RITMO CIRCADIANO-

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Conceitos – Parte 1
Os ritmos circadianos são mudanças físicas, mentais e comportamentais que seguem um ciclo diário. Eles respondem principalmente à luz e à escuridão no ambiente de um organismo. Dormir à noite e estar acordado durante o dia é um exemplo de um ritmo circadiano relacionado à luz. Os ritmos circadianos são encontrados na maioria dos seres vivos, incluindo animais, plantas e muitos pequenos micróbios. O estudo dos ritmos circadianos é chamado de cronobiologia.
Os relógios biológicos são o dispositivo de temporização inata de um organismo. Eles são compostos por moléculas específicas (proteínas) que interagem nas células em todo o corpo. Relógios biológicos são encontrados em quase todos os tecidos e órgãos. Os pesquisadores identificaram genes semelhantes em pessoas, moscas da fruta, camundongos, fungos e vários outros organismos que são responsáveis por fazer os componentes do relógio.
Os relógios biológicos não são os mesmos que os ritmos circadianos, mas estão relacionados. Mais precisamente, os relógios biológicos produzem ritmos circadianos e regulam seu tempo. Um relógio mestre no cérebro coordena todos os relógios biológicos em uma coisa viva, mantendo os relógios sincronizados. Em animais vertebrados, incluindo humanos, o relógio principal é um grupo de cerca de 20.000 células nervosas (neurônios) que formam uma estrutura chamada núcleo supraquiasmático ou SCN. O SCN está localizado em uma parte do cérebro chamado hipotálamo.
Fatores naturais dentro do corpo produzem ritmos circadianos. No entanto, os sinais do ambiente também os afetam. A principal influência dos ritmos circadianos é a luz do dia. Esta luz pode ligar ou desligar genes que controlam a estrutura molecular dos relógios biológicos. Alterar os ciclos luz-escuro pode acelerar, abrandar ou reiniciar relógios biológicos, bem como ritmos circadianos.
Os ritmos circadianos podem influenciar ciclos de sono-vigília, liberação de hormônio, hábitos alimentares e digestão, temperatura corporal e outras funções corporais importantes. Relógios biológicos que correm rápido ou lento podem resultar em ritmos circadianos interrompidos ou anormais. Os ritmos irregulares têm sido associados a várias condições crônicas de saúde, tais como distúrbios do sono, obesidade, diabetes, depressão, transtorno bipolar e transtorno afetivo sazonal.
A interrupção dos relógios circadianos está associada ao desenvolvimento de várias condições patológicas, além disso, ritmos circadianos têm sido implicados no controle do envelhecimento em diferentes organismos. A ruptura do ritmo circadiano através de mutações ou ritmos circadianos afetados por interferência ambiental, como mudança de luz / escuro, resulta na redução da longevidade. A atividade do relógio circadiano muda com a idade e pode contribuir para o desenvolvimento de patologias, como câncer, diabetes e neurodegeneração.
Os ritmos circadianos sincronizam os processos bioquímicos nas células e, portanto, podem ser responsáveis ​​pela otimização do metabolismo. As células, tecidos e órgãos estão sob o comando do sistema circadiano, cuja arquitetura extremamente complexa é capaz de sincronizar o funcionamento do organismo em todos esses níveis em função da integração de sinais ambientais e endógenos, com o objetivo de otimizar a fisiologia celular.
Por fim, vale ressaltar que o ciclo circadiano influencia o ritmo endócrino de secreção de alguns hormônios, que alguns nutrientes participam direta ou indiretamente nos mecanismos regulatórios desse sistema, a alimentação funciona como sinal do tempo para a sincronização de relógios periféricos com o relógio central, a destoxificação de xenobióticos está sob modulação circadiana e a restrição de calorias, sem desnutrição, é uma poderosa intervenção para o rejuvenescimento do relógio biológico, reduzindo os efeitos do envelhecimento fisiológico.
O entendimento do ritmo circadiano e os estudos de cronofarmacologia complementam o direcionamento de delineamentos de estudos e discussões na área Nutricional.
Figura 1: Sinais sincronizadores dos relógios central e periféricos. A luz é absorvida através da retina e é transmitida para o SCN, via trato retino-hipotalâmico. Posteriormente o SCN sincroniza os osciladores periféricos através de sinais humorais ou neuronais. Como resultado, a expressão das hormonas específicas de cada tecido e as vias metabólicas exibem uma oscilação circadiana. Adicionalmente, o SCN sincroniza ritmos de atividade locomotora, ciclo sono-vigília, pressão sanguínea, e temperatura corporal. A alimentação e os horários das refeições afetam tanto o relógio central (SCN) como os periféricos.
Mecanismos de sincronização pela alimentação – Parte 2
A alimentação é um potente sincronizador dos relógios central e periféricos pelo menos em roedores. Na ausência da luz os ritmos podem ser modulados por horários regulares de ingestão alimentar que ajudam a ajustar os ritmos circadianos. 
Esta relação direta entre a regulação do sistema circadiano e a alimentação é suportada pelo fato de alterações no sistema circadiano levarem a alterações no metabolismo e regulação do peso corporal. Esta situação acontece no trabalho por turnos, em que há uma associação deste tipo de horário de trabalho a doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes e outros distúrbios metabólicos. 
Porém, os relógios circadianos podem tornar-se dessincronizados através da manipulação dos fatores que modulam os sinais neuro-humorais. Por exemplo, a restrição alimentar durante o período noturno em ratos sendo disponibilizado alimento apenas durante a fase de luz (a altura em que normalmente estes animais exibem redução da ingestão alimentar), resulta numa alteração da fase dos osciladores circadianos periféricos mas não do central.
Horários alimentares que restringem a disponibilidade alimentar para o meio do dia, em roedores, induzem características de ritmos antecipatórios da alimentação, atividade locomotora e temperatura corporal independentes do SCN, a isto designa-se atividade antecipatória da alimentação (FAA). 
Esta atividade começa várias horas prévias ao horário da refeição, geralmente, uma a três horas antes é estável por vários dias e manifesta-se mesmo se o momento em que é disponibilizado o alimento se encontrar na fase oposta à qual normalmente os seres vivos se alimentam. O comportamento rítmico da atividade antecipatória da alimentação leva à libertação antes do início das refeições de hormonas metabólicas como corticosterona e à secreção de enzimas necessárias para a digestão.
Os mecanismos subjacentes à FAA tem sido investigados nos últimos 30 anos e a evidência científica sugere, que o mais provável é esta ser gerada por sincronização dos osciladores circadianos da alimentação, os food entrainable oscillators (FEO). Os FEOs estão localizados fora do SCN e constituem um mecanismo capaz de coordenar comportamentos e processos fisiológicos com os horários diários da alimentação. 
O núcleo ventromedial hipotalámico é parte do circuito que controla a antecipação alimentar, ele é o primeiro núcleo a ser ativado quando há uma alteração da hora em que a alimentação é disponibilizada, silenciando os receptores da grelina no referido núcleo diminuindo assim a atividade antecipatória da alimentação. Estudos referentes a lesões no núcleo ventromedial não suspendem a FAA, contudo parte da resposta é alterada.
Alimentos com alta palatabilidade sincronizam os ritmos circadianos comportamentais e moleculares do SCN em ratos com disponibilidade alimentar regular ad libitum. Contudo aspectos motivacionais dos alimentos têm diversos efeitos no comportamento e fisiologia dos organismos. Alimentos com alta palatabilidade têm a capacidade de estimular vários sistemas de neurotransmissão como o dopaminérgico, do mesencéfalo para as estruturas límbicas, importantes na recompensa natural. 
O sistema límbico dopaminérgico não parece ser completamente necessário para a geração da atividade antecipatória da alimentação, contudo a forma como o sistema límbico pode sincronizaro SCN com alimentos de alta palatabilidade é desconhecida. 
Os ritmos sazonais de peso corporal refletem alterações na ingestão alimentar e no armazenamento e gasto energético, isto é evidenciado em mamíferos que sobrevivem a temperaturas inabitáveis e nas latitudes árticas. Estes mamíferos tem a capacidade de antecipar as alterações anuais no ambiente externo e ajustam a sua fisiologia e comportamento para alterarem as necessidades sazonais. 
As alterações no balanço energético a longo termo não são apenas efetuadas pelos centros cerebrais e pelas vias neurohormonais mas também alterações na expressão génica. Nos nossos antepassados, quando o ser humano apresentava um estilo de vida caçador-coletor os alimentos eram consumidos dependendo da disponibilidade alimentar sazonal, porém hoje podemos consumir os mais variadíssimos alimentos durante todo o ano. Pensa-se que o genótipo “poupadinho” tenha evoluído a partir da seleção natural ao longo de milhões de anos e é expresso durante as estações de grande disponibilidade alimentar, induzindo insulinemia, resistência à insulina e intolerância à glicose que podem facilitar o aumento da deposição de gordura, para adaptar e preparar o organismo para as estações seguintes de relativa escassez alimentar. 
Aspectos cronobiológicos do metabolismo – Parte 3
Várias hormonas envolvidas no metabolismo, como insulina, glicagina, adiponetinas, corticosterona, leptina e grelina, exibem um padrão de oscilação circadiano.
O tecido adiposo não é só uma reserva energética mas também um órgão endócrino, que secreta adipocinas como leptina, resistina e o inibidor da protease da serina. Estas moléculas estão envolvidas na ingestão alimentar, na regulação energética e possivelmente participam também por exemplo na função vascular.
LEPTINA 
A leptina é uma hormona de saciedade produzida pelo tecido adiposo num padrão circadiano independente do horário das refeições. Apresenta a sua concentração máxima à noite e atua nos neurónios hipotalámicos localizados no núcleo arqueado do hipotálamo, regulando assim a homeostase energética. A leptina informa o sistema nervoso central quanto à quantidade e qualidade da energia armazenada no tecido adiposo e contribui para os níveis de ingestão calórica em humanos.
GLICOCORTICÓIDES
	O glicocorticóide cortisol é produzido pelo córtex adrenal, no eixo hipotálamo hipófise-adrenal (HPA), e tem uma secreção pulsátil de 8-12 episódios durante as 24horas. O HPA segue um padrão diferente ao longo das 24 Horas, após o seu ponto mais baixo no início da noite, com valor mínimo por volta da meia-noite, é caracterizado por um aumento proeminente da atividade no final da noite, com o pico máximo entre as 7 e 9 horas da manhã, por volta do despertar
O eixo HPA desempenha um papel principal na mobilização de fontes energéticas em condições de reduzido fornecimento energético, assim como durante a hipoglicemia. Em resposta a esta hipoglicemia tanto o fígado como o rim aumentam a produção endógena de glicose.
Os picos máximos de cortisol correspondem às concentrações mais baixas de leptina no início do dia e inversamente o ponto mais baixo de glicocorticoides coincide com o pico máximo de leptina, no cair do dia.
MELATONINA
A melatonina é secretada pela glândula pineal estimulada pelo escuro (ausência de luz). Seu pico de produção é entre as 2 e 4 horas da madrugada. Ela participa da regulação do ritmo circadiano, das secreções endócrinas e dos ciclos do sono, pois é ela que aumenta a ligação dos receptores de GABA no sistema nervoso central provocando relaxamento.
No processo de envelhecimento natural a quantidade de melatonina produzida pelo corpo diminui, colocando em risco a qualidade e o tempo do sono, o que faz com que as pessoas sofram com insônia, ou sono muito leve e pouco relaxante.
Frequência das refeições, balanço energético e ritmos circadianos 
Vários estudos no passado mostram que a alimentação e um padrão de refeições regular tem a capacidade de sincronizar o sistema circadiano. A hora do dia quando as refeições são ingeridas pode ter uma influência na regulação do peso. O aconselhamento dietético popular é, reduzir o consumo de energia à noite. No entanto, não existem explicações científicas gerais previstas.
 Ritmo circadiano
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A frequência das refeições é um de uma série de fatores que podem contribuir para o desenvolvimento da obesidade e doenças cardiovasculares, tendo sido demonstrado uma associação negativa entre o número de refeições e peso corporal. Uma frequência irregular de refeições perturba o metabolismo energético, altera as concentrações de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de alta densidade (HDL), colesterol, triglicerídeos, aumenta a resistência à insulina e conduz a um maior período jejum, alterando o perfil lipídico dos indivíduos.