Síndrome Antifosfolípide SAAF

Prévia do material em texto

1 
Khilver Doanne Sousa Soares 
Síndrome 
Antifosfolípide-SAAF 
Patologia V
A síndrome antifosfolípide (SAF) é uma 
doença autoimune sistêmica caracterizada por 
trombose recorrente e morbidade obstétrica. Às 
vezes, outras manifestações, como 
trombocitopenia e doença valvar cardíaca, estão 
presentes. Além das manifestações clínicas, os 
critérios de classificação para SAF exigem a 
presença persistente de anticorpos 
antifosfolípides (aFL), medidos por pelo menos 
um dos três testes: 
 Teste de anticoagulante lúpico (AL) usando um 
método que detecta a interferência de aFL em 
ensaios de coagulação funcional dependente de 
fosfolipídios, como o tempo de tromboplastina 
parcial ativado (PTTa) ou o tempo de veneno de 
víbora de Russell diluído; 
 Um imunoensaio para anticorpos anti-beta2 
glicoproteína I (anti-beta2GPI) (imunoglobulina 
IgG ou IgM); 
 Um imunoensaio para anticorpos anticardiolipina 
(aCL) (IgG ou IgM). 
PAPEL DOS ANTICORPOS ANTIFOSFOLIPÍDEOS
Anticorpos antifosfolípides (aFL) foram originalmente 
pensados para ligar fosfolipídios aniônicos, como 
cardiolipina e fosfatidilserina (PS). No entanto, foi 
posteriormente reconhecido que o termo 
"antifosfolipídio" é um equívoco, uma vez que os aFL 
melhor caracterizados são realmente direcionados 
contra proteínas específicas de ligação a fosfolipídios. A 
mais proeminente dessas proteínas é a beta2 
glicoproteína I (beta2GPI). Anticorpos anti-beta2GPI 
parecem ser centrais para a patogênese da síndrome 
antifosfolípide (SAF); entretanto, outros alvos 
antigênicos como protrombina (PT), complexos PS/PT, 
complexos vimentina/cardiolipina, anexina A2 e anexina 
A5 foram descritos. 
Anticoagulante lúpico — O chamado efeito 
"anticoagulante lúpico" (AL) é uma propriedade funcional 
de um grupo heterogêneo de anticorpos, com nome 
derivado de sua descrição original em pacientes com 
lúpus eritematoso sistêmico (LES). Anticorpos com 
atividade de AL interferem na coagulação em ensaios in 
vitro e prolongam os tempos de coagulação dependentes 
de fosfolipídios, como o tempo de tromboplastina parcial 
ativada (PTTa). Os dois primeiros pacientes com esse 
achado também apresentavam diátese 
hemorrágica. Esse achado levou à impressão inicial 
equivocada de que os anticorpos tinham efeito 
anticoagulante, quando na verdade são mais comumente 
protrombóticos. A atividade do AL está fortemente 
associada à trombose e à perda gestacional. 
Anticorpos contra beta2GPI ou PT são a causa 
mais comum de um efeito AL. No geral, o AL associado 
a anticorpos anti-beta2GPI parece conferir maior risco 
trombótico do que o AL independente de. Além disso, o 
risco de trombose aumenta com o número de testes 
positivos para aFL. 
Anticorpos anti-beta2 glicoproteína I — Beta2GPI é o 
alvo antigênico mais bem definido de aFL 
patogênico. Anticorpos anti-beta2GPI estão associados 
com trombose e perda de gravidez em indivíduos com 
SAF. Anticorpos anti-beta2GPI purificados por afinidade 
também potencializam a trombose em camundongos. 
Beta2GPI é uma glicoproteína circulante. A 
estrutura cristalina demonstrou uma série de cinco 
domínios "sushi" dispostos como contas em uma corda 
em uma molécula em forma de "J" que inclui quatro 
domínios de controle do complemento seguidos por um 
quinto domínio carregado positivamente que se associa 
a fosfolipídios. 
Esses domínios beta2GPI existem em pelo menos 
duas configurações: 
 Configuração fechada – Uma forma 
fechada/circular circula no plasma. Nesta forma, 
o domínio 5 associa-se ao domínio 1, 
essencialmente ocultando o domínio 1 dos 
autoanticorpos; 
 Configuração aberta – Uma conformação aberta 
é criada quando o domínio 5 se liga a 
fosfolipídios aniônicos na superfície de várias 
células (células endoteliais, monócitos, 
plaquetas). Isso "abre" a molécula em uma 
cadeia linear, expondo o domínio 1 e permitindo 
a ligação dos autoanticorpos aFL.
2 
Khilver Doanne Sousa Soares 
A Síndrome Antifosfolípide ou Síndrome do Anticorpo 
Antifosfolípide (SAAF) constitui um distúrbio 
autoimune na coagulação do sangue que causa 
trombose (coagulação anormal) em artérias e veias, 
além de complicações na gravidez (abortos repetitivos, 
pressão alta e prematuridade do bebê). Esta síndrome 
ocorre devido à produção de anticorpos contra 
proteínas do próprio organismo (chamados de 
anticorpos antifosfolípides) que são dosados no sangue 
através de exames laboratoriais 
Os primeiros efeitos pró-trombóticos 
identificados de anticorpos antifosfolípides (aFL) 
foram a inibição de sistemas anticoagulantes 
naturais, juntamente com outras propriedades 
procoagulantes e antifibrinolíticas diretas. No 
entanto, estudos subsequentes indicam que a 
ativação induzida por aFL de vários tipos de 
células e a ativação do complemento são os 
principais impulsionadores das complicações 
vasculares e obstétricas da síndrome 
antifosfolípide (SAF). 
Ativação de células vasculares e 
imunológicas — A ativação de células 
vasculares e imunológicas por aFL potencializa a 
trombose através da regulação positiva de 
moléculas de adesão de superfície e liberação de 
citocinas pró-inflamatórias e substâncias pró-
coagulantes, incluindo vesículas extracelulares e 
outros remanescentes celulares. 
As células que são ativadas em resposta a 
aFL incluem células endoteliais, monócitos, 
neutrófilos e plaquetas. A importância relativa de 
cada tipo de célula na promoção da trombose 
provavelmente depende do leito vascular 
específico. 
Células endoteliais – aFL, particularmente 
anticorpos anti-beta2 glicoproteína I (anti-
beta2GPI), ativam células endoteliais in vitro, 
levando à expressão de fator tecidual e moléculas 
de adesão. Os anticorpos simultaneamente 
regulam negativamente a expressão da sintase 
endotelial de óxido nítrico vasoprotetora. 
Monócitos – In vitro, aFL ativa monócitos e 
faz com que eles expressem fator tecidual e 
outras citocinas pró-inflamatórias, como fator de 
necrose tumoral (TNF)-alfa e interleucina (IL) 1 
beta. A expressão do fator tecidual de monócitos 
está aumentada em pacientes com lúpus 
eritematoso sistêmico (LES) e aFL e em 
pacientes com SAF trombótica primária 
Neutrófilos – Os neutrófilos contribuem 
para a trombose em leitos arteriais, venosos e 
microvasculares. aFL, particularmente anticorpos 
anti-beta2GPI, induzem a expressão do fator 
tecidual de neutrófilos (semelhante aos 
monócitos) e a liberação de armadilhas 
extracelulares de neutrófilos pró-trombóticos 
(NETs). NETs são "teias de aranha" extracelulares 
alongadas compostas de cromatina derivada de 
neutrófilos e proteínas microbicidas; eles podem 
ligar bactérias e outros organismos, e eles têm 
uma variedade de funções imunológicas 
Plaquetas – Embora os anticorpos 
beta2GPI e anti-beta2GPI não pareçam se ligar 
a plaquetas não estimuladas, sob estresse de 
cisalhamento, os anticorpos anti-beta2GPI 
podem desencadear a ativação plaquetária 
através da ligação de beta2GPI aos receptores 
3 
Khilver Doanne Sousa Soares 
de superfície ApoER2 e GPIb. O aFL também 
ativa plaquetas na presença de baixos níveis de 
trombina através de uma via dependente de 
proteína quinase ativada por mitógeno (MAP 
quinase). Em modelos de camundongos de APS, 
plaquetas ativadas por aFL podem ser 
preferencialmente necessárias para a geração de 
fibrina no trombo em expansão. Agregados 
plaquetários-leucócitos aumentados são 
detectados no sangue de pacientes com SAF, 
consistente com ativação plaquetária de baixo 
grau. 
Interações com os sistemas de coagulação 
e fibrinolíticos – Os aFL parece interferir na 
atividade de proteínas anticoagulantes naturais, 
incluindo proteínas S e C, bem como com o 
sistema fibrinolítico, que decompõe a fibrina. 
Proteína C – A inibição da atividade 
anticoagulante in vitro foi um dos primeiros 
mecanismos pró-trombóticos identificados na 
SAF. Os aFL inibe a ativação da proteína C e a 
capacidade da proteína C ativada para inativar os 
fatores V e VIII (ou seja, resistência à proteína 
Cativada). 
Atividade da antitrombina – Os aFL também 
reduz a atividade da antitrombina (AT) inibindo a 
ligação da heparina necessária para a ativação 
completa da AT. aFL com atividade contra 
trombina pode reduzir ainda mais a inativação da 
trombina por AT, enquanto anticorpos contra 
fatores X e IX ativados também interferem na 
regulação negativa por AT. 
Fibrinólise – o aFL pode inibir a fibrinólise ao 
neutralizar a capacidade do beta2GPI de 
estimular a ativação do plasminogênio mediado 
pelo ativador do plasminogênio tecidual (tPA) e 
a fibrinólise. Além disso, anticorpos inibitórios 
contra tPA e outros componentes do sistema 
fibrinolítico são relatados em pacientes com SAF. 
Interações com vias pró-coagulantes – A 
atividade do fator tecidual pode ser 
potencializada na APS através da inibição do 
inibidor da via do fator tecidual (TFPI) em 
pacientes com anticoagulante lúpico (AL) positivo 
e/ou anticorpos anti-beta2GPI. Anticorpos anti-
beta2GPI também foram relatados para 
prejudicar a capacidade de beta2GPI para inibir 
a agregação plaquetária dependente do fator de 
von Willebrand (FWV). Níveis elevados de fator 
XI foram identificados como um fator de risco 
para trombose na população geral. Pacientes com 
SAF têm níveis mais altos da forma ativa de tiol 
livre do fator XI do que controles pareados por 
idade e sexo. 
Anexina A5 – Anexina A5 se liga à fosfatidilserina 
(FS) para formar uma rede bidimensional, ou 
"escudo anticoagulante", sobre fosfolipídios 
expostos nas superfícies das células. O complexo 
de beta2GPI e anti-beta2GPI rompe esse escudo 
protetor, expondo FS pró-coagulante e 
promovendo trombose. Curiosamente, a droga 
antimalárica hidroxicloroquina foi relatada para 
estabilizar o escudo da anexina V in vitro e 
mostrou eficácia contra a trombose mediada por 
aFL em um modelo murino. 
Ativação do complemento — O complemento 
consiste em um sistema de mais de 50 proteínas 
envolvidas na imunidade inata que ligam a 
resposta inflamatória às vias de coagulação. 
MECANISMOS DA SÍNDROME 
ANTIFOSFOLIPIDA OBSTÉTRICA 
Historicamente, o comprometimento da 
troca feto-materno causado pela trombose 
intervilosa foi assumido como o principal fator de 
morbidade da gravidez na síndrome 
antifosfolípide (SAF). No entanto, a trombose não 
é detectada de forma confiável nas placentas de 
gestações positivas para anticorpos 
antifosfolípides (aFL). Em vez disso, as 
observações clínicas e experimentais sugerem 
que as complicações obstétricas na SAF são 
mediadas principalmente pela disfunção do 
trofoblasto e ativação do complemento. 
Perda precoce da gravidez – As perdas no 
primeiro trimestre são tipicamente atribuídas aos 
efeitos inibitórios diretos do aFL na viabilidade, 
https://www.uptodate.com/contents/hydroxychloroquine-drug-information?search=sindrome+antifosfolipide&topicRef=4676&source=see_link
4 
Khilver Doanne Sousa Soares 
proliferação e invasão do trofoblasto. Esses 
distúrbios impedem a ancoragem adequada da 
placenta à decídua materna, resultando em 
aborto espontâneo no primeiro trimestre. 
Perda gestacional tardia – Complicações 
obstétricas tardias da SAF, como restrição de 
crescimento fetal, pré-eclâmpsia, parto 
prematuro e morte fetal, são provavelmente uma 
consequência tanto da disfunção do trofoblasto 
(levando a uma placenta inadequadamente 
desenvolvida), quanto dos efeitos inflamatórios 
mediados por aFL e complemento. 
Disfunção do trofoblasto — Os 
trofoblastos expressam constitutivamente a 
beta2 glicoproteína I (beta2GPI) em sua 
superfície. 
Ativação do complemento e mediadores a 
jusante — À medida que a gravidez progride, 
supõe-se que o recrutamento de aFL para a 
placenta possa desencadear respostas 
inflamatórias dependentes de Fc (a ativação do 
complemento é a melhor caracterizada). 
_________________________________________ Medicina Net 
Existe um ambiente pró-aterogênico na 
SAF, pois todas as etapas do sistema de 
coagulação estão conjuntamente ativadas para 
que se produza a trombose. Desse modo, as 
células endoteliais estão ativadas, expressando 
um maior número de moléculas de adesão; o 
tônus vascular encontra-se aumentado, com uma 
maior quantidade de vasoconstrictores 
circulantes (endotelina-1); as plaquetas agregam-
se entre si e se aderem mais ao endotélio 
vascular; alguns fatores de coagulação como a 
protrombina estão ativados e favorecem a 
formação da trombina e, consequentemente, a 
quebra do fibrinogênio em fibrina. Por sua vez, o 
sistema anticoagulante natural, representado 
pelas proteínas C e S, está reduzido, pois podem 
existir anticorpos contra essas proteínas, 
diminuindo o seu valor plasmático; e, de forma 
interessante, para se completar o ciclo, existe a 
inibição do sistema fibrinolítico. 
Há ainda um componente genético 
intrínseco, com associação com o sistema HLA de 
classe II. Alguns autores relataram uma 
contribuição do HLA-DR4; outros, um 
desequilíbrio de ligação entre o HLA-DR4 e o 
HLA-DQB1*0302 (DQ8) ou DQB1*0301 (DQ7); 
outros ainda encontraram associação com o HLA-
DR5 na SAF primária. 
ACHADOS CLÍNICOS 
A manifestação clínica trombótica mais 
comum é a presença de trombose venosa 
profunda dos membros inferiores. Ocorre em 
32% dos pacientes e apresenta risco de evoluir 
com embolia pulmonar, o que pode incrementar 
a sua morbidade e mortalidade. 
A segunda manifestação trombótica mais 
comum é o acidente vascular encefálico ou 
cerebral, acometendo o território arterial do 
encéfalo. 
ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS 
A plaquetopenia é a manifestação 
hematológica mais presente, aparecendo em 
20% a 40% dos indivíduos com SAF; ocorre por 
um mecanismo de ativação plaquetária, o que 
justifica a quase ausência de sangramentos 
associados a essa alteração laboratorial. Os níveis 
de plaquetas dificilmente estão abaixo de 
50.000, quando é dita plaquetopenia grave. 
Comumente, as plaquetas estão entre 50.000 e 
100.000, quando é dita plaquetopenia moderada, 
ou acima de 100.000. 
A anemia hemolítica é a outra manifestação 
possível, e em 10%-20% dos casos pode se 
acompanhar de teste de Coombs positivo. Quando 
ocorre associação de anemia hemolítica Coombs 
positiva – a plaquetopenia –, essa combinação é 
denominada síndrome de Evans. Se houver a 
presença de esquizócitos, é obrigatório o 
diagnóstico diferencial com as outras anemias 
hemolíticas microangiopáticas – como a púrpura 
trombocitopênica trombótica, a síndrome 
hemolítico-urêmica, a crise renal esclerodérmica, 
uso de ciclosporina e a síndrome HELLP. 
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/trombose_venosa_profunda.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/trombose_venosa_profunda.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/embolia_pulmonar.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/plaquetopenia.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/anemia_hemolitica.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/sindrome_de_evans.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/purpura_trombocitopenica_trombotica.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/purpura_trombocitopenica_trombotica.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/sindrome_hemolitico_uremica.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/sindrome_hemolitico_uremica.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/crise_renal_esclerodermica.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/ciclosporina.htm
https://www.medicinanet.com.br/pesquisas/sindrome_hellp.htm
5 
Khilver Doanne Sousa Soares 
Síndrome Antifosfolípide Catastrófica 
A SAF catastrófica é uma manifestação 
rara da SAF que ocorre em menos de 1% dos 
casos. Caracteriza-se pela trombose de três sítios 
distintos num período de até uma semana, na 
presença de anticorpos antifosfolípides. Caso seja 
possível obter uma amostra de tecido 
demonstrando trombo intravascular, conclui-se 
definitivamente o diagnóstico de SAF 
catastrófica. É importante salientar que o 
envolvimento vascular na SAF catastrófica difere 
da SAF, pois tende a ser do território da 
microcirculação. A SAF catastróficapode ser a 
apresentação inicial da SAF, na maioria das vezes 
em que ocorre, em 75% dos casos. A principal 
manifestação clínica é a insuficiência renal em 
78%; pode-se apresentar com quadro de 
hipertensão arterial maligna, e os pacientes 
necessitam de diálise em 25% dos casos. Em 
seguida, a SARA é a manifestação mais 
prevalente, ocorrendo em 66% dos casos, bem 
como o AVC (56%) e o envolvimento da pele com 
necrose cutânea (50%); por fim, vem o 
acometimento cardíaco, com disfunção 
miocárdica em 50% dos casos. 
 Achados clínicos na SAF 
 
Critérios clínicos e laboratoriais da SAF 
 
 
 
 
 
 
6 
Khilver Doanne Sousa Soares 
Diagnósticos diferenciais de SAF segundo a manifestação 
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________ 
REFERÊNCIAS 
CHATURVEDI, Shruti; KNIGHT Jason S. 
Patogênese da síndrome antifosfolípide Up 
to Date. 2021. Disponível em: 
<https://www.uptodate.com/contents/pathog
enesis-of-antiphospholipid-
syndrome?search=sindrome%20antifosfolipi
de&source=search_result&selectedTitle=4~15
0&usage_type=default&display_rank=4>. 
Acesso em: 20 jan. 2022. 
Medicina NET. Disponível em: 
<https://www.medicinanet.com.br/conteudos/
revisoes/1254/sindrome_antifosfolipide.htm.> 
Acesso em: 20 jan. 2022.
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-antiphospholipid-syndrome?search=sindrome%20antifosfolipide&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-antiphospholipid-syndrome?search=sindrome%20antifosfolipide&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-antiphospholipid-syndrome?search=sindrome%20antifosfolipide&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-antiphospholipid-syndrome?search=sindrome%20antifosfolipide&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-antiphospholipid-syndrome?search=sindrome%20antifosfolipide&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4
https://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1254/sindrome_antifosfolipide.htm
https://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1254/sindrome_antifosfolipide.htm
7 
Khilver Doanne Sousa Soares 
+++ 
TÓPICOS IMPORTANTES E RECOMENDAÇÕES 
 A SAF é uma trombofilia adquirida de etiologia autoimune caracterizada pela ocorrência de 
tromboses ou abortamentos, mais comum em mulheres. 
 A maioria dos casos é primária, mas existem casos de SAF secundária, principalmente associada 
ao lúpus. 
 A manifestação trombótica mais comum é trombose venosa profunda dos membros inferiores, 
que ocorre em 32% dos pacientes. A segunda manifestação trombótica mais comum é acidente 
vascular encefálico. 
 Acidente vascular encefálico é a manifestação de SNC mais comum. 
 Plaquetopenia ocorre em 20% a 40% dos casos. Anemia hemolítica Coombs positiva ocorre em 
10% a 20% dos casos. Síndrome de Evans: associação desses dois achados. 
 Presença de esquizócitos: fazer diferencial com anemias hemolíticas microangiopáticas (PTT, 
SHU, síndrome HELLP, crise renal esclerodérmica e uso de ciclosporina). 
 O principal acometimento cardíaco é a endocardite asséptica de Libman-Sachs, que acomete 
mais a valva mitral. 
 O tromboembolismo pulmonar é o achado pulmonar mais comum. Embora rara, a hemorragia 
alveolar é outra manifestação de possível ocorrência. 
 O livedo reticular é a lesão de pele mais frequente. Síndrome de Sneddon: livedo reticular 
associado a acidente vascular encefálico. 
 As alterações renais incluem hipertensão arterial renovascular, disfunção renal e isquemia cortical 
com necrose cortical. 
 A SAF catastrófica ocorre em menos de 1% dos casos e caracteriza-se pela trombose de três 
sítios distintos num período de até uma semana, na presença de anticorpos antifosfolípides. As 
manifestações mais comuns são insuficiência renal (75% dos casos), SARA (66% dos casos) e 
AVC (56% dos casos). A mortalidade chega a 50% dos casos. 
 O diagnóstico é baseado nos critérios de Sidney, onde é necessário que haja pelo menos um 
critério clínico e um critério laboratorial. 
 Os diagnósticos diferenciais podem ser feitos com base nas manifestações clínicas: trombose 
venosa pode sugerir trombofilia hereditária ou condição clínica pró-trombótica associada; 
trombose arterial pode sugerir aterosclerose, vasculite sistêmica ou doença que curse com 
alteração estrutural cardíaca; plaquetopenia pode sugerir PTI, PTT, SHU, TIH ou CIVD; perdas 
gestacionais podem sugerir malformação fetal ou uterina, ou infecções congênitas. 
 Os exames complementares incluem a dosagem laboratorial de Anticardiolipina dos subtipos IgG 
e/ou IgM; anti-ß2-glicoproteína I IgG e/ou IgM e Anticoagulante lúpico. 
 O local das tromboses deve ser confirmado com exame de imagem como Doppler venoso, 
angiotomografia, arteriografia etc. 
 O tratamento na fase aguda envolve o uso de heparina fracionada ou heparina de baixo peso 
molecular. 
 Após o episódio agudo, utiliza-se anticoagulante oral para manter o INR entre 2 e 3 para os 
episódios de trombose venosa e entre 3 e 4, com algumas controvérsias, para os fenômenos 
arteriais.