2 AULA FARM I ESTABIL FARMAC

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ESTABILIDADE e INCOMPATIBILIDADES DE FÁRMACOS E DE 
PRODUTOS FARMACÊUTICOS 
Farmacotécnica I 
Professor João Álvaro D’Ippolito 
ESTABILIDADE ENTRE FÁRMACOS E ADJUVANTES EM UMA FORMA FARMACÊUTICA
“Durante o delineamento de um medicamento as possibilidades de interações e a estabilidade química, física e físico-química de cada um de seus componentes (fármacos e adjuvantes técnicos) são avaliadas com objetivo de identificar possíveis incompatibilidades para que se efetue as ações preventivas”.
COMPORTAMENTO DA ESTABILIDADE ENTRE FÁRMACOS E PRODUTOS FARMACÊUTICOS 
FÁRMACOS EM ESTADO ÚMIDO 
Quimicamente menos estável
FÁRMACOS EM MEIO ANIDRO (ausência de umidade)
Quimicamente mais estável
ESTABILIDADE DE FÁRMACOS E DE MEDICAMENTOS
A estabilidade é a capacidade que os fármacos ou medicamentos têm em manter suas características químicas e físicas iniciais.
O prazo de validade é o tempo estimado para que um produto ou insumos preservem suas características físico-químicas iniciais.
ESTABILIDADE DE FÁRMACOS E MEDICAMENTOS
Química
Os componentes mantém sua identidade química e sua potência rotulada dentro dos limites especificados.
Física
As propriedades físicas usuais, incluindo a aparência, paladar, uniformidade, dissolução e suspensabilidade, são mantidas.
ESTABILIDADE DE FÁRMACOS E MEDICAMENTOS
Não há aumento significativo na toxicidade..
Microbiológica
A esterilidade ou a resistência ao crescimento microbiano são mantidas de acordo com os critérios especificados do produto.
Terapêutica
Os efeitos terapêuticos permanecem inalterados.
Toxicológica
MECANISMOS DE DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS
A natureza das reações químicas estão intimamente correlacionadas com as estruturas química de cada fármaco ou seja, cada fármaco reagirá de acordo com sua estrutura química.
Em geral as classes químicas dos fármacos são: 
Álcool, fenol, aldeído, cetona, ésteres, éteres, ácidos, sais, alcalóides, glicosídeos, aminas, amidas ou moléculas com mais de um destes grupos químicos.
PROCESSOS MAIS COMUNS DE DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS 
Hidrólise* 
Oxidação* e Redução (oxi-redução)
Polimerização
Descarboxilação
Desaminação
* mais comuns 
HIDRÓLISE
Reação química que ocorre entre algumas substâncias, podendo estas serem fármacos, com as moléculas de água gerando subproduto(s) que, frequentemente, alteram a eficácia e segurança do medicamento..
HIDRÓLISE
hidrólise
A hidrólise é muito comum em fármacos das classes dos ácidos, ésteres, amidas, lactonas, lactamas.
Ex: hidrólise do ácido acetil salicílico 
ácido acético e água
OXIDAÇÃO 
Uma reação de oxirredução é caracterizada como um processo simultâneo de perda e ganho de elétrons, pois os elétrons perdidos por um átomo, íon ou molécula são simultaneamente recebidos por outros.
OXIDAÇÃO e AUTO-OXIDAÇÃO
.
.
Oxirredução é uma reação química caracterizada pela transferência de elétrons entre duas moléculas diferentes.
Sempre que uma destas moléculas se reduz a outra molécula se oxida.
Redução: ocorre na molécula que recebe os elétrons da substância que se oxidou ou quando ganha H2
Oxidação: ocorre na molécula que doa seus elétrons ou perde hidrogênio (desidrogenação)
OXIDAÇÃO  AUTO-OXIDAÇÃO
Aumento da valência (moléculas inorgânicas)
Fe 2+  Fe 3+ 
(Ion ferroso para Ion férrico)
Perda de hidrogênio (em moléculas orgânicas)
Radicais livres (R-) ou (O-) ou (OH-)- “tomam” elétrons de outras substâncias susceptíveis oxidando-as.
OXIDAÇÃO  AUTO-OXIDAÇÃO
A auto-oxidação ocorre entre os fármacos e os radicais livres (frequentemente O2 do ar atmosférico). 
São reações espontâneas. Inicia-se de forma discreta (lenta) para, posteriormente aumentar sua produção devido à geração e acúmulo de novas substâncias oxidadas.
CONHECIMENTO DA ESTABILIDADE QUÍMICA DE CADA FÁRMACO
As condições de armazenamento e embalagem devem contornar o comportamento (sensibilidade) do produto frente à luz, temperatura e a umidade. 
A sensibilidade de cada fármaco frente a estes interferentes é que definirá a embalagem do produto ou do fármaco a ser utilizada. 
Ex: vidro âmbar, colorido ou translúcido, plásticos etc.
Embalagens e acessórios
EVITANDO A INSTABILIDADE QUÍMICA ATRAVÉS DE AÇÕES PREVENTIVAS
Reações de Hidrólise em formas sólidas
Retirar água (umidade) do produto (quando possível)
Formas farmacêuticas sólidas ausência de umidade (atmosférica). 
Isolamento do produto.
EVITANDO A INSTABILIDADE QUÍMICA ATRAVÉS DE AÇÕES PREVENTIVAS
Comprimidos (forma sólida) 
Revestimento dos comprimidos com camadas à prova d’água.
Manutenção do produto em embalagem hermeticamente fechada.
EVITANDO A INSTABILIDADE QUÍMICA ATRAVÉS DE AÇÕES PREVENTIVAS
Preparações Líquidas (Soluções)
Substituição ou redução da água por outros líquidos; álcool, glicerina, propilenoglicol com finalidade de evitar hidrólise.
Nas preparações injetáveis óleos fixos podem ser usados como substituto da água no caso de fármacos lipossolúveis.
EVITANDO A INSTABILIDADE QUÍMICA ATRAVÉS DE AÇÕES PREVENTIVAS
Suspensões
Utilizar líquidos não aquosos constituindo a fase líquida.
EVITANDO A INSTABILIDADE QUÍMICA ATRAVÉS DE AÇÕES PREVENTIVAS
Produtos a serem reconstituídos na hora do uso
Adição de água na hora do uso com a finalidade de se manterem estáveis durante o período do tratamento apenas como, por exemplo, os antibióticos.
Pós secos para reconstituição
EVITANDO A INSTABILIDADE QUÍMICA ATRAVÉS DE AÇÕES PREVENTIVAS
Refrigeração 
Baixas temperaturas diminuem a velocidade de reações químicas, portanto, diminuem a ocorrência de hidrólise e oxirredução.
pH 
O chamado pH de estabilidade é o valor de pH no qual o fármaco apresenta menor propensão para sofrer hidrólise.
Para a maioria dos fármacos propensos à hidrólise o valor de pH de estabilidade fica entre 5 e 6. Portanto, o uso de soluções tamponantes nestes casos é indicado.
Reações de oxirredução
A oxidação em um fármaco oxidável ocorre com maior facilidade quando existe:
Presença de umidade ou quando se encontra diluído em água
Presença de luz 
Presença de O2 do ar - Radicais livres
Presença de substâncias oxidantes 
MELHORANDO A ESTABILIDADE QUÍMICA
A oxidação de um produto, geralmente, se evidencia com alteração da cor, odor e sabor do produto e se, diluído, pode ocorrer sua precipitação. Raramente, o processo oxidativo passa sem alterações percebíveis no produto.
ATMOSFERA LIVRE DE OXIGÊNIO
Alguns medicamentos exigem ausência de O2 durante sua preparação e armazenamento. 
O oxigênio presente e dissolvido nos veículos das preparações líquidas e no espaço livre de algumas embalagens altera a estabilidade de fármacos sensíveis.
Substituição de O2 por N2 inerte nas embalagens de injetáveis.
CLASSE DOS FÁRMACOS 
SUSCETÍVEIS À OXIDAÇÃO
¨ Catecolaminas: ex. epinefrina. 
¨ Substâncias fenólicas: ex. fenilefrina, morfina. 
¨ Fenotiazínicos: ex. clorpromazina, prometazina. 
¨ Esteróides 
¨ Oleofinas (alcenos): compostos alifáticos com duplas ligações. 
¨ Tricíclicos: ex. amitriptilina, nortiptilina, maprotilina. 
¨ Substâncias com grupo sulfidrila (R-SH): ex. captopril. 
¨ Anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e outros. 
AGENTES QUELANTES
São substâncias que se ligam aos metais pesados diluídos na formulação para formarem complexos solúveis. Estes complexos são solúveis em água, mas impede a interação do metal com componentes do medicamento.
Ex: ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e o edetato dissódico (sal do EDTA).
EDTA – Agente quelante
C10H16N2O8
AGENTES QUELANTES
Metais (Al++, Cu++++, Pb++, por exemplo) interagem com componentes da fórmula prejudicandoa estabilidade do medicamento. 
As fontes destes metais podem ser a embalagem, o fármaco e o solvente.
LUZ E TEMPERATURA
Luz
A presença da luz pode aumentar, por processo de catalização, a velocidade de reação de oxirredução de sistemas suscetíveis. 
Acondicionar em frascos opacos ou de cor âmbar.
LUZ E TEMPERATURA
Temperatura
A temperatura elevada pode aumentar, também, a velocidade de reação. 
Manter o produto em local fresco ou, dependendo do caso, em geladeira.
PROCEDIMENTOS QUE RETARDAM O PROCESSO DE OXIDAÇÃO
Exclusão
Inclusão
Agentes antioxidantes 
O2 
Agentes oxidantes 
Traços de metais
Luz
Calor 
Outros catalisadores químicos
Soluções tampões
Substâncias quelantes
Embalagem adequada
POLIMERIZAÇÃO 
Polimerização
A reação química que pode ocorrer entre algumas moléculas idênticas formando moléculas maiores contendo subunidades das substâncias iniciais é denominada polimerização. Polímeros é o nome das substâncias formadas.
Ex: A polimerização da molécula de formaldeído formando paraformaldeído quando em solução irá turvar a solução por ser pouco solúvel.
Ex: formol (líquido) e paraformaldeído (sólido).
DESCARBOXILAÇÃO 
Descarboxilação (Remoção do grupo carboxila)
RCOOH ........ CO2 (dióxido de carbono)
DESAMINAÇÃO
Desaminação (Remoção do grupo amina)
RNH2..........NH2 livre
Ex: A desaminação da insulina em presença de soluções ácidas. As preparações de insulina devem ser mantidas em pH neutro.
AGENTES CONSERVANTES
Não podem ser tóxicos ou provocar reações indesejáveis quando aplicados nas quantidades administradas.
Não devem alterar a eficácia do medicamento.
Não devem interferir nos testes de doseamento da preparação.
AGENTES CONSERVANTES
Produtos que não podem conter conservantes: 
Preparações intravenosas aplicadas em grandes volumes. Por exemplo, expansores do sangue (sol. de dextrose) e para reposição de nutrientes como preparações de nutrição parenteral.
Conservantes mais utilizados em preparações farmacêuticas:
 Ácido benzóico, benzoato de sódio, etanol, clorobutanol, cloreto de benzalcônio, misturas de metilparabeno e propilparabeno (nipas), imidazolidil uréia. etc
CONTAMINAÇÃO MICROBIANA
Ocorre em formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas.
Produtos previamente esterilizados (preparações oftálmicas e injetáveis) podem conter agentes conservantes para manter sua esterilidade durante seu armazenamento e uso.
Produtos não previamente esterilizados, mas que se apresentam como excelente meio de crescimento bacteriano são: a maioria das preparações aquosas, xaropes, emulsões, suspensões e semi-sólidas (cremes, loções)
Produtos que por sua composição não necessitam de conservantes antimicrobianos são as soluções alcoólicas e hidroalcoólicas.
Concentrações de etanol em uma formulação acima de 15% não necessitam de conservantes antimicrobianos. ´