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FARMACOCINÉTICA Aplicações práticas da Farmacocinética: • Determinação adequada da posologia: -Forma farmacêutica - dose indicada - intervalo entre as doses - vias de administração Reajuste da posologia, quando necessária, conforme a resposta clínica. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Via Oral VANTAGENS • Conveniente, indolor, fácil administração • Baixo custo • Variedades de formas farmacêuticas • Efeito local ou sistêmico DESVANTAGENS • Drogas de baixa solubilidade • Efeito de primeira passagem • Influência de alimentos e drogas • Inativação pelo suco gástrico • Efeito lento para emergências • Sabor e odor desagradáveis para algumas drogas • Não pode ser utilizada em pacientes desacordados Via Bucal/Sublingual VANTAGENS • Sem efeito de primeira passagem • Alta biodisponibilidade • Estabilidade da droga DESVANTAGENS • Inconveniência de manutenção da especialidade na boca • Pequenas doses Via Retal - Administração próxima ao reto – mucosa - Baixa aceitação pelo paciente - Veias hemorroidárias superiores – veia porta – fígado - Resposta farmacológica imprevisível devido a absorção - Irritação da mucosa - Usos: pediatria, geriatria e pacientes inconscientes VIA TRANSDÉRMICA/ Percutânea VANTAGENS • Manutenção dos níveis plasmáticos terapêuticos • Evita dificuldades das técnicas de liberação contínua • Baixa incidência de efeitos adversos • Cooperação do paciente • Evita efeito de primeira passagem • Não promove liberação de histamina DESVANTAGENS • Ph entre 5 e 9 em meio aquoso saturado • Necessidade diária da droga > 10mg Ex: escopolamina, clonidina e nitroglicerina Fatores que influenciam a absorção percutânea Sítio de aplicação Condição da pele Hidratação da pele Temperatura Veículo VIA OCULAR (mucosa) Fatores que influenciam a retenção ocular da droga Técnica de aplicação Tamanho da gota (volume) Formulação (tonicidade, viscosidade) pH da solução VIA PULMONAR Fármacos administrados por via inalatória Efeito sistêmico Pentamidina Halotano Ergotamina Metoxiflurano Enflurano Isoflurano Óxido nitroso Efeito local Beclomatasona Terbutalina Cromolin Metaproterenol Albuterol Pirbuterol VIA PULMONAR VANTAGENS • Facilidade de determinar a dose • Rápido início de ação • Para uso local, maior benefício/menor efeito adverso DESVANTAGENS • Dificuldades de administração/adesão • Pacientes com doenças pulmonares devem ser capazes de inalar corretamente • Biodisponibilidade variável VIA INTRANASAL VIAS PARENTERAIS VIA PARENTERAL Intensifica a absorção! Via endovenosa Vias SC e IM mais rápidas e previsíveis que a VO Única via para pacientes não cooperativos e inconscientes Absorção sistêmica depende: • área superficial de membrana e capilares • solubilidade da droga no fluido intersticial • canais aquosos (endotélio) VIA ENDOVENOSA VANTAGENS • Níveis plasmáticos obtidos de forma rápida e precisa • Administração de grandes volumes • Drogas irritantes DESVANTAGENS • Dor e incômodo ao paciente • Liberação de autacóides • Treinamento • Alto custo: teste de esterilidade e pirogênicos • Grande risco de efeitos adversos: embolias VIA INTRAMUSCULAR VANTAGENS • Volume superior ao da via SC • Depósito ou liberação retardada DESVANTAGENS • Treinamento • Absorção errática, principalmente para drogas de baixa solubilidade. Ex: diazepam e fenitoína • Precipitação da droga • Dor no local da injeção para certas drogas VIA SUBCUTÂNEA VANTAGENS • Auto-medicação. Ex: insulina • Absorção mais lenta, porém completa • Influência do veículo, enzimas e vasoconstritores DESVANTAGENS • Dor • Drogas irritantes • Volume máximo: 2 mL SISTEMA LADME Liberação Absorção Distribuição Metabolização Excreção • A absorção de um fármaco consiste na passagem das suas moléculas do meio externo (local de administracão) para o interior da corrente circulatória. • Implica na passagem através de membranas biológicas. Membranas Biológicas Proteínas e lipídios unidos por forças fracas (pontes de H) Camadas bimoleculares (hidrofílica e hidrofóbica) Anfipática (orienta lipídios em solução) Modalidades de Absorção Processos passivos Difusão simples Filtração Processos ativos Difusão facilitada TA Vesicular (Pinocitose e Fagocitose) Modalidades de Absorção Processos passivos Difusão simples • Energia cinética das moléculas em solução e do gradiente de concentração Modalidades de Absorção Processos passivos Difusão simples • Sem gasto de energia • Moléculas do soluto • Apolares • Lipossolúveis • PM Modalidades de Absorção Processos passivos Difusão simples (tipos) • Travessia da MP • Travessia de poros ou canais • Travessia através de espaços intercelulares Modalidades de Absorção Processos ativos Difusão facilitada • Transportador existente na membrana • Transporte da glicose (ep. intestinal sangue SNC Modalidades de Absorção Processos ativos Difusão facilitada • AA, vitaminas • Velocidade não é proporcional à [ ] do soluto • Força responsável é o gradiente de [ ] Modalidades de Absorção Processos ativos Transporte ativo • Soluto + proteína transportadora = complexo • Complexo se dirige contra o gradiente de concentração Modalidades de Absorção Processos ativos Transporte ativo – características • Soluto contra o gradiente • Sistema transportador pode ser saturado • Transporte seletivo - estrutura química adequada • Exige energia Modalidades de Absorção Processos ativos Fagocitose e Pinocitose • Membrana se invagina em torno das partículas e as engloba • Vesículas intracelulares • Sem transportadores • Energia Pinocitose Fagocitose Substâncias lipossolúveis atravessam membranas por difusão passiva: Gradiente de concentração Coeficiente de partição óleo/água Espaço intracelular Espaço extracelular Proteínas canal Proteínas carreadoras Substâncias hidrossolúveis atravessam membranas por canais Lipossolúveis Hidrossolúveis Morfina Heroína A heroína é mais rapidamente absorvida, atinge o cérebro mais rápido porque é mais lipossolúvel Membranas e Absorção Ionização ÁCIDOS Liberação/Doador de H+ AH+ A- + H+ BASES Ligante/Aceptor de H+ H+ + B- HB Forma Ionizada Forma não- ionizada Distribuição dos Fármacos no organismo Capilar Líquido intersticial Células Proteínas Distribuição • Fatores que influenciam a distribuição – [ ] plasmática da droga – Ligação da droga às PP (albumina, glicopta α1-ácida) – Permeabilidade do endotélio vascular – Volume de distribuição da droga Distribuição • Ligação às PP – Parte livre • Atravessa endotélio vascular • Exerce ações • Produz efeitos Parte ligada • Complexo reversível • Fração de reserva Distribuição • Equilíbrio entre livre e ligada – Parte livre utilizada – Parte ligada desliga – Substitui parte livre que é distribuída, acumulada, metabolizada e excretada Distribuição • Fatores que interferem na Distribuição • Dependentes do paciente – Idade – Peso – Hemodinâmica (estados patológicos) Distribuição • BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA – Paul Ehrlich – corante (IV) – Camada contínua de células endoteliais (zônulas de oclusão) – Cérebro inacessívelmuitas drogas Distribuição Transporte de drogas • Apolares • Lipossolúveis • Pequeno PM • BARREIRA PLACENTÁRIA – Conjunto de tecidos entre a circulação materna e fetal – Apolares, lipossolúveis e baixo PM Distribuição Metabolismo e Excreção • Conversão enzimática de uma entidade química em outra dentro do organismo. METABOLISMO • Sistema complexo para detoxificar substâncias químicas estranhas FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS Fármaco Fase 1 Derivado Fase 2 Conjugado EXEMPLO: Aspirina Ácido salicílico Glicuronídio Profa. Eli - 2003 Oxidação Hidroxilação Desalquilação Desaminação Conjugação METABOLISMO DAS DROGAS Droga ConjugadoDroga Droga Conjugado Conjugado Metabólito da droga com atividade modificada Metabólito inativo da droga Fase 1 Fase 2 Lipofílico Hidrofílico Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente e, portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original Preparam a droga para sofrer a reação de fase II. REAÇÕES DE FASE I Oxidação Hidrólise Redução Os sistemas enzimáticos participantes da biotransformação localizam-se no fígado Gde parte da atividade metabolizadora das drogas é encontrada no RE e no citoplasma Citocromo P450 → principal catalizadora das reações de biotransformação. Trato digestivo, rins e pulmão Resultado Final: Adição de um átomo de oxigênio ao fármaco para formar um grupamento OH, enquanto o outro oxigênio é convertido em água. Sistema da monooxigenase P450 Compreende reações de conjugação Fase II do Metabolismo Determinam a formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no composto original e o ác. Glicurônico, o sulfato, o glutation, acetil, metil e glicil. Resultam normalmente em compostos inativos REAÇÕES DE FASE II CONJUGAÇÃO UDP-α-glicuronídeo FÁRMACO Glicuronídeo UDP-glicuronil-transferase Outras enzimas que fazem parte do processo de metabolização Álcool desidrogenase Monoaminooxidase Xantina oxidase Etanol 6 - Mercaptopurina NO, Tiramina, 5-HT A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico → ↑síntese de e/ou redução da destruição das ptas do cit. P450. Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas. INDUÇÃO ENZIMÁTICA Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga Aumenta a depuração plasmática da droga Diminui a meia-vida sérica da droga Diminui as concentrações séricas da droga livre e total Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. Pode aumentar a toxicidade e a capacidade carcinogênica do fármaco A indução enzimática: Níveis elevados do fármaco original Efeitos farmacológicos prolongados Maior incidência de toxicidade da droga Ex: cetoconazol INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Eliminação dos Fármacos EXCREÇÃO RENAL 1 – Filtração Glomerular 2 – Secreção Tubular 3 – Difusão através do Túbulo Renal CÁPSULA DE BOWMAN Filtração de todas as substâncias de baixo peso molecular ALÇA DE HENLE Reabsorção de água TUBOS COLETORES Reabsorção de água TÚBULO PROXIMAL Secreção ativa de algumas drogas eletrolíticas fracas, especialmente ácidos. Reabsorção de água TÚBULO DISTAL Excreção passiva e reabsorção de drogas lipossolúveis. Reabsorção de água URINA Esquema de um néfron localizando filtração glomerular, reabsorção e secreção tubulares As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas suficientemente pelo rim As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria, em produtos mais polares, que são, então, excretados na urina As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares (ionizados) FILTRAÇÃO GLOMERULAR Capilares → móleculas abaixo 20.000. ↓ Impermeáveis a Albumina Fármacos firmemente ligados a Albumina → ↓ eliminação por filtração SECREÇÃO TUBULAR • Moléculas dos fármacos são transferidas para a luz dos túbulos por dois sistemas transportadores: fármacos ácidos, fármacos básicos. • Ocorre em 80% dos casos • Ligação com proteínas não interfere DIFUSÃO ATRAVÉS DO TÚBULO RENAL • A água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo • Fármaco permeável → 99% do filtrado será reabsorvido • Sendo ácidos ou bases fracas, muitos fármacos mudam sua ionização em função do pH Plasma - Bile Intestino Libera fármaco ativo Cria-se um reservatório de fármaco recirculante. Ex: morfina Eliminação Biliar e Circulação Êntero-hepática Glicuronídeo é hidrolisadp Céls. Hepáticas fármacos ingeridos v.o. e em gde parte inabsorvidos ou os metabólitos excretados na bile e não reabsorvidos pelo TGI Excreção Fezes Leite Materno SuorLágrimas Saliva Tempo de meia vida (t ½) É o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade PERÍODO DE LATÊNCIA tempo entre a administração até o aparecimento do primeiro efeito EFEITO MÁXIMO geralmente atingido quando a concentração da droga chega ao máximo
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