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Mariana Santos OSTEOMIELITE OSTEOMIELITE A osteomielite é um processo infeccioso do tecido ósseo, causado principalmente por bactérias, que compromete a porção cortical e esponjosa do osso, bem como o canal medular. Essa complicação afeta com maior frequência ossos longos, especialmente nos membros inferiores, sendo o fêmur mais afetado, seguido pela tíbia e úmero. O diagnóstico precoce é extremamente importante para evitar a cronificação do quadro e sequelas. CLASSIFICAÇÃO A osteomielite pode ser classificada com base na duração da doença (aguda versus crônica) e no mecanismo de infecção (hematogênica versus não hematogênica). Essa abordagem de classificação foi descrita por Lew e Waldvogel. A osteomielite aguda geralmente se apresenta com uma duração dos sintomas de alguns dias ou semanas. Sequestra (pedaços de osso necrótico que se separam do osso viável) estão ausentes. A osteomielite crônica é caracterizada por infecção de longa data ao longo de meses ou anos. Sequestra geralmente está presente; eles se formam como resultado de isquemia e necrose óssea no contexto da compressão dos vasos sanguíneos devido à pressão medular elevada associada à inflamação da medula óssea. Sequestra pode ser vista radiograficamente. A presença de um trato sinusal é patognomônico de osteomielite crônica. A osteomielite não hematogênica pode ocorrer como resultado da disseminação contígua da infecção para o osso de tecidos moles adjacentes e articulações ou via inoculação direta da infecção no osso (como resultado de trauma ou cirurgia). A osteomielite hematogênica é causada por microrganismos que semeiam o osso no contexto da bacteremia. Cierny e Mader e Cierny et al levam em consideração o padrão do acometimento ósseo de acordo com a etiologia (tipos 1 a 4), e as condições do hospedeiro (tipos A, B sistêmico, B local, B ambos, C). Essa classificação tem como objetivo orientar decisões no tratamento. AGENTES ETIOLÓGICOS A bactéria que mais frequentemente provoca osteomielite é a S. aureus, seguida pelos estreptococos do grupo A, e nos pacientes com anemia falciforme a osteomielite é provocada principalmente por Salmonella. Nos pacientes imunodeprimidos, grande queimado e nos casos de trauma do osso calcâneo, o principal agente infeccioso é a Pseudomonas. O S. aureus expressa receptores para os componentes da matriz óssea, como o colágeno, facilitando sua adesão ao tecido ósseo. A Pseudomonas, assim como a E. coli e Klebsiella são causadoras de osteomielite mais frequentemente em indivíduos com infecção do trato geniturinário. No período neonatal, a H. influenzae e estrepcocos do grupo B são os principais agentes da osteomielite. Além disso, há casos de infecções por bactérias mistas, comum nos casos de disseminação direta ou inoculações de patógenos por cirurgias ou fraturas abertas. FISIOPATOLOGIA A osteomielite, inflamação do osso, pode ser uma complicação de qualquer infecção sistêmica, mas normalmente se manifesta como um foco primário solitário da doença. Qualquer microrganismo pode causar essa doença, incluindo vírus, parasitas e fungos, porém os agentes mais comuns da osteomielite são certas bactérias piogênicas e micobactérias, que geram a osteomielite piogênica e a osteomielite tuberculosa. Tipo 1: intramedular, geralmente decorrente de pinagem intramedular. Tipo 2: superficial, geralmente decorrente de contiguidade de úlcera de pressão. Tipo 3: permeativa estável, em que a infecção penetra a camada cortical e adentra a medular, mas o osso permanece biomecanicamente estável (aguenta carga). É geralmente observada no pós-operatório infectado de osteossíntese com placa. Tipo 4: permeativa instável, em que a infecção é extensa, acomete a camada cortical e medular, e o osso é biomecanicamente instável. Pode ocorrer após infecção agressiva ou após desbridamento extenso. Hospedeiro A: paciente e membros sadios. Hospedeiro B sistêmico: antecedente de diabetes mellitus, senilidade, uso de álcool ou drogas, imunodeficiências. Hospedeiro B local: queimadura prévia no local, cicatriz, celulite, cirurgia prévia, e doença vascular local. Hospedeiro B sistêmico e local: combina acometimentos sistêmicos e locais. Hospedeiro C: múltiplas comorbidades que tornam o paciente incapaz de suportar o tratamento Mariana Santos A infecção óssea pode ocorrer por três vias: Inoculação direta, por meio de trauma ou cirurgias - a ferida gerada por fraturas, procedimentos cirúrgicos ou mesmo infecções do pé diabético, torna- se porta de entrada do patógeno, que se instala no osso ou mesmo em alguma articulação, gerando uma artrite séptica. Disseminação por contiguidade, por celulite por exemplo; Invasão hematogênica, que é mais comum em crianças - A invasão hematogênica é comum em crianças saudáveis, devendo ser suspeitada quando a mesma tenha apresentado uma infecção prévia. Nesses casos, comumente são identificados focos infecciosos à distância, como abscessos dentários, cutâneos, respiratórios e ferimentos e escoriações. Em adultos, por outro lado, é mais comum osteomielite como uma complicação de uma ferida. A localização da infecção dentro do osso depende da circulação óssea, que varia com a idade. No neonato, os vasos metafisários penetram na placa de crescimento, gerando infecção frequente da metáfise, epífise ou ambas. As alterações morfológicas na osteomielite dependem do estágio (agudo, subagudo ou crônico) e localização da infecção. Ao atingir o osso, a bactéria se prolifera e induz uma inflamação aguda. A proliferação bacteriana promove um acúmulo de exsudatos e produtos bacterianos, contribuindo na formação do abscesso dentro do osso, e nesse estágio não é possível identificar nenhuma lesão através de exames de imagem. O quadro evolui com a necrose óssea maciça sem reabsorção óssea nas primeiras 48 horas do processo infeccioso. Com isso, o exsudato é drenado até a medula ou para dentro do córtex ósseo através dos sistemas haversianos, atingindo o periósteo. Em crianças, o periósteo é frouxamente unido ao córtex, favorecendo a formação de abscessos subperiosteais. Sem drenagem cirúrgica do pus, ocorre o deslocamento do periósteo, que dificulta a chegada de suprimento sanguíneo, e assim são instaladas lesões supurativas e isquêmica, gerando necrose óssea segmentar – a parte do osso morte é chamada de sequestro. O deslocamento do periósteo induz uma reação de neoformação óssea, que radiologicamente corresponde à periostite. A ruptura do periósteo, devido à pressão gerada pelos líquidos inflamatórios ali presentes provoca um abscesso e eventual formação de um seio de drenagem. Algumas vezes, o osso sequestrado se fragmenta e forma corpos estranhos livres, que passam através do trato do seio. Assim, em casos mais graves, a osteomielite pode provocar uma fístula na pele, que é a cronificação dessa condição. O momento exato da transição da fase aguda para a fase crônica da osteomielite é determinado pela formação de osso necrosado por isquemia, o que na prática é difícil de se identificar, sendo considerado por alguns autores 48 horas após a infecção inicial, mas o mais relevante é que o diagnóstico seja realizado e o tratamento iniciado antes de surgir necrose óssea e invasão periosteal. Após a primeira semana, as células inflamatórias crônicas se acumulam na região acometida e a liberação de citocinas estimula a reabsorção óssea por osteoclastos, levando ao crescimento de tecidos fibrosos e deposição de osso reativo na periferia. Quando o osso recém-depositado forma uma camada de tecido vivo adjacente ao segmento de osso infectado morto, ele é chamado de invólucro. Vale pontuar que algumas variantes morfológicas da osteomielite possuem nomenclaturas próprias, como o abscesso de Brodie, que é um pequeno abscesso intraósseo que comumente envolve o córtex e é isolado por osso reativo, casos em que o foco infeccioso inicial écontido (englobado) e a infecção é mais branda; e osteomielite esclerosante de Garré, que geralmente se desenvolve na mandíbula e está associada à formação de osso novo que obscurece grande parte da estrutura óssea subjacente. Em cerca de 25% dos casos, a osteomielite aguda não regride espontaneamente e persiste como uma infecção crônica, o que ocorre em pacientes imunodeprimidos ou quando o diagnóstico é tardio, quando há necrose extensa ou tratamento inadequado. Podem ocorrer ainda exacerbações agudas espontâneas após anos de regressão. Além da artrite séptica, a osteomielite também pode complicar com fratura patológica, amiloidose secundária, endocardite, sepse e até mesmo desenvolvimento de carcinoma de células escamosas no trato sinusal e sarcoma no osso infectado . OSTEOMIELITE NÃO HEMATOGENICA A osteomielite não hematogênica pode ocorrer como resultado da disseminação contígua da infecção para o osso de tecidos moles adjacentes e articulações ou via inoculação direta da infecção no osso (como resultado de trauma, feridas de mordida ou cirurgia). Os fatores de risco para osteomielite não hematogênica incluem feridas de tecidos moles de difícil cicatrização (incluindo úlceras de decúbito), presença de hardware ortopédico, diabetes, doença vascular periférica e neuropatia periférica. Sinais e sintomas - A osteomielite aguda geralmente se apresenta com o início gradual dos sintomas ao longo de vários dias. Os pacientes geralmente apresentam dor surda no local envolvido, com ou sem movimento. Achados locais (sensibilidade, calor, eritema e edema) e sintomas sistêmicos (febre, calafrios) também podem estar presentes. Pacientes com osteomielite envolvendo o quadril, vértebras ou pelve tendem a manifestar poucos sinais ou sintomas além da dor. A osteomielite crônica pode se manifestar como dor, eritema ou edema, às vezes em associação com uma drenagem do trato sinusal; a febre geralmente está ausente. A osteomielite crônica também pode se manifestar com crises intermitentes de dor e inchaço. A presença de um trato sinusal (canal anormal entre a articulação e a pele que pode se desenvolver quando existe uma infecção) é patognomônico de osteomielite crônica. O diagnóstico de osteomielite crônica pode ser particularmente desafiador quando material protético, pele extensa ou ulceração de tecidos moles ou alterações isquêmicas devido a insuficiência vascular também estão presentes. Úlceras profundas ou extensas que não cicatrizam após várias semanas de tratamento adequado da úlcera devem levantar suspeita de osteomielite crônica, particularmente quando tais lesões recobrem proeminências ósseas. A osteomielite crônica também pode se apresentar como uma fratura que não cicatriza. Pacientes com diabetes e osteomielite crônica podem apresentar achados atípicos. Os diabéticos que desenvolvem úlceras cutâneas frequentemente desenvolvem osteomielite antes que o osso exposto esteja presente no exame. Se uma úlcera de pé diabético for maior que 2 cm 2 ou se houver osso exposto, a osteomielite é altamente provável. OSTEOMIELITE HEMATÓGENICA A osteomielite hematogênica é causada por microrganismos que semeiam o osso no contexto da bacteremia. A osteomielite vertebral é a forma mais comum de osteomielite hematogênica em adultos. Mariana Santos Os fatores de risco para osteomielite hematogênica incluem endocardite, presença de dispositivos intravasculares permanentes (por exemplo, cateteres vasculares, dispositivos cardiovasculares) ou hardware ortopédico, uso de drogas injetáveis, hemodiálise e doença falciforme. A osteomielite hematogênica ocorre após a bacteremia. Os pacientes podem apresentar após a eliminação da bacteremia, portanto, as hemoculturas nem sempre são positivas. A osteomielite hematogênica geralmente é monomicrobiana; S. aureus é de longe o organismo mais comumente isolado. Entre os usuários de drogas injetáveis, a osteomielite hematogênica por P. aeruginosa e Serratia marcescens foi descrita. Entre os pacientes imunossuprimidos, a osteomielite hematogênica por Aspergillus spp foi descrita. Sinais e sintomas - Em geral, os sinais e sintomas da osteomielite hematogênica podem ser indistinguíveis dos da osteomielite não hematogênica, discutidos acima. Formas clinicas: Osteomielite vertebral - A osteomielite vertebral é a forma mais comum de osteomielite hematogênica em adultos. Osteomielite esternoclavicular e pélvica - Após a osteomielite vertebral, os próximos locais mais comuns de osteomielite hematogênica em adultos são os ossos planos do esqueleto axial (como os ossos esternoclavicular e pélvico). Esses locais estão envolvidos com mais frequência entre os usuários de drogas injetáveis; envolvimento multifocal pode ser observado nesses pacientes. Os sinais e sintomas específicos da osteomielite esternoclavicular incluem edema anterior da parede torácica, dor e sensibilidade. A osteomielite esternoclavicular pode se apresentar como uma massa que é confundida com um abscesso de partes moles ou celulite atípica. Também pode se manifestar como infecção da sínfise manúbrioesternal (união da fibrocartilagem do manúbrio e do corpo do esterno). Além disso, a osteomielite esternoclavicular pode se desenvolver como uma complicação da mediastinite. Os sintomas locais incluem dor, inchaço, eritema e sensibilidade na articulação esternoclavicular, e a infecção pode se estender para o tecido mole circundante, incluindo o peitoral maior. Osteomielite de ossos longos - Os locais menos comuns de osteomielite hematogênica em adultos são os ossos longos do esqueleto apendicular (em contraste, este é o local mais comum de osteomielite hematogênica em crianças). A apresentação clínica é variável; alguns se manifestam de forma subaguda com febre baixa e dor vaga no local da infecção, enquanto outros se apresentam de forma aguda com febre alta, dor aguda e inchaço no local envolvido. A osteomielite de ossos longos pode ser classificada com base no grau de envolvimento ósseo, bem como fatores do hospedeiro. A osteomielite de ossos longos também pode se manifestar como artrite séptica do joelho, quadril ou ombro. Isso ocorre se a infecção dentro da metáfise (o local mais comum de infecção na osteomielite de ossos longos) rompe o córtex ósseo, levando à secreção de pus na articulação. o Abcesso de Brodie - um abscesso de Brodie consiste em uma região de supuração e necrose encapsulada por tecido de granulação dentro de uma borda de osso esclerótico. O abscesso de Brodie ocorre no contexto de osteomielite subaguda ou crônica na metáfise de ossos longos, tipicamente em pacientes <25 anos de idade. Geralmente é de origem hematogênica, mas também pode ocorrer em caso de trauma. O patógeno mais comum é S. aureus ; outros organismos gram-positivos e gram-negativos (incluindo P. aeruginosa , Klebsiella spp e outros bastonetes gram-negativos) podem ser vistos. As culturas podem ser estéreis em até metade dos casos. Pacientes com abscesso de Brodie geralmente apresentam início insidioso de dor leve a moderada que dura várias semanas a meses, com ou sem febre. Se o processo subagudo progride para abscesso ósseo localizado crônico, os pacientes apresentam dor persistente e opaca na ausência de febre. O local mais comum é a tíbia distal; outros locais incluem o fêmur, fíbula, rádio e ulna.A radiografia geralmente demonstra uma única lesão perto da metáfise. o Osteomielite na doença falciforme - a osteomielite é uma complicação comum da doença falciforme; ocorre em mais de 10 por cento dos pacientes. Osteomielite enfisematosa - A osteomielite enfisematosa é uma forma rara de osteomielite caracterizada por gás intraósseo no esqueleto extra-axial (por exemplo, pelve, sacro, ossos dos membros inferiores) ou vértebras. Pode ocorrer por disseminação hematogênica ou por disseminação contígua de uma fonte intra-abdominal, geralmente está associada a comorbidades subjacentes (por exemplo,diabetes ou malignidade) e pode ser monomicrobiana ou polimicrobiana. Os organismos mais comumente associados incluem Enterobacteriaceae e Fusobacterium necrophorum. DIAGNÓSTICO Uma apresentação clínica de osteomielite deve ser suspeitada nas seguintes circunstâncias: A osteomielite não hematogênica deve ser suspeitada no contexto de dor musculoesquelética nova ou piora, particularmente em pacientes com tecidos moles mal cicatrizados ou feridas cirúrgicas adjacentes a estruturas ósseas, em pacientes com sinais de celulite sobreposta a hardware ortopédico previamente implantado e em pacientes com lesão traumática (incluindo feridas de picada e punção). Também deve ser suspeitado em pacientes diabéticos com úlceras que penetram no osso. Deve-se suspeitar de osteomielite hematogênica em caso de dor musculoesquelética nova ou piora, particularmente em caso de febre e / ou bacteremia recente. Em geral, o diagnóstico de osteomielite é feito por meio de cultura obtida por biópsia do osso acometido. Um diagnóstico de osteomielite pode ser inferido nas seguintes circunstâncias: Achados clínicos e radiográficos típicos de osteomielite e hemoculturas positivas com um provável patógeno (como Staphylococcus aureus ); nesses casos, a biópsia óssea não é necessária, mas pode ser útil, particularmente se o desbridamento terapêutico subsequente for necessário. Histopatologia óssea consistente com osteomielite na ausência de dados de cultura positivos (particularmente no contexto de administração recente de antibióticos). Achados clínicos sugestivos e radiográficos típicos e marcadores inflamatórios persistentemente elevados, em circunstâncias sem dados de cultura positivos e uma biópsia não é viável. Os pacientes com suspeita de osteomielite devem ser submetidos a avaliação laboratorial (incluindo velocidade de hemossedimentação, proteína C reativa, contagem de leucócitos), hemoculturas e imagens radiográficas. O hemograma de paciente com osteomielite geralmente apresenta leucocitose característica de infecção aguda nos primeiros dias da doença. Com a evolução da doença, quase sempre há desvio à esquerda e posteriormente pode surgir anemia e baixa Mariana Santos hemoglobina. O VHS aparece elevada desde o início da infecção, normalmente em valores superiores a 15 mm na primeira hora, e constitui em um critério laboratorial de cura quando aparece normalizado. Também podem ser realizados PCR e hemocultura, que costuma ser positiva em 40 a 50% dos casos e por isso deve ser utilizada como um recurso auxiliar. Entretanto, recém-nascidos podem não demonstrar as alterações clássicas do hemograma de um processo infeccioso característico em crianças maiores e adolescentes. Na punção óssea, a cultura é positiva em 70 a 80% dos casos, e deve ser realizada em perfeitas condições de assepsia e antes da administração de antibióticos, e quando é aspirado pus já se pode confirmar o diagnóstico de osteomielite. Em pacientes com ≥2 semanas de sintomas, a radiografia convencional é uma modalidade de imagem inicial razoável. Em pacientes com <2 semanas de sintomas, uma modalidade de imagem avançada (imagem por ressonância magnética, tomografia computadorizada ou imagem nuclear) deve ser buscada. A imagem avançada também é necessária para pacientes com diabetes, sintomas localizados e / ou resultados laboratoriais anormais cujas radiografias simples sejam normais ou sugestivas de osteomielite sem características características. A osteomielite é improvável na ausência de evidências radiográficas em imagens avançadas. Achados de osteomielite em imagens radiográficas devem solicitar biópsia óssea para cultura e histologia para confirmar o diagnóstico e orientar a terapia antimicrobiana, a menos que as hemoculturas sejam positivas para um patógeno provável (como S. aureus , um bastão entérico gram-negativo ou Pseudomonas aeruginosa ) TRATAMENTO A intervenção cirúrgica-ortopédica é indicada quando não há melhora após 48 horas de antibioticoterapia. A cirurgia é feita quando não há lesão óssea estabelecida. O tratamento da osteomielite consiste inicialmente com punção local, para qual o paciente precisa estar sedado e anestesiado, em centro cirúrgico. Caso seja aspirado pus, deve-se realizar drenagem cirúrgica de partes moles. Se houver pus subperiosteal, é preciso fazer perfurações ósseas com broca adequada ou aberta uma pequena janela com formão fino, e com isso o local é lavado e o material bacteriano e tecido necrosado é expulso. Deve ser feita irrigação contínua com entrada e saída de sucção contínua, e não é recomendado que se utiliza antibióticos ou detergentes no local, apenas soro fisiológico, e a irrigação deve ser mantida por no máximo 24 a 48 horas. Com isso, a ferida cirúrgica é suturada de modo convencional e o membro afetado é imobilizado em tala gessada, férula, órtese plástica ou com tração em partes moles a depender da região afetada, permitindo distensibilidade tecidual e prevenindo isquemia. A antibioticoterapia deve ser instituída logo após cultura de material e antibiograma, mas se deve iniciar o tratamento antes do resultado, com antibiótico de amplo espectro. Recomenda-se que o início do tratamento seja por via endovenosa, com antibióticos que tenham penetração no osso e nas cavidades articulares, evitando efeitos colaterais, como oto ou nefrotoxicidade. Em recém-nascidos, pode-se associar oxacilina a um aminoglicosídeo. Em crianças após períodos neonatal até a idade adulta, recomenda-se a associação de oxacilina à cefalosporina de terceira geração. Como alternativa à oxacilina, pode-se utilizar vancomicina ou clindamicina, principalmente nos casos em que o antibiograma apresentar S. aureusmeticilino-resistente, casos em que também se pode usar a linezolida. Outra escolha possível é a dupla ciprofloxacino e rifampicina para pacientes maiores de 18 anos. Em pacientes com anemia falciforme, por conta da grande possibilidade de infecção por Salmonella, é indicado o uso de cefalosporina de 3ª geração, como ceftriaxona, por via venosa associada à oxacilina. Nos pacientes com osteomielite traumática ou agentes como o S. aureus, bacilos coliformes e P. aeruginosa indica-se o uso de oxacilina associada à cefalosporina de 3ª geração com atividade antipseudomonas, como ceftazidima. Vancomicina e teicoplanina devem ser reservadas para casos de infecção adquirido no ambiente hospitalar ou nos casos resistentes aos antibióticos usuais. O tempo de antibioticoterapia vai depender da curva térmica e da evolução clínica do paciente, podendo utilizar o VHS e o PCR como critérios de avaliação. Normalmente, o tempo de tratamento é de 4 a 6 semanas, sendo que se o paciente se mantiver estável nos 10 primeiros dias, a medicação pode ser passada para via oral a nível ambulatorial. Antibioticoterapia: Osteomielite aguda hematogênica: Oxacilina 8 a 12g/dia + Gentamicina 240mg/dia (dose única), 2 semanas EV + 4 semanas VO Osteomielite crônica: Clindamicina 2,4g/dia + Ciprofloxacina 800mg/dia durante 6 meses (EV durante a internação, após VO) Osteomielite crônica por MRSA: Teicoplanina 400mg/dia durante 6 meses Fratura exposta tipo I: Cefuroxima 500mg 12/12 horas durante 14 dias. Fratura exposta tipo II e tipo III: Clindamicina 2,4 g/dia + Gentamicina 240mg/dia (dose única) durante 14 dias Infecções pós-operatórias: Teicoplanina 400mg/dia + Ceftazidima 6g/dia conforme evolução. Além disso, os cuidados gerais de hidratação, analgesia, sedação, controle da febre com antitérmicos e alimentação saudável são extremamente importantes na resolução da osteomielite. Durantes os primeiros dias de atividade microbiana e quadro febril elevado, é fundamental a atenção para outros possíveis focos infecciosos, como quadros de pneumonias, encefalites e meningites. O tratamento da osteomielite crônica se baseia na ressecção de todas as partes moles necrosadas e retirada cirúrgica dos fragmentosde osso sequestrado, além da curetagem das extremidades comprometidas dos vasos associados à região afetada. Nos casos em que há perda óssea, deve-se utilizar algum tipo de fixador externo, que permite controlar o comprimento e angulações do osso e realizar transporte ósseo ou alongamento quando indicado. Em algumas situações, quando há comprometimento da pele, pode ser necessário enxerto de pele ou retalhos musculocutâneos. FATORES DE VIRULÊNCIA DAS BACTERIAS As bactérias têm vários determinantes de virulência que podem contribuir para o desenvolvimento de osteomielite no ambiente clínico apropriado: ADERÊNCIA BACTERIANA - a adesão parece desempenhar um papel central nos estágios iniciais da osteomielite ou artrite induzida por S. aureus. S. aureus adere a uma série de componentes da matriz óssea, incluindo fibrinogênio, fibronectina, laminina, colágeno, sialoglicoproteína óssea e fator de aglutinação A. A adesão é mediada pela expressão de adesinas específicas, denominadas componentes da superfície microbiana que reconhecem as moléculas da matriz adesiva. A adesina de ligação ao colágeno (CNA) de S. aureus é um fator de virulência para a artrite em vários modelos animais. A expressão do CNA permite a fixação do patógeno Mariana Santos à cartilagem. Não está claro como o CNA contribui para a virulência e se é importante em humanos. A proteína de ligação à fibronectina rapidamente reveste corpos estranhos implantados in vivo e adere a biomateriais revestidos com proteínas do hospedeiro. Pode ser particularmente importante em infecções associadas a articulações protéticas. RESISTÊNCIA À DEFESA DO HOSPEDEIRO - A capacidade dos microrganismos de resistir aos mecanismos de defesa do hospedeiro nos níveis celular e de matriz apresenta dificuldades no tratamento da osteomielite. Como exemplo, S. aureus pode sobreviver intracelularmente em osteoblastos cultivados. A persistência de patógenos intracelulares dentro dos osteoblastos também pode ser um fator importante na patogênese da osteomielite. Quando digerido pelos osteoblastos, o S. aureus sofre alteração fenotípica, o que o torna mais resistente à ação dos antimicrobianos. Os metabólitos do ácido araquidônico, como a prostaglandina E2, um forte agonista dos osteoclastos, diminuem o inóculo bacteriano necessário para produzir a infecção. S. aureus expressa uma proteína de 42 kDa, proteína A, que está ligada covalentemente à camada externa de peptidoglicano de suas paredes celulares. A proteína A se liga à porção Fc da IgG nos leucócitos polimorfonucleares, interferindo na opsonização e fagocitose de S. aureus. A perda da atividade da proteína A reduz a virulência. O S. aureus secreta duas toxinas, a exotoxina e a toxina da síndrome do choque tóxico (TSST-) 1, que exercem importantes efeitos no sistema imunológico quando administradas por via parenteral. As toxinas atuam como superantígenos e suprimem a diferenciação das células plasmáticas; eles também estimulam a produção de citocinas, como interleucina 1, interferon-gama e fator de necrose tumoral-alfa. Animais infectados com cepas de S. aureus isogênicas para TSST-1 desenvolvem artrite severa e frequente. A enterotoxina estafilocócica e o TSST-1 subvertem o sistema imunológico celular e humoral, que pode determinar se uma infecção local é eliminada ou evolui para osteomielite ou artrite séptica. BIOFILME - As bactérias formadoras de biofilme existem em duas formas: planctônica e fixa. Na forma planctônica (livre), as bactérias encontram-se livres fora da matriz extracelular, e estão isoladas e vulneráveis aos mecanismos de defesa do hospedeiro. Entretanto, quando há um volume elevado de bactérias planctônicas, é possível ocorrer a migração para a corrente sanguínea, o que resulta em septicemia. A bactéria planctônica pode se aderir a uma superfície como tecido necrosado ou corpo estranho (implante cirúrgico), e tornar-se fixa. Já na forma fixa (séssil), as bactérias sésseis tendem a formar um biofilme de polissacarídeo sobre a superfície tecidual ou o implante. Após a colonização e a formação do biofilme, as bactérias podem permanecer inertes ou se manifestar por meio de infecção. A infecção instaurada na presença de biofilme é mais resistente aos antibióticos. Isso ocorre pelo fato de o antibiótico presente não ultrapassar o glicocálix (camada mais externa) do biofilme de forma efetiva (com gradiente de concentração baixa na região em que as bactérias estão alojadas). No centro das colônias, as bactérias se encontram em estado de baixo metabolismo, e dificultam a ação de determinados antibióticos. Tal fato pode explicar a maior resistência aos antibióticos nas infecções crônicas (com mais bactérias latentes) do que nas infecções agudas. 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