Plaquetas 
o Plasma 
o Fígado 
Classificação – feita de acordo com a ação da droga com a enzima 
- Reversíveis (bloqueio da ach por um período curto ou de forma intermediária) 
o Álcool simples (edrofônio) – curta duração- diagnostico de miastenia 
o Carbamatos – duração intermediária 
o Neostigmina – miastenia íleo paralítica 
o Carbaril – tóxico- usado para eliminar pragas 
o Fisostigmina – glaucoma miastenia 
o Edrofônio – utilizado clinicamente para diagnóstico de síndrome colinérgica 
- Irreversíveis (bloqueio da ach por período permanente) 
o Organofosforados – ação muito prolongada 
o Ecotiofato – glaucoma 
o Isoflurofato – glaucoma 
o Soman – tóxico (guerras químicas) 
o Paration → Paraoxon – inseticidas 
o Malation → Malaxon-toxico 
Obs: Os Anticolinesterásicos que não são usados clinicamente são utilizados em lavouras →Podem causar intoxicação 
Mecanismo de ação 
o Agem inibindo a enzima acetilcolinesterase-enzima que hidrolisa ach. 
o Reação deles com a acetilcolina 
➢ Centros de ligação da enzima 
o Local esterásico– conecta com o grupamento acetil 
o Local aniônico (carboxila) – conecta com o grupamento iônico 
➢ O grupamento acetil é transferido para a hidroxila da enzima – enzima ativada 
➢ Liberação de acetato por meio da hidroxilação do ácido sérico (rápido) → acetato – droga inativada 
Reação da enzima com anticolinesterasico reversível 
- Encaixa na enzima nos mesmos grupamento 
o Local esterásico – conecta com o grupamento acetil 
o Local aniônico (carboxila) – conecta com o grupamento iônico 
- Carbamil é transferida para a hidroxila da serina – enzima inativada (anticolinesterásico conectado) 
- Carbamil-serina hidrolisada (mais lenta do que ocorre com a ach-intermediaria) → enzima ativa (anticolinesterásico desconectado) 
 
Reação da enzima com anticolinesterásico não reversível 
o A partes fosforada do anticolinesterásico liga-se a parte esterásica da enzima 
o Enzima fosforilada – enzima inativada (anticolinesterásico conectado)→ Não ocorre hidrólise instantânea 
o Tratamento – utilização de oximas → possuem hidroxila muito mais nucleofílica do que a hidroxila da água (pralidoxima)→ 
Conecta-se com o local aniônico, arrancando o fosforado para si→ Fosfato transferido para –NOH das oximas → enzima 
reativada (anticolinesterásico removido). 
INTOXICAÇÃO POR ANTICOLINESTERÁSICO 
- Intoxicação aguda – contato com a mucosa por vapores e aerossóis 
➢ Globo ocular 
o Miose 
o Congestão da conjuntiva 
o Visão embaçada 
o Dor 
➢ Vias aéreas 
o Rinorreia 
o Aumento da secreção brônquica 
o Broncocontricção 
o Dispneia 
- Intoxicação aguda – por ingestão 
➢ SNC 
o Confusão mental 
o Perda de reflexos 
➢ Globo ocular 
o Secreção lacrimal 
o Congestão 
o Miose 
➢ Sistema digestório 
➔ Estimulação 
o Cólicas 
o Náuseas 
o Vômitos 
o Defecação 
➢ Sistema respiratório 
o Aumento da secreção 
o Broncocontricção 
➢ Sistema cardiovascular 
o Estímulos simpáticos e parassimpático (este prevalece) 
o Queda da pressão arterial 
 
➢ Músculos esqueléticos 
o Miofasciculações 
o Paralisia flácida 
 
➢ Sistema urinário 
o Micção 
- Solúvel em gordura – absorvido pela pele 
• Uso crônico 
o Perturbações sensoriais (alucinações, mudança de comportamento) 
o Ataxia 
o Diminuição dos reflexos tendinosos 
o Miofasciculações – fraqueza muscular 
o Alterações estruturais da placa motora podem causar paralisia 
- Diagnóstico 
o História 
o Sinais e sintomas 
- Exame complementar→Dosar a atividade da colinesterase plaquetária 
- Medidas de apoio 
o Manter as vias aéreas livres 
o Respiração artificial 
o Oxigeno terapia 
o Soro endovenoso 
- Tratamento (medicamentos administrado pela via endovenosa) 
A- Atropina – bloqueia os efeitos muscarínicos 
o Diminui os sintomas 
o Não age a nível de musculo esquelético 
 
B- Pralidoxima – tenta recuperar a enzima 
o Melhora a atividade muscular (em 20 minutos sena dose certa) 
o Não eficaz no sistema nervoso 
 
C- Diazepan – se ocorrer convulsão 
- Usos terapêuticos das drogas anticolinesterásicas reversíveis 
o Glaucoma 
o Íleo paralítico e atonia de bexiga 
o Reversão de intoxicação por bloqueadores neuromusculares 
o Miastenia grave 
o Intoxicação por drogas anticolinérgicas (drogas que inibem os receptores a acetilcolina). 
 
Drogas parassimpatolíticas 
• Drogas bloqueadoras dos receptores colinérgicos 
• Bloqueia o sistema nervoso parassimpático 
• Não bloqueia receptores nicotínicos 
• São anticolinérgicas, são chamadas de drogas antimuscarínicas 
- Atropina – bloqueia seletivamente, de forma competitiva, os efeitos muscarínicos da acetilcolina e de todos os fármacos muscarínicos 
➢ Receptores ganglionares (pequena fração) 
➢ Células efetoras 
O mecanismo de bloqueio é reversível e competitivo 
DROGAS 
Atropina 
SNC: 
• Doses habituais – pequenos efeitos estimulantes 
• Dose tóxica – excitação com alucinações e coma 
Olhos: 
Olhos – midríase, enfraquecimento da contração do músculo ciliar (cicloplegia), redução da secreção lacrimal→ alguns efeitos colaterais a 
nível periférico 
Escopolamina 
SNC 
• Doses habituais – sonolência e amnésia 
• Dose tóxica – excitação com alucinações e coma 
Olhos – midríase, enfraquecimento da contração do músculo ciliar (cicloplegia), redução da secreção lacrimal 
CURVA DOSE RESPOSTA DA ATROPINA 
Bloqueio parassimpático gera os efeitos adrenérgicos 
- 0.5mg 
• Pequena diminuição da FC (paradoxal) 
• Discreta secura na boca 
• Inibição da sudorese 
-1 mg 
• Intensa secura na boca 
• Sede 
• Diminuição acentuada da FC → taquicardia 
• Miose discreta 
- 2 mg 
• Taquicardia acentuada 
• Palpitações 
• Secura intensa da boca 
• Midríase 
- 5mg 
• Taquicardia 
• Palpitações 
• Secura da boca 
• Midríase 
• Dificuldade para falar e deglutir 
• Inquietude 
• Fadiga 
• Cefaleia pele seca e quente 
• Redução do peristaltismo intestinal 
• Dificuldade de urinas 
 
➢ Obs: Doses menores que 1mg→ queda na frequência cardíaca 
➢ Ocupação dos receptores muscarínicos M2 (receptores autorregulatórios) – onde a acetilcolina age no coração 
➔ Controlam inibindo a liberação de acetilcolina 
➔ Se estiverem ocupados pela própria acetilcolina – liberação de acetilcolina será inibida 
➔ Acetilcolina em doses baixas – não conecta com todos os receptores 
➔ Atropina – faz com que os receptores não inibam a liberação de acetilcolina → leve aumento do parassimpático por liberação 
descontrolada da acetilcolina (diminuição da FC) 
➔ Mais sensíveis a ação da atropina que os receptores M1 (agem na frequência) – também bloqueados 
o Precisa de uma dose maior para serem ativados, porém a resposta é maios forte 
o Faz com que o simpático seja liberado 
AÇÕES DA ATROPINA NO ORGANISMO 
No coração depende da dose 
- Átrios e nodo atrial→ inervação vagal-parassimpático 
➔ Atropina → bloqueio vagal → taquicardia 
o Acelera o marcapasso sinusal, atrial e aumento da condução AV 
- Ventrículos; doses terapêuticas ação da atropina não é significativa 
o Baixa representatividade do sistema vagal (não possuem receptores muscarínicos) 
Vasos – sem inervação direta parassimpática 
o Estimulação simpática → vasodilatação generalizada nos vasos da musculatura esquelética (mecanismo desconhecido) 
o Em dose tóxica e em alguns indivíduos dose terapêutica determina vasodilatação – pescoço vermelho (mecanismo desconhecido) 
Sistema respiratório 
➢ Músculo liso e glândulas das vias aéreas → recebem inervação parassimpática (possuem receptores muscarínicos) 
➢ M2 – autorreceptores inibitórios do vago → regulam a liberação de acetilcolina (diminuem) 
o Atropina em dose alta→ Broncocontricção (ativação do Parassimpático) 
➢ M3 + atropina → broncodilatação (ativação do simpático) 
o Menos sensível que M2, logo precisa de uma dose mais baixa 
➢ Uso de antimuscarínicos em pacientes sadio determinam uma diminuição das secreções brônquicas e uma broncodilatação. 
Uso de antimuscarínicos em pacientes sadios determinam uma diminuição das secreções brônquicas e uma broncodilatação 
 OBS: Para pacientes com DPOC não se recomenda o uso da atropina; já para pacientes com ASMA a atropina deve ser muito elevada no local 
de ação. 
Asma brônquica e DPOC: usa-se o brometo de ipratropico (análogo sintético da atropina que é pouco absorvida e não penetra facilmente no 
SNC). Permite uso de altas doses nos receptores muscarinicos→ evita efeitos adversos da atropina, como os cardíacos. Recentemente, chegou 
no mercado o tiotropico, que age nos receptores M3 com alta duração devido a lenta dissociação 
Trato gastrointestinal 
o Motilidade do musculo liso intestinal é reduzida desde o estômago até o colo → o tempo de esvaziamento gástrico está prolongado 
Trato geniturinário 
o Músculo dos ureteres e da parede vesical são relaxados por drogas antimuscarínicas → diminuição da micção 
o Receptores de estiramento → aumento da bexiga → processo de contração → micção 
▪ Receptores aferentes 
▪ Receptores do parassimpáticos▪ Receptores muscarínicos 
o Incontinência urinária – tensão elevada da bexiga; Bloqueadores muscarínicos diminuem essa tensão → mas não é recomendado o 
uso de antimuscarinicos com ação no SNC, então deve-se usar as aminas quaternárias (não a atropina por EX) 
FÁRMACOS ANTIMUSCARINICOS 
Drogas de acordo com estrutura química: 
Aminas quarternarias 
▪ Não passa pela barreira hematoencefálica 
▪ Gera poucos efeitos adversos 
▪ Efeitos localizados 
▪ Podem ser utilizadas por um período mais longo 
▪ Drogas: Anisotropina; Clidínio; Glicopirrolato; Isopropamida (efeito periférico); Mepenzolato; Metantelina; Metescopolamina 
Oxifenônio; Propantelina; 
Aminas terciarias 
▪ Consegue atravessar a barreira hematoencefálica → tem efeito no SNC 
▪ Drogas: Atropina; Oxivutinina; Oxifenciclimina; Propiverina; Tolterodina; Tridiexetil; Escopolamina (usada como antiespasmódico 
(tipo de miorelaxante) → está no BUSCOPAN – usado para dor, mas não é analgésico → age a nível de receptores muscarínicos 
viscerais que sobre ação da ACH contrai (leva a DOR) e sobre ação da atropina relaxa a musculatura lisa visceral (“tira” a DOR); 
OBS: glândulas sudoríparas → adultos em doses elevadas – sudorese é inibida. Já crianças, mesmo com doses terapêuticas → febre 
atropínica! 
Efeitos adversos 
- Central: Periférico – boca seca, midríase, retenção urinária, constipação, taquicardia e glaucoma 
- Depende da dose: 
▪ Mezilato de benzotropina – 1 a 6 mg/dia 
▪ Biperideno – 2 a 12 mg/dia 
▪ Orfenadrina – 150 a 400 mg/dia 
▪ Prociclidina – 7,5 a 30 mg/dia 
▪ Triexifenidil – 6 a 20 mg/dia 
INTOXICAÇÃO POR DROGAS ANTICOLINESTERASICAS 
Síndrome anticolinérgica clássica 
▪ Rubor da pele (vermelho como uma beterraba) 
▪ Hipertermia (quente como uma lebre) 
▪ Pele seca (seco como osso) 
▪ Visão embaçada (cego como morcego)→ midríase 
▪ Confusão e delírio (louco como chapeleiro) 
▪ Taquicardia sinusal 
▪ Midríase 
USO TERAPÊUTICOS 
Doença de Parkinson (destruição dos neurônios dopaminérgicos) 
▪ As drogas antimuscarínicas melhoram o tremor e a rigidez 
▪ Biperideno e Triexifenidil 
▪ Normal 
➔ A substância negra e o corpo estriado se comunicam por meio da dopamina, e esta se comunica com a GABA (que também se 
comunica com ACH → então a dopamina e a ACH serão responsáveis por inibir ou ativar os movimentos), que vai determinar o 
movimento da musculatura esquelética → No Parkinson, a dopamina estará em falta, gerando atraso nos movimentos. 
➔ Tratamento por reposição de dopamina e uso de droga anticolinérgica para nível dopaminérgico 
Cinetoses: distúrbios do aparelho digestivo, com náuseas e vômitos em função de movimento (pessoas em veículos, navio etc) 
▪ Drogas antimuscarínicas (trata distúrbios vesiculares- depressão do SNC) e anti-histamínicoscom atividade antimuscarínica 
▪ Efeitos adversos – sonolência e boca seca 
Asma brônquica e DPOC 
- Droga: brometo de ipratropico 
▪ Análogo sintético da atropina que é pouco absorvido 
▪ Não penetra facilmente no SNC 
▪ Permite o uso de altas doses nos receptores muscarínicos 
▪ Atropina tem efeitos cardíacos – limitação do uso via inalatória 
▪ Tiotrópio – age nos receptores M3 com duração de ação onga devido a dissociação lenta desses receptores 
Drogas miccionais 
▪ Bexiga neurogênica – alterações funcionais da bexiga de ordem neurológica ou sequelas do trauma raquimedular 
▪ Perda progressiva da função renal, infecção do TGU e incontinência urinária 
▪ Tratamento e procura 
o Preservar a função do trato urinário 
o Continência urinária 
o Esvaziamento vesical completo 
▪ Relaxamento da musculatura vesical pode ser feita com drogas antimuscarínicas – propantelina 
INTOXICAÇÃO POR COGUMELOS- MICETISMO 
o Cogumelos do grupo basidiomicetas → gênero Inocybe, Clitocybe e Dealbata 
▪ Contém muscarina – substância termostável 
▪ Sintomas de intoxicação por causa de efeitos colinérgicos 
o Sintomas da intoxicação: náuseas, vômitos, diarreia, taquicardia reflexa ou bradicardia, vasodilatação, broncocontricção e sudorese 
(efeitos parassimpáticos) 
o Tratamento: uso de atropina (anticolinérgica) 
Cogumelos alucinógenos 
Armanita muscarie 
▪ Apresenta drogas muscarínicas (muscarina) e antimuscarínicas (atropina)! 
▪ OBS: efeitos de delírio só aparecem por causa de atropina em doses tóxicas! 
▪ Sinais e sintomas de intoxicação por atropina! 
▪ Tratamento: droga anticolinesterásica→ Aumenta acetilcolina na fenda sináptica 
INTOXICAÇÃO POR PLANTAS QUE PRODUZEM DROGAS ANTIMUSCARINICAS 
▪ Flores ornamentais, como lírio, saia branca, trombeta/trombeteira 
▪ Produzem 2 substâncias psicoativas: atropina e escopolamina → responsáveis pelos efeitos