Antidepressivos e ansioliticos

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Antidepressivos
A depressão é um transtorno que compromete o cérebro, o ânimo e o modo de pensar de um paciente por mais de duas semanas. Apresenta um fenômeno de despersonificação intensa, no qual a pessoa deixa de praticar seus hábitos e desconhece os próprios gostos, além de, assim como a ansiedade, contar com a classificação em scores. O principal quadro incidente atualmente é o transtorno depressivo maior/generalizado. Apresenta duas vertentes: TDM, depressão unipolar, no qual a pessoa caminha em uma única via de perda de interesse e afins e a bipolar, que é a depressão alternada com a mania, um viés oposto de extrema exuberância e autoconfiança em excesso. Ademais, pelo que se constatou clinicamente, a maioria dos casos é uma resposta ás diversas situações estressantes do dia adia, ou seja, o corpo reagindo a uma exposição frequente de estresse em demasia. A essa circunstância damos o nome de depressão reativa. Por outro lado. A depressão endógena é a menos frequente. Não se conhece muito sobre suas causas e o padrão de demonstração também é divergente. O que se pode afirmar, de acordo com exames de imagem, é que a alteração cerebral não ocorre em uma única área específica e sim interfere o sistema como um todo. O eixo HPA é um dos mais acometidos por esse distúrbio (eixo hipocampal-pituitária-adrenal), uma vez que é o principal mecanismo de reação neuronal ao estresse, bem como o córtex pré-frontal e as amígdalas. Apesar de não se saber em sua completude o porquê da depressão, três teorias se fazem presentes no estudo desse transtorno, sendo a terceira a mais aceita.
- Teoria das citocinas: doenças que interferem na produção de citocinas (principalmente por uma intensa resposta imunológica, como o vírus HIV desencadeia, gerando uma cascata de citocinas exacerbada) tendem a despertar um quadro depressivo;
- Teoria da neuroplasticidade e efeitos tróficos: como citado no parágrafo introdutório, seria uma teoria em consonância com a depressão endógena, na qual o quadro depressivo se desenvolve a partir de uma perda de volume hipocampal e do córtex pré-frontal;
- Teoria das monoaminas: é a concentração extremamente baixa de neurotransmissores como a serotonina, dopamina e noradrenalina. Conceitualmente, monoaminas são substâncias químicas oriundas da descarboxilação de aminoácidos (como a serotonina – 5-hidroxitriptamina que provém do triptofano e após descarboxilação perde CO2 e se torna serotonina). Importante ressaltar que em mania, os pacientes se encontram sob excesso dessas substâncias. De toda forma, a constatação da queda desses sinalizadores neuronais se dá pela observação dos efeitos farmacológicos nos pacientes. Estudos voltados ao metabolismo e atividades das monoaminas não alcançam resultados satisfatórios e sim ambíguos ou de encontro aos sintomas depressivos. Tanto os inibidores de recaptação de 5-HT quanto de norepinefrina se mostram eficazes na recuperação de pacientes acometidos pela doença, ainda que cada organismo apresente preferência em relação aos fármacos e, por isso, respondam mais a um do que a outro. 
- Os efeitos bioquímicos dos fármacos comumente ocorrem em minutos ou horas, enquanto os resultados de fato antidepressivos levam pelo menos 2 semanas para ocasionarem pequenas mudanças;
- Um conceito também abordado sobre a depressão é o fato de os acometidos sempre priorizarem e se apegarem ao pessimismo e às memórias negativas – viés afetivo negativo;
OBS.: medicamentos antidepressivos não geram dependência.
Funcionamento neuroendócrino: 
Os neurônios hipotalâmicos são responsáveis pelo controle da hipófise, ou seja, regulam a secreção dos hormônios armazenados por essa glândula através de um estimulante denominado fator liberador de corticotrofina (CRF). A intensidade da atividade hipotalâmica, por sua vez, é regulada por neurotransmissores, como serotonina e norepinefrina. Após excitação hipofisária, são liberados adrenocorticotróficos e cortisol. Esse último é o hormônio do “estresse”, que apesar de fisiológico, em condições exacerbadas é um dos sintomas pré-depressivos. 
Sinapse:
Sinapse é a região de conexão entre um neurônio e um órgão efetor (glândula ou músculo) ou outro neurônio. Nesse caso, é importante entendermos as sinapses nervosas, ou seja, a passagem de um impulso de um neurônio para outro. Apesar desse fenômeno possuir duas origens, a química e a elétrica, a primeira delas é a de maior relevância para entendermos os mecanismos dos fármacos antidepressivos. A sinapse química se dá pela aproximação de um neurônio pré com um pós-sináptico. Entre eles forma uma fenda sináptica, local de distribuição de substâncias químicas sempre de forma unidirecional (devido a diferença de concentração), dos prés para os pós. Essas substâncias são chamadas de neurotransmissores, sinalizadores de comunicação. São produzidos pelos próprios neurônios e armazenados em vesículas localizadas próximas aos botões terminais (presentes somente em neurônios pré-sinápticos, sendo terminações sensitivas), pronta para serem liberadas na placa. O neurônio, então, recebe um potencial de ação identificado por essas terminações sensitivas (ocasionado por despolarização da membrana), gira os canais de cálcio independentes, permitem a entrada de Ca+2 que induzem a movimentação das vesículas, fazendo com que essas se fundam à membrana pré-sináptica e liberem os neurotransmissores por exocitose. Esses serão recebidos pelo neurônio pós através de receptores de membrana. Por fim, dois caminhos são possíveis: a excitação por despolarização ou a inibição por hiperpolarização (ambos fenômenos decorrentes da modificação da voltagem da célula, como por exemplo o GABA já abordado em ansiolíticos, que ao se ligar ao receptor, permite entrada de Cl- e hiperpolarização do neurônio). No caso dos antidepressivos, há uma redução de neurotransmissores excitatórios (serotonina, dopamina e norepinefrina). Além da ligação entre neurotransmissor e neurônio pós-sináptico, mais outras duas vias também são ativadas. A primeira delas é a de recaptação, onde proteínas transportadoras “reabsorvem” o neurotransmissor e o destina ou à degradação por enzimas monoaminaoxidases (MAO) ou para o sistema de vesículas novamente. A segunda é a ligação dessas substâncias a auto-receptores regulatórios do neurônio pré (sendo degradadas posteriormente), indicando presença suficiente de neurotransmissores na fenda e dispensando a continuidade de sua produção (feedback negativo). 
OBS.: sinapse elétrica é a união de dois neurônios por junção do tipo GAP e passagem direta de íons de um para outro, podendo ocorrer em ambos os sentidos.
Como já constatado, a teoria mais aceita indica reduções consideráveis desses neurotransmissores. Logo, os medicamentos a serem utilizados terão por finalidade recuperar os níveis fisiológicos dessas substâncias. Sendo assim, são divididos em 5 classes (dispostas em ordem de prescrição):
1. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS):
São os medicamentos mais indicados atualmente por apresentarem menores efeitos adversos, maior aceitação e menores riscos de superdosagem. Possuem ação terapêutica dentro dos padrões (2-4 semanas) e tem como principais exemplos:
· Fluoxetina;
· Paroxetina;
· Sertralina (Zoloft);
· Citalopram;
· Escitalopram (Lexapro);
· Fluvoxamina;
- Mecanismo de ação: os ISRS ligam-se às proteínas transportadoras do neurônio pré-sináptico (no caso da serotonina, proteínas SERT) responsáveis pelo sistema de recaptação, inibindo-o. Dessa forma, como uma das vias encontra-se bloqueada, as possibilidades admitidas por esse neurotransmissor são reduzidas a duas: ou se ligam aos auto-receptores regulatórios do neurônio pré ou aos receptores excitatórios do neurônio pós. Isso faz com que a disponibilidade e concentração de serotonina na placa aumentem, uma vez que há superlotação de ambos os receptores. Por outro lado, essa mesma superlotação sobrecarrega o sistema de retroalimentação, reduzindo de forma considerável a produção e exocitose da serotonina. Apesar do bloqueiode recaptação atuar como um sistema compensatório, visto que, embora eu não esteja fabricando/secretando, também não estou reabsorvendo (o que acaba auxiliando na manutenção do neurotransmissor na placa e não sua redução ainda mais abrupta), é o uso contínuo do fármaco que ocasiona uma dessensibilização desses auto-receptores e a retomada gradual da produção e secreção da serotonina. Esse período compreendido entre a sobrecarga e a dessensibilização é denominado latência. É após esse espaço de tempo compreendido entre 2-4 semanas, então, que os níveis de serotonina de fato aumentam e começam a reverter o quadro.
OBS.: essa superlotação de receptores citada no mecanismo de ação, além de sobrecarregar o sistema de retroalimentação (- produção e – exocitose) do neurônio pré, também influencia a produção serotoninérgica do neurônio pós. Isso pois compreende-se que o neurônio pré está em fase de produção exacerbada de serotonina, uma vez que todos os receptores pós se encontram ocupados, e, por compensação, esse deve reduzir a produção desse mesmo neurotransmissor. É por conta disso, então, que dentro do período de latência o paciente pode piorar até que se alcance a dessensibilização neuronal. Após dessensibilização dos receptores (inclusive pós), a serotonina tende-se a ligar em níveis fisiológicos a essas proteínas e a produção normal também é recuperada;
OBS.2: o processo de dessensibilização ocorre tanto nos auto-receptores pré-sinápticos quanto nos receptores pós-sinápticos.;
OBS.3: podem ocasionar náuseas, diarreias, disfunção sexual e ansiedade;
Síndrome serotoninérgica:
É caracterizada por um aumento acentuado de serotonina. Ocorre pós associação de ISRS com outros antidepressivos ou substâncias também serotoninérgicas, como LSD, anfetamina, triptofano (aminoácido precursor da serotonina – todo aminoácido possui grupamento amino e ácido carboxílico (COOH); nesse caso, o triptofano perde sua hidroxila (OH) por ação de uma hidroxilase, dá origem ao 5-hidroxitriptofano que perde, então, sua carboxila por ação de uma carboxilase, dando origem à serotonina (5-HT – hidroxitriptamina), uma monoamina - possui somente um grupo amina) e lítio. É extremamente rara, de diagnóstico clínico e de exclusão, além de ocorrer após minutos ou horas de uso conjunto. É representada, basicamente, por uma tríade: alterações neuromusculares (falta de coordenação, rigidez, tremor, arrepio), neuropsiquiátricas (confusão mental, agitação, sonolência, coma – em casos mais graves) e neurovegetativas (febre, sudorese, taqui ou bradicardia). Nesses casos administra-se antagônicos serotoninérgicos. 
Síndrome de interrupção:
Interrupções abruptas podem resultar em crises de ansiedade, choro, irritabilidade e efeito rebote, que é a reincidência dos sintomas, podendo ser, inclusive, mais intensos. 
I. Antidepressivos tricíclicos (ADTs ou ATCs):
É a segunda classe mais recomendada entre os psiquiatras, embora apresentem muitos efeitos adversos, representados principalmente pela Amitriptilina. Seu mecanismo de inibição é generalizado, ou seja, atua nos sistemas de recaptação dopaminérgico, serotoninérgico e noradrenérgico. Seu principal efeito é o hipnótico. 
II. Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina:
Importante ressaltar que por inibirem dois sistemas de recaptação não são seletivos. O mecanismo de ação é o mesmo dos ISRS, porém, além de bloquearem transportadores SERT, também interferirão nos transportadores NET (o de dopamina é o DAT; vale ressaltar que a precursora da norepinefrina e epinefrina é a dopamina). Possuem menos efeitos adversos, mas seu índice terapêutico também é menor. 
OBS.: índice terapêutico é a razão entre a dose mínima necessária para intoxicar o paciente pela sua dose efetiva. Assim, se meu índice terapêutico é baixo, significa que tenho uma dose prejudicial pequena para uma alta dose que seria eficaz. 
OBS.2: a bipolaridade não pode ser tratada com antidepressivos. Quadros de mania ou hipomania bipolar são intensificados na presença desses fármacos, uma vez que são caracterizados pelo aumento dos neurotransmissores excitatórios, que seriam ainda mais estimulados pelo mecanismo de ação dos antidepressivos. Esse aumento possibilita maiores riscos de suicídio. Esse é um fenômeno não comum em estágios depressivos e sim em mania, visto que a depressão é descrita pela diminuição de resposta neuronal e ânimo, o que impossibilita a formação de um plano suicida e sua execução, ainda que os pensamentos possam existir.
1. Inibidores de monoaminaoxidases (IMAO):
Como descrito no mecanismo de sinapse, os neurotransmissores são degradados pela ação de monoaminaoxidases. Essas enzimas oxidam o grupo amina de serotoninas, dopaminas e norepinefrinas, desencadeando a perda de sua função. Como são responsáveis pelo balanço dos níveis de neurotransmissores, a inibição dessas proteínas (principalmente a MAOa, uma vez que a MAOb pouco se tem a ver com a metabolização de neurotransmissores excitatórios) faz com que após a recaptação dessas, o único viés possível seja o retorno às vesículas. Dessa forma, a concentração desses aumenta, visto que nas células não ocorrerão degradação.
Pouco indicado devido a baixa tolerância do organismo e forte interação fármaco-alimento. A principal delas é com a tiramina, uma monoamina derivada da tirosina (aa não essencial) e presente principalmente em queijos e laticínios. É precursora de catecolaminas, um grupo também de monoaminas capazes de aumentar a pressão arterial. Atuam em quadros hipertensivos uma vez que são captadas pelos neurônios por transportadores de norepinefrina, vão até as vesículas desse neurotransmissor e, justamente, tiram uma amina da composição vesicular. Essa retirada rompe a bolsa envoltória e aumenta a exocitose de norepinefrina na fenda sináptica. Essa é uma substância adrenérgica que, pelo aumento da sua concentração, se ligará em maior escala com receptores do coração e de vasos sanguíneos, promovendo maior contração desses e, consequentemente, o aumento da pressão arterial. 
OBS.: é uma inibição reversível na maioria dos fármacos.
1. Atípicos:
Basicamente são ministrados em casos de obesidade, psicose e pacientes com disfunção sexual prévia, uma vez que os fármacos convencionais potencializariam esses distúrbios. A Bupropiona é o principal exemplo. Atua na inibição do sistema de recaptação, porém aumenta gasto energético e auxilia na perda de peso. Também é indicada para tabagistas. 
Esketamina:
Último antidepressivo, lançado recentemente no exterior. Inalatório, primeiro com potencial de dependência, absorção extremamente rápida. Efeitos em apenas um dia e indicados para pacientes suicidas. 
Ansiolítico
A ansiedade é um estado emocional de desconforto causado por situações potencialmente ameaçadoras. Algumas expressões somáticas da ansiedade: palidez, taquicardia, tremor, distúrbios gastrointestinais, insônia. Está relacionada a excessiva descarga do SNA simpático O estado de ansiedade é fisiológico, pois atua como mecanismo de defesa frente a estímulos nocivos. 
Os distúrbios de ansiedade reconhecidos clinicamente incluem os seguintes: • distúrbio de ansiedade generalizada (estado permanente de ansiedade excessiva em que falta uma razão ou um foco definido); • distúrbio de ansiedade social (medo de estar e de interagir com outras pessoas); • fobias (medo excessivo de objetos ou situações específicas, p. ex., cobras, espaços abertos, andar de avião); • distúrbio de pânico (ataques súbitos de medo aterrador que ocorrem em associação com sintomas somáticos exuberantes, tais como sudação, taquicardia, dor torácica, tremor e sensação de sufocamento). Esses ataques podem ser induzidos, mesmo em indivíduos normais, pela infusão de lactato de sódio, e essa condição parece ter um componente genético; • distúrbio de estresse pós-traumático (ansiedade desencadeada pela recordação de experiências prévias estressantes); • distúrbio obsessivo-compulsivo (comportamentos compulsivos ritualistas desencadeados.
Classe de Fármacos Principais 
· Benzodiazepínicos· Agonistas de receptores de serotonina 
· Barbitúricos
Benzodiazepínicos 
É a principal classe de ansiolíticos, tem atuação sobre os receptores do GABA (principal neurotransmissor inibitório). Possuem atividades ansiolíticas e hipnóticas, bem como utilização eventual como anticonvulsivante e relaxante muscular, e induzem tolerância e dependência. A superdosagem pode causar: sono prolongado; depressão respiratória e cardiovascular. O principal antagonista é a Flumazenil (compete pelos sítios de ligação) = reverte os efeitos de intoxicação. O uso associado ao álcool pode causar depressão respiratória grave.
Exemplos: Diazepam; Clonazepam; Alprazolam; Bromazepam; Flurazepam;
Mecanismo de Ação 
Os receptores benzodiazepínicos estão associados aos receptores gabaérgicos, de modo que ocorra a facilitação da transmissão gabaérgica, aumentando o efeito depressor desse neurotransmissor. Os receptores GABAª são os principais alvos e estão presentes, especialmente nos neurônios pós-sinápticos. Os Benzodiazepínicos atuam aumentando a afinidade do neurotransmissor pelo seu sítio de ligação (promovendo a abertura do canal iônico de Cl-). A abertura do canal de cloreto aumenta a infusão iônica intracelular, hiperpolarizando a membrana neuronal.
Agonistas de Receptores de 5-HT
O principal fármaco é a Buspirona, a classe é agonista parcial dos receptores 5-HT1A (pós-sinápticos), e agonista total dos receptores 5-HT1A (pré-sinápticos). Induzem dessensibilização dos autorreceptores, resultando em aumento da excitação serotoninérgicas dos neurônios e no aumento da liberação de 5-HT. No início do uso pode ocorre o agravamento dos sintomas, e não causa sedação, não apresenta potencial para dependência ou tolerância.
Barbitúricos
O fenobarbital liga-se a um sítio alostérico no receptor GABAA e, por conseguinte, potencializa a ação do GABA endógeno ao aumentar a duração de abertura dos canais de Cl – . Na presença de fenobarbital, ocorre um influxo muito maior de íons Cl – para cada ativação do canal (ver Capítulo 12). Os barbitúricos também exibem atividade agonista fraca no canal de GABAA, favorecendo talvez a capacidade desse fármaco de aumentar o influxo de Cl – . Essa intensificação da inibição mediada pelo GABA, semelhante à das benzodiazepinas, pode explicar a eficiência do fenobarbital no tratamento das convulsões focais e convulsões tônico-clônicas.. Exemplos: Fenobarbital, Butabarbital, Amobarbital, Tiopental, são depressores gerais do SNC (depressão inespecífica e reversível a todos os tecidos excitáveis). Reforçam a ação do GABA e são hipnóticos, sedativos, anticonvulsivantes e anestésicos, apresentam alta toxicidade e risco de morte.
Vantagens dos Benzodiazepínicos sobre os Barbitúricos
Maior índice terapêutico, os barbitúricos prolongam a abertura do canal de cloro, levando a uma maior hiperpolarização (risco de depressão profunda do SNC). Enquanto o BDZ aumenta apenas a frequência de abertura do canal. Menor potencial de dependência BDZ não produz indução enzimática, e o BDZ possui um antagonista – Flumazenil.