Anticoagulantes: Tipos e Mecanismos

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Existem diversos tipos, mas a maioria são venosos e 
subcutâneos. Esses são usados em emergências, mas 
ainda existem os orais, usados a nível ambulatorial. 
Divididos em heparinas e anticoagulantes orais. 
Hoje em dia tempos tmb os novos anticoag que inibem 
os fatores de coagulação x ou fator II. 
Possuem um antidoto revertendo sua ação. Protamina. 
Ela é dividida em 2 ativações: pela via intrínseca, lenta, ou 
pela extrínseca. 
 A intrínseca é iniciada por traumas e seguido por 
ativação do fator XII. Vai converter então o fator XI em 
XI Ativado. Quando ativamos o fator IX na dependência 
de cálcio, ativamos o fator X, a via comum da coagulação 
sanguínea. 
 Via extrínseca é dependente do fator tecidual. 
Um trauma causa uma exposição do fator tecidual e ativa 
o fator VII, que depende da vit. K. a ativação do fator X 
é uma via de coagulação sanguínea. 
Esse fator X faz parte da via comum pois ele é ativado 
tanto por fator VII quanto IX. 
Os fatores II, VII, IX e X são dependentes de vit. K. 
O fator X ativado converte protrombina (fator II) em 
trombina. Ele vai transformar fibrogenio em fibrina. 
Formação das pontes de fibrina para formar o coágulo. 
O fator antitrombina III é muito importante pois é 
um fator anticoagulante endógeno que vai regular a ação 
da trombina equilibrando o processo de coagulação x 
Anticoagulação no organismo. Nesse fator vai haver ação 
das heparinas atuando potencializando a ação do fator 
ATT III. 
Iremos estudar drogas que atuam em alguns 
fatores, inibindo a sua ação, a fim de inibir a coagulação. 
São esses fatores: VII, IX, X ativado, II (protrombina). 
Proteoglicano natural. É extraído dos mastócitos da 
mucosa intestinal de suínos. 
 Heparina Não Fracionada (HNF) – é a molécula inteira 
de heparina. As outras heparinas vão ser derivadas 
dessas, ou seja, vão ser frações menores da molécula 
inteira de heparina. 
Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM): Daltaparina, 
Enoxaparina (mais usada) e tem nome comercial clexane, 
tinzaparina, Nadroparina; 
 
 Fondaparinux – é um pentapeptídeo. É uma heparina 
sintética. 
Obs.: não temos heparina oral. O peso da heparina vai ter 
influência na biodisponibilidade de SC. É preferível fazer 
heparina subcutânea, já que por IV devemos usar bomba 
de infusão. 
 
 
Atua sobre fatores Xa e IIa, a protrombina. 
Tem uma baixa disponibilidade, além de ser errática, já 
que não conseguimos garantir o quanto dessa heparina 
que é adm por via subcutânea vai ser absorvida e gerar 
a ação. 
Tem meia vida curta. E é heparina profilática por via da 
SC. 
Quando queremos heparinizaçao plena devemos fazer IV 
por bomba infusora continua. 
Não sofre excreção renal, sofrendo metabolização no 
próprio endotélio e do sist. reticulo endotelial. Melhor para 
pacientes crônicos renais. 
Possui antidoto capaz de reverter seu efeito por 
completo, como o sulfato de Protamina. 
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Incidência relativamente alta de trombocitopenia. Ela 
causa grânulos, aglomera plaquetas, diminuindo a 
quantidade absoluta de plaquetas circulantes. 
Maior ação sobre fator Xa, mas tmb tem ação no fator 
IIa. 
Biodisponibilidade SC maior, por volta de 90%. 
Tem meia vida curta, de aprox. 4 hrs, permitindo tanto 
terapêutica quanto profilática por via SC. 
Eliminação renal com isso, em um doente renal deve se 
ajustar dose ou as vezes pode até ser contraindicado. 
O Sulfato de Protamina é uma molécula do mesmo 
tamanho da molécula de heparina, porém com carga 
elétrica oposta. Então, ela inibe completamente a ação 
da HNF. Como a HBPM é só uma fração da molécula de 
heparina, a ligação com a Protamina vai ser apenas parcial. 
Por isso, o efeito do antídoto é parcial. 
Tem como vantagem poder ser adm por via SC não 
sendo necessário teste lab. para controle de dose, tmb 
dando menos sangramentos e trombocitopenia. 
É sintética e só inibe o fator Xa, não tendo efeito sobre 
o II, tendo menos efeitos colaterais, sendo bem mais 
previsível. 
Biodisponibilidade SC de 100% e meia-vida de 17h, 
permitindo heparinização plena com apenas 1 dose diária 
Excreção renal total e nenhum tipo de reversibilidade 
com a Protamina, já que ela é uma molécula 
completamente diferente e sintética 
Ela causa pouca trombocitopenia e eventos 
hemorrágicos. 
A plena tem como objetivo anticoagular o paciente 
terapeuticamente, atingindo níveis de atcg capazes de 
dissolver trombos e coágulos. 
Já a profilática ainda não temos trombos formados, tendo 
como objetivo prevenir que a cascata de coagulação seja 
ativada. 
Não tem atividade anticoagulante intrínseca. Para que a 
heparina atue, ela precisa se ligar à antitrombina, que é 
suicida; A antitrombina se liga naturalmente a 2 fatores: II 
e o X, inibindo a ação pró-coagulante desses fatores; 
A ligação da heparina com a protrombina potencializa em 
até 10.000x a capacidade anticoagulante da antitrombina III; 
Heparina sozinha não tem ação NENHUMA. O efeito é 
dependente da sua ligação à antitrombina. Quando há 
essa ligação, a heparina acelera a taxa, na qual a 
antitrombina inibe várias proteases da coagulação, 
principalmente, Xa e IIa (trombina). 
Inibe fatores principalmente da via intrínseca e comum; 
Pouca atividade contra o fator VIIa; 
Antitrombina é “substrato suicida”, ela se liga a esses 
fatores, deixa de ter ação, mas o fator de coagulação 
também deixa de ter ação; 
A heparina induz uma mudança conformacional na 
antitrombina III, criando um local reativo mais acessível 
para a protease-alvo; Também catalisam outras 
moléculas antitrombina. 
 
A heparina depende diretamente de ligações com 
antitrombina III para exercer sua função sendo esse 
complexo heparina antrombina III que atuam inibindo os 
fatores de coagulação X, II e um pouquinho sobre fator 
VII. 
O sítio de ação da heparina é a antitrombina III. 
 
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A heparina (HNF) vai “abraçar” a molécula de 
antitrombina, modificando o encaixe da antitrombina ao 
fator X, inibindo-o. Além de melhorar o encaixe, a 
heparina consegue “abraçar” tanto a antitrombina quanto 
a trombina (fator IIa), inativando-a. a heparina torna essa 
ligação mais potente. A HNF atua sobre o fator X e II, 
também sobre o IX e VII (pouco). 
Quando é adm a HBPM, há também a mudança 
conformacional do encaixe da antitrombina, porém ela 
não tem o tamanho suficiente para “abraçar” a trombina 
junto. Por esse motivo ela tem ação melhor sobre o fator 
X, do que sobre o fator II. 
Fondaparinux vai se ligar a um sítio específico da 
molécula da antitrombina III, mas sem envolvê-la. Essa 
ligação também modifica a conformação, facilitando a 
ligação ao fator X (só tem ação sobre o fator X). 
 O sulfato de Protamina é o antídoto. Ela tem um 
encaixe perfeito à molécula de heparina, porém com 
carga elétrica oposta (Protamina + e Heparina -). Com 
isso, a Protamina tem a capacidade de inativar 
completamente a HNF. Já na HBPM, a Protamina encaixa-
se mal, por isso, a reversão será parcial. E por fim, no 
fondaparinux, não vai haver nenhum encaixe à 
Protamina, não havendo reversão do seu efeito. 
Não é absorvida pelo TGI, sendo feita por via parenteral. 
Pode ser profilática ou terapêutica. 
HNF – IV em BIC, Infusão intermitente ou SC; 
HNF tem biodisponibilidade muito variável por via SC, por 
isso, seu uso é apenas profilático. Para tto de 
Anticoagulação plena, ela deve ser feita IV por bomba 
infusora contínua, dada a sua meia-vida baixa e baixa 
biodisponibilidade SC; 
 HBPM e Fondaparinux – preferencialmente por via SC 
dada a alta biodisponibilidade; 
Meia vida dependente da dose, ou seja, quanto mais 
heparina eu adm maior o tempo de circulação: 
 HNF – meia-vida: 1h podendo chegar em 5h em altas 
doses; 
HBPM – meia-vida: 4-6h. Adm de 12-12h; 
Fondaparinux – meia vida: 17h. Adm 1x ao dia; 
 A HNF é depurada e degradada pelo sistema retículo 
endotelial, com pequena quantidade de eliminação 
urinária, sua meia vida varia com a dose; 
Meia vida mais longa com HBPM e Fondaparinux – 
eliminação renal. Cuidado com paciente com perdada 
função renal. 
Anticoagulação – qualquer situação que necessite em 
ambiente hospitalar; 
TVP; Embolia pulmonar; Angina instável; 
IAM; 
Angioplastia coronariana – durante a cirurgia faz-se a 
infusão de heparina a fim de impedir a formação de um 
trombo; 
CEC – circulação extracorpórea; 
CIVD – coagulação intravascular disseminada da sepse. 
Há um consumo descontrolado de fatores de 
coagulação; 
 Anticoagulação na gestação: Não atravessam a 
placenta. GESTANTE SÓ PODE USAR HEPARINA!!! Não 
usamos anticoag oral. Importante lembrar que usamos 
HBPM 
OBS: heparina não é teratogênico. 
Hnf → Dose inicial de 5.000U em bolus – seguida de 
infusão contínua de 800 a 1600 U/h em BIC; 
 Monitorar pelo PTTa (tempo de tromboplastina 
tecidual): 2 a 3 vezes o valor médio normal; 
Ex: PTT normal é manter entre 60 e 90 segs. se o PTT 
estiver maior que 90s, diminui-se a velocidade de infusão 
da heparina e se ele estiver abaixo de 60s, aumenta-se 
a velocidade de infusão da heparina. 
 Medir PTTa de 6/6 horas e ajustar a velocidade; 
 Dose profilática = 5.000U (SC 12/12h) e não monitora 
pelo PTT. São pacientes que estão restritos ao leito, pós-
cirúrgico etc. 
HBPM: → Aplicação subcutânea 1x ao dia se for 
profilática ou 2x dia se for dose plena; não requer 
monitoramento pelo PTTa, pois a resposta 
anticoagulante é previsível. (Teste antifator Xa); 
Fondaparinux – SC 1 x dia. Contraindicação em paciente 
com IR. 
Sangramento em 1 a 5% dos pacientes, com Maior 
frequência com HNF; Não tem relação estreita com o 
PTT; 
Condições associadas vão ter mais riscos de 
sangramento (cirurgia, Trauma, DUAP, disfunção 
plaquetária); 
4 
 
Trombocitopenia Definida trombocitopenia por heparina 
quando a contagem de plaquetas está menor que 150 mil 
ou com queda de 50%. pode ocorrer em 0,5% dos 
casos aumentando a chance em tratamentos longos com 
cerca de 5 a 10dias. Com o uso de HNF o risco é maior. 
Mulheres tem o dobro de chance de serem acometidas. 
Produção de anticorpos IgG contra complexos de 
heparina com fator plaquetário 4, forma agregação 
plaquetária (trombose no início); O tratamento é a 
suspensão da heparinização. 
Elevação de Transaminases – hepatotóxico (raro); 
Osteoporose (raro); 
Inibição da síntese de aldosterona 
(Hipocalemia/hipopotassemia). 
Sulfato de Protamina; heparina não fracionada pode ser 
completamente revertida, sendo uma vantagem. 
 Liga-se firmemente a heparina e inibe seu efeito 
anticoagulante; 
 1 mg de Protamina para cada 100 U de heparina; 
 Dose máxima de 50 mg; 
Só se liga plenamente às moléculas longas de heparina 
(HNF). 
OBS: A Protamina é uma molécula que tem o mesmo 
tamanho da heparina, porém com carga elétrica oposta, 
ou seja, a Protamina é positiva e a heparina é negativa. 
Com isso, elas se anulam, uma inibe o efeito da outra 
Classe chamada de cumarínicos. Uso clínico iniciado em 
1951; nome comercial: Marevan. São anticoagulantes orais. 
São antagonistas dos fatores de coagulação 
dependentes da vit. K. 
Fatores dependentes de vitamina K – II, VII, IX e X. além 
disso, ela inibe também 2 proteínas anticoagulantes C e 
S. esses fatores pros coagulantes e anticoag são 
sintetizados no fígado. 
Todos terminam em glutamato. Esse glutamato terminal 
precisa ser carboxilado e isso exige a presença de vit. k 
reduzida. 
A carboxilação dessa ptn está diretamente acoplada a 
oxidação da vit. K. 
O cumarínico (Varfarina) inibe a enzima VKOR – 
vitamina K epóxido redutase, ou seja, a enzima que reduz 
a vitamina K para conseguir carboxilar esse glutamato 
terminal; O cumarínico (Varfarina) é um inibidor 
enzimático da VKOR. 
Com a inibição da VKOR, não há a carboxilação 
do glutamato terminal e esses fatores citados não serão 
transformados na sua forma ativa, por isso, são inibidores 
de síntese 
 
A vit. K vai ser reduzida pelos VKOR sendo uma enzima 
que é inibida pela varfarina. Não há transformação de vit. 
k em oxido de vit. k. não há carboxilação de ac glutâmico 
terminal de fatores II, VIIa, IX, X e das proteínas C e S. 
 varfarina é um inibidor de síntese, isso faz com 
que o tempo de efeito seja prolongado cerca de 5 dias. 
vai levar muito tempo para atingir seu efeito pleno, carca 
de 2-4 dias. Fatores vit. K dependentes tem meia-vida 
sérica de 60h, isso faz com que os fatores que já estão 
circulando, continuem circulando. 
Por exemplo, paciente chegou com IAM ou embolia 
pulmonar, não adianta fazer varfarina inicialmente, uma 
vez que vai levar 2-3 dias para começar o efeito, já que 
são INIBIDORES DE SÍNTESE e não inibidores de atividade 
do fator, como a heparina. 
Reduz em 30 a 50% a quantidade dos fatores 
dependentes de vitamina K; (2,7,9,10 e ptn c, s) 
As moléculas já secretadas tem redução da atividade em 
10 a 40%; 
Não tem efeito sobre as moléculas já carboxiladas que 
estão na circulação; 
Efeito terapêutico máximo leva alguns dias para ser 
atingido (2 a 4 dias), porque a meia-vida dos fatores de 
coagulação são: 
VII –6 horas; IX –24 horas; X –36 horas; II –50 horas. 
Proteína C –8 horas; Proteína S –30 horas 
 ponto importante é que a varfarina faz a depleção 
da proteína C e S mais rápidos do que todos os fatores 
de coagulação. 
Algumas pessoas nascem com menor quantidade de 
proteína C e S (deficiência de proteína C e S), essas 
pessoas podem, no início do uso da varfarina, ter um 
efeito pró-coagulante, pois vai haver a síntese dos fatores 
anticoagulantes antes de inibir a síntese dos fatores pró-
coagulantes. 
5 
 
 Com isso, se o paciente tem deficiência de proteína C 
e S e faz adm de varfarina há o favorecimento da 
ocorrência de trombose. Pode favorecer a necrose 
cutânea, por exemplo. 
Portanto, o que se vê na prática é, por exemplo: paciente 
internado por TVP, começa a terapêutica de varfarina 
no hospital enquanto adm a heparina, posteriormente, 
retira-se a heparina quando a varfarina estiver em seu 
efeito pleno. 
Droga oral com dose inicial entre 2 e 5 mh por 2 a 4 
dias e depois segue entre 1 e 10 mg por dia. 
Monitorização pelo INR (International Normalized 
Ratio), padronização internacional do TAP. O normal é ter 
INR = 1, isso equivale a um TAP = 100% 
A expressão desses fatores de coagulação 
depende de polimorfismos genéticos, com isso, as 
pessoas são mais ou menos sensíveis à varfarina; 
 Habitualmente inicia-se o tto com dose de 5mg e depois 
de 3 dias, dosa-se o TAP, regulando para mais ou menos 
a dose até atingir uma faixa ideal de Anticoagulação, a 
qual depende de qual doença está sendo tratada; 
 Iniciar com doses menores em pacientes com risco 
de sangramento e idosos e vai progressivamente 
aumentando. 
 
Faixa do INR, o quanto vai atingir. 
Referência é 1. 
Para a maioria das doenças, a faixa de Anticoagulação é 
a 2- 3, se paciente tem embolia com o INR nessa faixa 
(embolia recorrente já em uso de varfarina) aumenta a 
faixa de 3-4, além disso, há mais 2 doenças em que a 
faixa é de 3-4, SAAF e válvula cardíaca metálica. 
 Devemos ao máximo evitar passar de 4, pois aumenta 
muito o nível de chance de sangramentos. 
Se isso acontecer: 
 menor que 5 sem sangramento ou 
sangramentos mínimos, vamos suspender varfarina de 1 
a 2 dias, e volta com dose menor. 
Entre 5 e 9 inr sem sangramentos ou 
sangramentos mínimos, além de suspender varfarina e 
voltar quando tiver com inr na faixa terapêutica, você 
repõe vit. K, podendo ser oral. 
Maior que 9 com mínimo ou nenhum 
sangramento você vai suspender varfarina e fazer uma 
dose maior de reposição de vitamina k 2,5 a 5 mg. 
Em qualquer caso onde tiver sangramentos 
sérios e com risco a vida Suspende a varfarina, adm vit. 
K IV e repõe fator de coagulação através de plasma 
fresco congelado. Maneira mais fácil e mais barata de 
repor fatores coagulantes. 
Tem biodisponibilidade oral quase completa. Pode ser 
usada iv ou retal, mas é raro. 
Deve ser tomada longe das refeições pois alimentos 
diminuem sua absorção. 
Se ligam a albumina em 99% dos casos. 
Não pode tomar na gestação, é teratogênico,mas pode 
tomar amamentando. 
Meia vida de 25 a 60h 
Metabolismo hepático pelo sistema citocromo p, e muitas 
interações. 
Em pacientes que usam varfarina devemos fazer 
dosagem de TAP e INR em TODAS as trocas de 
medicação que seja, se INR aumentar diminui varfarina, 
se baixou vamos aumentar. 
Anticoagulação em nível ambulatorial e não hospitalar. 
Prevenção de trombose venosa profunda e TEP após 
uso inicial de heparina. 
Prevenção cirúrgica da TVP. 
Isquemias recorrentes em pacientes com IAM para alta. 
Prevenção de embolização sistêmica de trombos 
cardíacos ou risco de formação em Fibrilação atrial; 
Prótese cardíaca metálica (varfarina a vida toda) e a 
biológica (varfarina por 3m); 
Trombofilias – deficiência de proteína C e S, fator V etc. 
Sangramento ele é Variável com dose, tempo, 
interações medicamentosas, fonte anatômica potencial 
de sangramento (úlcera, gastrite), idade (mais velho, 
maior o risco), ingesta alimentar, neoplasia; 
 A chance de sangrar é < 3% ao ano com INR 2.0 a 3.0 
e com Risco aumentado com INR > 4; 
Teratogênica 
Necrose cutânea por Trombose da microcirculação; 
Depleção de ptn C (meia vida menor) e Deficiência de 
ptn C ou S; solucionamos começando varfarina ainda no 
ciclo de heparina. 
Manchas azuladas – êmbolos de colesterol com a 
Anticoagulação. 
obs: É apenas estético, não traz prejuízos ao paciente. 
6 
 
Agem inibindo diretamente alguns fatores de coagulação. 
Basicamente fator 2 e 10. 
Dabigatran – o único que é inibidor direto da trombina 
(fator II) realmente; 
Rivaroxaban e Apixabana – inibem diretamente o fator 
Xa. São drogas orais; 
Edoxabana e Betrixabana – não tem no Brasil. 
Dabigatran: Bloqueio de forma reversível o local ativo da 
trombina 
Rivaroxaban e Apixaban: Inibidor do fator Xa 
Atuam na via comum levando a inibição do fibrogenio 
em fibrina inibindo a coagulação. 
 
HNF: age no fator II e X; 
HBPM: age mais no X, mas também no II; 
Fondaparinux, Rivaroxaban e Apixaban: agem só no Xa; 
Dabgatran: age somente no fator II, na trombina. 
Agem de forma oral. 
Dabigatran – pró-fármaco com biodisponibilidade oral de 
6%, muito baixa. Meia vida de 12-14h; 
Rivaroxaban – biodisponibilidade oral 80% e meia vida de 
7-11 h, pode ser adm em dose única diária; 
Resposta anticoagulante previsível sendo vantajoso e não 
necessita de monitoramento; 
Parte metabolizado no fígado e parte eliminado inalterado. 
Alternativa a Varfarina; 
Usamos para Anticoagulação oral, a nível ambulatorial 
após heparina; TVP; Fase aguda do TEP; 
Prevenção trombose em cirurgias; 
Fibrilação Atrial (superior a varfarina); 
Não indicado em prótese cardíaca – USA-SE 
VARFARINA! 
Sangramento, porém, menor que varfarina, 
principalmente no SNC, o mais grave. 
Quando ocorre é geralmente em tgi, mais fácil de 
controlar. Tratamos com complexos protrombinicos, 
fazendo reposição dos fatores de coagulação, com 
atuação nos fatores Xa e 11.. 
Antídotos por anticorpo monoclonal: o Dabigatran: 
idarucizumabe, e Antagonistas do fator Xa (Rivaroxaban 
e Apixaban): andexanet alfa. 
Exemplo: antídoto do Dabigatran – o anticorpo 
monoclonal se liga ao Dabigatran impedindo a ligação dele 
à trombina e, além disso, consegue cortar seu efeito se 
já estiver ligado à trombina.