Antimicrobianos antimetabólitos - Farmacologia

Prévia do material em texto

Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé 
 
 
Antimetabólitos 
Sulfonamidas 
 As sulfonamidas são derivadas da para-
aminobenzenossulfonamida e são congêneres do PABA. 
A maioria é relativamente insolúvel em água, mas seus 
sais de sódio são rapidamente solúveis. 
 São inibidores competitivos da di-
hidropteroato-sintase, enzima bacteriana responsável 
pela incorporação do PABA ao ácido di-hidropteroico, o 
precursor imediato do ácido fólico. Os microrganismos 
sensíveis são aqueles que precisam sintetizar o seu 
próprio ácido fálico; as bactérias capazes de utilizar o 
folato pré-formado não são afetadas. 
As sulfonamidas administradas isoladamente 
são bacteriostáticas; os mecanismos de defesa 
celulares e humorais do hospedeiro são essenciais à 
erradicação final da infecção. A toxicidade é seletiva 
para as bactérias, pois as células dos mamíferos 
necessitam de ácido fálico pré-formado, não 
conseguem sintetizá-lo e, por esta razão, não são 
sensíveis aos fármacos que atuam por esse 
mecanismo. 
Exemplos de sulfonamidas: sulfisoxazol, 
sulfametoxazol, sulfadiazina e mafenida. 
Compostos sinérgicos das sulfonamidas 
 A trimetoprima produz efeito sinérgico com 
as sulfonamidas. Ela é um inibidor competitivo seletivo 
e potente da enzima microbiana di-hidrofolato 
redutase, que reduz o di-hidrofolato a tetra-
hidrofolato necessário às reações de transferência de 
um carbono. 
 A administração simultânea de uma 
sulfonamida com trimetoprima (p. ex., 
suifametoxazol-trimetoprima) introduz bloqueios 
sequenciais da via de biossíntese do tetra-hidrofolato; 
essa combinação é muito mais eficaz do que um 
desses dois fármacos administrados isoladamente. 
Espectro antibacteriano 
 Na época em que foram introduzidas 
originalmente como agentes terapêuticos, as 
sulfonamidas tinham atividade antimicrobiana ampla 
contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. 
Contudo, a resistência crescente desses 
microrganismos às sulfonamidas é tão disseminada, 
que não se pode supor que esses patógenos sejam 
sensíveis a esses antibióticos, que hoje desempenham 
um papel pouco importante no tratamento empírico. 
Além disso, as sulfonamidas têm atividade significativa 
contra alguns parasitas. 
Resistência 
 A resistência bacteriana às sulfonamidas 
podem desenvolver-se depois de mutação aleatória e 
seleção, ou transferência de resistência por 
plasmídeos; em geral, isso não ocorre por resistência 
cruzada às outras classes de antibióticos. Essa 
resistência pode ser atribuída aos seguintes fatores: 
 Á afinidade reduzida da di-hidropteroato-sintase 
pelas sulfonamidas; 
 Redução da permeabilidade bacteriana ou do efluxo 
do fármaco; 
 Uma via metabólica alternativa para a síntese de 
um metabólito essencial; ou 
 Produção aumentada de um metabólito essencial 
ou de um antagonista do fármaco (p. ex., PABA). 
Absorção, distribuição, metabolismo e excreção 
 Com exceção das sulfonamidas especialmente 
desenvolvidas pelos seus efeitos locais no intestino, 
essa classe de fármacos é rapidamente absorvida pelo 
trato GI. Cerca de 70 a 100% de uma dose oral é 
absorvida e a sulfonamida pode ser detectada na urina 
dentro de 30 minutos depois da ingestão. 
O intestino delgado constitui o principal local de 
absorção, mas parte do fármaco é absorvida no 
estômago. 
Depois da administração sistêmica de doses 
adequadas, a sulfadiazina e o sulfisoxazol alcançam 
concentrações no líquido cerebrospinal potencialmente 
eficazes para tratar meningite. Entretanto, devido ao 
aparecimento de microrganismos resistentes às 
sulfonamidas, esses fármacos raramente são 
utilizados para tratar meningite. As sulfonamidas 
Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé 
 
 
atravessam rapidamente a placenta e alcançam a 
circulação fetal. As concentrações alcançadas nos 
tecidos fetais podem causar efeitos antibacterianos 
e tóxicos. 
As sulfonamidas são metabolizadas no fígado 
e eliminadas em parte na porta alterada e, em parte 
como produtos metabólicos. 
Com a urina ácida, as sulfonamidas mais 
antigas são insolúveis e podem formar-se depósitos 
cristalinos. 
Usos terapêuticos 
 Para infecções do trato urinário, a associação 
sulfametoxazol-trimetoprima é preferível, por conta 
da grande quantidade de microrganismos causadores 
de infecções do trato urinário que são resistentes às 
sulfonamidas. 
 A combinação de sulfametoxazol-
trimetoprima é geralmente utilizada para tratar 
infecções causadas por espécies de Nocardia, mas o 
sulfísoxazol ou a sulfadiazina são outras alternativas. 
 Já a combinação de pirimetamina com 
sulfadiazina é o tratamento preferido para 
toxoplasmose. 
Reações adversas 
Entre as manifestações cutâneo-mucosas 
atribuídas à sensibilização às sulfonamidas destacam-
se as erupções, eritema nodoso, eritema multiforme 
tipo Stevens-Johnson, síndrome de Behçet, dermatite 
esfoliativa e fotossensibilidade. 
A Síndrome de Stevens-Johnson provoca o 
surgimento de lesões avermelhadas em todo o corpo 
e outras alterações, como dificuldade em respirar 
e febre. 
O risco de desenvolver cristalúria é muito 
pequeno com os fármacos mais solúveis como o 
sulfisoxazol. A cristalúria pode ser evitada mantendo-
se o volume urinário diário mínimo de 1.200 mL (nos 
adultos) ou, como alternativa, alcalinizando a urina. 
Anorexia, náuseas e vômitos ocorrem em 1 a 
2% dos pacientes tratados com sulfonamidas. 
A administração de sulfonamidas aos recém-
nascidos, especialmente aos prematuros, pode causar 
deslocamento da bilirrubina ligada à albumina 
plasmática e causar icterícia nuclear. As sulfonamidas 
não devem ser administradas às gestantes que estão 
prestes a dar à luz, pois esses fármacos atravessam 
a placenta e são secretados no leite. 
Interações medicamentosas 
As interações medicamentosas das 
sulfonamidas ocorrem principalmente com os 
anticoagulantes orais, os hipoglicemiantes orais do 
grupo das sulfonilureias e os anticonvulsivantes 
derivados da hidantoína. Em todos os casos, as 
sulfonamidas podem potencializar os efeitos dos 
outros fármacos inibindo seu metabolismo ou 
deslocando-os da albumina. Pode ser necessário um 
ajuste da dose quando se administra 
concomitantemente uma sulfonamida. 
Sulfametoxazol-trimetoprima 
 A trimetoprima inibe a di-hidrofolato-
redutase bacteriana, que é uma enzima subsequentes 
à que as sulfonamidas inibem na mesma sequência de 
biossíntese. 
 A atividade antimicrobiana dessa combinação 
resulta das ações desses compostos em etapas 
sequenciais da via enzimática de síntese do ácido 
tetra-hidrofólico. 
Embora cada fármaco usado isoladamente 
tenha atividade bacteriostática, quando o 
microrganismo é sensível aos dois, pode-se alcançar 
atividade bactericida. 
Resistência 
 A resistência deve-se à aquisição de um 
plasmídeo que codifica uma di-hidrofolato-redutase 
alterada. 
Absorção, distribuição, metabolismo e excreção 
 Depois de uma dose oral única da combinação, 
a trimetoprima é absorvida mais rapidamente que o 
sulfametoxazol. Em geral, as concentrações 
sanguíneas máximas de trimetoprima são alcançadas 
Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé 
 
 
em 2 horas na maioria dos pacientes, enquanto as 
concentrações máximas de sulfametoxazol são 
alcançadas em 4 horas depois de uma única dose oral. 
As t1/2 da trimetoprima e do sulfametoxazol são de 
cerca de 11 e 10 horas, respectivamente. 
 
 Quando são administrados 800 mg de 
sulfametoxazol com 160 mg de trimetoprima, 2 
vezes/dia, as concentrações de pico desses antibióticos 
no plasma são de cerca de 40 e 2 µg/mL (ou seja, a 
razão ideal 1:20). 
 O fármaco entra facilmente no líquido 
cerebrospinal e no escarro. Além disso, os dois 
componentes dessa combinação são encontrados em 
concentrações altas na bile. 
Cerca de 60% da trimetoprima administradae 
25 a 50% do sulfametoxazol administrado são 
excretados na urina em 24 horas. 
Usos terapêuticos 
O tratamento das infecções do trato urinário 
inferior não complicadas com sulfametoxazol-
trimetoprima é altamente eficaz quando as bactérias 
são sensíveis. 
A trimetoprima também é encontrada em 
concentrações terapêuticas nas secreções 
prostáticas e sua combinação com sulfametoxazol 
geralmente é eficaz no tratamento da prostatite 
bacteriana. 
A combinação de sulfametoxazol-
trimetoprima é eficaz nas exacerbações agudas leves 
da bronquite crônica. Entretanto, essa combinação 
não deve ser utilizada para tratar faringite 
estreptocócica, porque ela não erradica o 
microrganismo. 
Essa combinação é uma alternativa ao uso de 
uma fluoroquinolona para tratar shigelose causada 
por cepas sensíveis, que setornaram menos comuns 
em todo o mundo. 
Efeitos adversos 
O sulfametoxazol-trimetoprima pode 
acentuar a toxicidade das sulfonamidas. A margem 
entre toxicidade bacteriana e humana pode ser 
relativamente pequena quando o paciente tem 
deficiência de folato. Nessas circunstâncias, a 
combinação sulfametoxazol-trimetoprima pode 
causar ou precipitar megaloblastose, leucopenia ou 
trombocitopenia. 
Fluoroquinolonas 
Esses antibióticos têm atividade 
antimicrobiana ampla e são eficazes depois da 
administração oral para tratar grande variedade de 
doenças infecciosas. 
As fluoroquinolonas têm como alvos 
bacterianos a DNA-girase e a topoisomerase IV. Para 
algumas bactérias Gram-positivas, a topoisomerase 
IV é o alvo principal. Por outro lado, a DNA-girase é o 
alvo principal das quinolonas em algumas bactérias 
Gram-negativas. Esses fármacos inibem o 
superespiralamento do DNA mediado pela girase em 
concentrações que se correlacionam adequadamente 
com as necessárias para inibir o crescimento 
bacteriano. A topoisomerase IV, que separa as 
moléculas de DNA filhas interligadas formadas durante 
a replicação do DNA, também é um alvo das quinolonas. 
Exemplos de fluoroquinolonas: ácido nalidíxico 
(1ª geração), norfloxacino (2ª geração), levofloxacino (3ª 
geração) e trovafloxacino (4ª geração). 
Resistência 
 O desenvolvimento de resistência às quinolonas 
pode ocorrer durante o tratamento em consequência 
de mutações nos genes cromossômicos bacterianos 
que codificam a DNA-girase ou a topoisomerase IV, ou 
devido ao transporte ativo do fármaco para fora da 
bactéria. Em casos menos comuns, as bactérias 
desenvolvem resistência mediada por plasmídeos por 
meio de proteínas que se ligam e protegem as 
topoisomerases das ações das quinolonas. 
Absorção, distribuição, metabolismo e excreção 
 A maioria das quinolonas é bem absorvida 
depois da administração oral. 
Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé 
 
 
O volume de distribuição das quinolonas é 
grande e as concentrações na urina, nos rins, nos 
pulmões, nos tecidos prostáticos, nas fezes, na bile, nos 
macrófagos e nos neutrófilos são maiores do que os 
níveis séricos. Os alimentos podem retardar o intervalo 
até alcançar as concentrações séricas de pico. 
Ciprofloxacino, ofloxacino e levofloxacino 
foram detectados no leite materno; em razão de sua 
biodisponibilidade excelente, existe possibilidade de 
exposição significativa dos lactentes amamentados. 
Com exceção do moxifloxacino, as quinolonas são 
eliminadas predominantemente pelos rins e as doses 
devem ser ajustadas quando há insuficiência renal. 
Usos terapêuticos 
O ácido nalidíxico é útil apenas para tratar 
infecções do trato urinário causadas por 
microrganismos sensíveis. As fluoroquinilonas são 
significativamente mais potentes e constituem a base 
do tratamento das infecções do trato urinário 
superiores e inferiores. 
Norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino e 
levofloxacino são eficazes para tratar prostatite 
causada por bactérias sensíveis. 
 Algumas fluoroquinolonas mais novas, inclusive 
levofloxacino, moxifloxacino e genlifloxacino, têm 
atividade excelente contra patógenos respiratórios 
típicos. 
Efeitos adversos 
 As reações adversas mais comuns são 
náuseas, vômitos e desconforto abdominal. 
 Os efeitos colaterais referidos ao SNC (1-11 % 
dos casos) incluem cefaleia leve e tontura. 
Artralgias e dor articular são relatadas 
ocasionalmente por pacientes tratados com 
fluoroquinolonas. 
Interações medicamentosas 
 Todas as quinolonas formam complexos com 
cátions bivalentes e trivalentes (p. ex., cálcio, ferro ou 
alumínio). Quando são administrados por via oral com 
quinolonas, esses cátions podem formar quelatos com 
esses antibióticos e reduzir sua biodisponibilidade 
sistêmica. 
Antissépticos para infecções do trato urinário 
 Os antissépticos do trato urinário 
concentram-se nos túbulos renais, onde inibem o 
crescimento de muitas espécies. Esses compostos não 
podem ser usados para tratar infecções sistêmicas, 
porque as doses seguras não alcançam concentrações 
eficazes; contudo, eles podem ser administrados por 
via oral para tratar infecções do trato urinário. 
Metenamina 
 A metanimina é um profármaco que atua 
formando formaldeído. 
 Com pH de 7,4, quase não ocorre 
decomposição; a produção de formaldeído é 2 de 6% 
da quantidade teórica no pH de 6 e de 20% no pH de 5. 
Por conseguinte, a acidificação da urina favorece a 
produção do formaldeído e a ação antibacteriana 
dependente desse composto. 
Quase todas as bactérias são sensíveis ao 
formaldeído livre em concentrações de cerca de 20 
µg/mL. Os microrganismos não desenvolvem 
resistência ao formaldeído. Os microrganismos que 
decompõem a ureia (p. ex., Proteus spp.) tendem a 
elevar o pH da urina e, portanto, a inibir a liberação de 
formaldeído. 
A metenamina é absorvida por via oral, mas 10 
a 30% sofrem decomposição no suco gástrico, a não 
ser que o fármaco seja protegido por revestimento 
entérico. Devido à produção de amônia, a metenamina 
está contraindicada na insuficiência hepática. 
Nitrofurantoína 
 
 A nitrofurantoína é usada para evitar e tratar 
infecções do trato urinário. 
 É ativada por redução enzimática com 
formação de intermediários altamente reativos, que 
parecem ser responsáveis pela capacidade observada 
desse fármaco de causar danos ao DNA bacteriano. As 
bactérias reduzem a nitrofurantoína mais 
rapidamente do que as células dos mamíferos, o que é 
Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé 
 
 
responsável pela atividade antimicrobiana seletiva do 
fármaco. 
A nitrofurantoína é rápida e completamente 
absorvida pelo trato gastrintestinal. Concentrações 
antibacterianas não são alcançadas no plasma depois 
da ingestão de doses recomendadas, devido à rápida 
eliminação do fármaco. 
A nitrofurantoína foi aprovada para tratar 
infecções do trato urinário inferiores, mas não é 
recomendada para tratar pielonefrite ou prostatite