ARTIGO 3 Traduzido nihms-1538844 (1)

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Acesso público HHS
Manuscrito do autor
Investigando Ganhos em Neurocognição em um Ensaio de Intervenção de
Exercício (IGNITE): Protocolo
Edward McAuleyg, Eric D. Vidonic
cervo
oDepartamento de Medicina Interna, University of Kansas Medical Center, EUA
cervo
Champaign, EUA
, Meryl A. Buttersh,
Kirk I. Ericksona,b,*
Amanda Szabo-Reedo, Timothy D. Verstynenp,
kDepartamento de Genética Humana, Universidade de Pittsburgh, EUA
mDepartment of Radiology, University of Kansas Medical Center, EUA
iDepartamento de Neurologia, Universidade de Pittsburgh, EUA
dDepartamento de Psicologia, Northeastern University, EUA
Jennifer C. Watta, Andrea M. Weinsteinh, Mariegold E. Wollama
Charles H. Hillmand, e, Arthur F.
M. Ilyas Kambohk,
pDepartamento de Psicologia, Carnegie Mellon University, EUA
,
Publicado na forma final editada como:
Katerina Graya, Haiqing Huanga, John M. Jakicicj
. outubro de 2019; 85: 105832. doi:10.1016/j.cct.2019.105832.
Universidade, Austrália
nDepartamento de Radiologia, Universidade de Pittsburgh, EUA
,, George A. Grovea, Jeffrey M. Burnsc
,
gDepartamento de Cinesiologia e Saúde Comunitária, Universidade de Illinois em Urbana Champaign,
fBeckman Institute for Advanced Science and Technology, University of Illinois at Urbana
James T. Beckera,h,i
lDepartamento de Bioestatística, Universidade de Pittsburgh, EUA
aDepartamento de Psicologia, Universidade de Pittsburgh, EUA.
, Chaeryon Kangl ,
eDepartamento de Fisioterapia, Movimento e Ciências da Reabilitação, Northeastern University,
jDepartamento de Saúde e Atividade Física, Universidade de Pittsburgh, EUA
cDepartamento de Neurologia, University of Kansas Medical Center, EUA
William E. Klunkh, Phil Leem, Anna L. Marslanda, Joseph Mettenburgn, Renee J. Rogersj , Chelsea M. Stillmana, 
Bradley P. Suttonf
Contemp Clin Trials
,
hDepartamento de Psiquiatria, Universidade de Pittsburgh, EUA
bDisciplina de Ciências do Exercício, Faculdade de Ciências, Saúde, Engenharia e Educação, Murdoch
Kramerd, f
*Autor correspondente em: 210 S. Bouquet St., 3107 Sennott Square, Pittsburgh, PA 15260, kiericks@pitt.edu.
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Contemp Clin Trials . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de outubro.
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Contemp Clin Trials
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. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de outubro.
Investigando Ganhos em Julgamento de Intervenção de
envelhecimento; cérebro; ensaio clínico randomizado; conhecimento; exercício; ressonância magnética
Espera-se que a proporção de idosos na população aumente drasticamente nos próximos 40 anos, alimentando o medo 
de aumentar os custos de saúde devido a uma maior prevalência de doenças e deficiências relacionadas à idade, incluindo 
declínio cognitivo. A maioria dos adultos com mais de 65 anos apresenta perdas normais relacionadas à idade na função 
cognitiva e não apresenta demência ou declínio do comprometimento cognitivo leve (CCL), há uma ausência de abordagens 
eficazes para melhorar a saúde neurocognitiva.
Apesar da ausência de abordagens bem estabelecidas e eficazes, existem vários estilos de vida e comportamentos que 
têm se mostrado promissores para influenciar a trajetória das perdas cognitivas2–6 . O exercício de intensidade moderada 
é um desses métodos promissores para melhorar a saúde cerebral e cognitiva no final da vida 7-10, mas sua eficácia 
continua sendo uma questão de ceticismo e debate contínuos11. Embora muitos estudos tenham relatado que o exercício 
melhora a saúde cognitiva e cerebral em adultos mais velhos, existem outros estudos que relatam efeitos nulos ou indicam 
tamanhos de efeito muito pequenos 12-14. A falta de consenso científico sobre os benefícios do exercício na saúde 
cognitiva e cerebral é provavelmente um fator-chave que proíbe sua ampla prescrição e adoção como método para melhorar 
a saúde cerebral15. Outra limitação crítica da literatura existente é a falta de consenso sobre quanto exercício é necessário 
para melhorar os resultados cognitivos e cerebrais10. A maioria dos estudos examinando a dose de exercício
Exercitador
. No entanto, apesar da onipresença dos padrões cognitivos normais relacionados à idade,
Apesar da onipresença do declínio cognitivo normal relacionado à idade, há uma ausência de abordagens eficazes para 
melhorar a saúde neurocognitiva. Felizmente, o exercício de intensidade moderada é um método promissor para melhorar 
a saúde cerebral e cognitiva no final da vida, mas sua eficácia continua sendo uma questão de ceticismo e debate devido à 
ausência de grandes e abrangentes ensaios clínicos de Fase III. Aqui descrevemos o protocolo para um ensaio clínico 
randomizado chamado IGNITE (), um estudo capaz de abordar de forma mais definitiva se o exercício influencia a saúde cognitiva 
e cerebral em idosos cognitivamente normais. Estamos realizando um ensaio clínico de exercício de dose-resposta randomizado de 12 meses, em vários locais, 
em 639 adultos cognitivamente normais entre 65 e 80 anos de idade. Os participantes são randomizados para (1) uma condição 
de exercício aeróbico de intensidade moderada de 150 minutos/semana (N=213), (2) uma condição de exercício aeróbico de 
intensidade moderada de 225 minutos/semana (N=213), ou (3) um exercício leve condição de controle de alongamento e tonificação 
de intensidade por 150 minutos/semana (N=213). Os participantes estão envolvidos em 3 dias/semana de exercício supervisionado 
e mais dois dias por semana de exercício não supervisionado por 12 meses. Uma bateria cognitiva abrangente, biomarcadores 
sanguíneos e uma bateria de questionários psicossociais são avaliados na linha de base, 6 e 12 meses. Além disso, ressonância 
magnética cerebral, biomarcadores fisiológicos, aptidão cardiorrespiratória, função física e tomografia por emissão de pósitrons de 
deposição de amiloide são avaliados no início e no acompanhamento de 12 meses. Os resultados deste estudo podem transformar 
as recomendações de políticas e cuidados de saúde com base científica para abordagens para melhorar a função cognitiva em 
idosos cognitivamente normais.
Neurocognição em
Palavras-chave
Resumo
Introdução
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Materiais/Métodos
Resumo dos objetivos:
Nós nos concentramos aquiem idosos cognitivamente normais, em vez de indivíduos com comprometimento cognitivo leve 
(CCL) ou doença de Alzheimer (DA). Estima-se que ~30% dos indivíduos >65 anos atendem aos critérios para demência ou CCL, 
indicando que o declínio cognitivo “normal” é muito mais prevalente do que o comprometimento21. Alterações cognitivas normais 
relacionadas à idade são precedidas por alterações na bioquímica, estrutura e função de regiões cerebrais, incluindo aquelas que 
suportam a memória (hipocampo) e funções executivas (córtex pré-frontal; CPF)22–27 .
Podemos identificar possíveis mecanismos (por exemplo, alterações cardiometabólicas, inflamatórias, neurotróficas ou 
psicossociais) pelos quais o exercício influencia a saúde cognitiva e cerebral? (5) Existem fatores (por exemplo, características 
demográficas, presença de Aÿ cerebral, genótipo) que atenuam ou ampliam os efeitos do exercício na saúde cerebral, cognitiva 
e psicossocial e contribuem para a variabilidade individual nos resultados da intervenção? E, (6) as mudanças no acúmulo de 
amiloide em função da participação no exercício explicariam quaisquer melhorias cognitivas, cerebrais ou psicossociais? A 
ausência de respostas a essas perguntas reflete lacunas significativas em nossa compreensão e são vários fatores-chave que 
limitam a ampla adoção e prescrição de exercícios para melhorar problemas cognitivos no final da vida; e estas são as questões 
que pretendemos responder neste estudo.
tiveram tamanhos de amostra pequenos ou um escopo limitado de resultados16. No entanto, muitos outros resultados fisiológicos 
e relacionados à saúde (por exemplo, risco de doença cardiovascular e mortalidade, controle de peso) variam de acordo com a 
dose de exercício, de modo que o envolvimento em maiores quantidades é preditivo de melhores resultados de saúde17-20. No 
entanto, também há retornos decrescentes à medida que os níveis e o volume de atividade atingem certos níveis. Assim, neste 
estudo, procuramos abordar a lacuna no conhecimento sobre a natureza dose-resposta do exercício no cérebro e nos resultados 
cognitivos. Aqui descrevemos um protocolo para um ensaio clínico randomizado de dose-resposta de Fase III multi-site chamado 
IGNITE (, R01AG053952). Dado seu tamanho e escopo sem precedentes, o estudo IGNITE está posicionado para abordar mais 
definitivamente se o exercício influencia a saúde cognitiva e cerebral em idosos cognitivamente normais.
O estudo IGNITE foi projetado para abordar várias questões importantes não respondidas: (1) As diretrizes de saúde pública 
recomendadas de 150 minutos/semana30 de exercício de intensidade moderada são suficientes para melhorar o desempenho 
cognitivo? (2) O exercício influencia a estrutura e/ou função cerebral? (3) Existe um efeito dose-resposta do exercício no 
desempenho cognitivo ou na estrutura/função cerebral, de modo que o exercício que exceda os níveis recomendados de 150 
minutos/semana resulte em benefícios ainda maiores na saúde cognitiva e cerebral? (4)
intervenção de exercício de um mês aumenta os marcadores de ressonância magnética da saúde do cérebro e se estes
O objetivo do estudo IGNITE é testar vários objetivos: (1) Examinar se uma intervenção de exercício de intensidade moderada 
de 12 meses melhora o desempenho cognitivo em idosos e se essas melhorias ocorrem de maneira dose-dependente; (2) 
Examine se um 12-
Por exemplo, estima-se que 20 a 40% dos adultos cognitivamente normais apresentam evidências de ÿ amilóide (Aÿ) em 
seu cérebro, dependendo da idade21, e a presença desse peptídeo precede o declínio cognitivo, bem como alterações 
cerebrais estruturais e funcionais em indivíduos cognitivamente normais. adultos28,29 .
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as mudanças acontecem de forma dose-dependente; (3) Examinar se alterações 
cardiometabólicas, inflamatórias, neurotróficas ou psicossociais mediam melhorias no cérebro e na 
cognição; (4) Examinar diferenças individuais e de subgrupos (por exemplo, presença de Aÿ 
cerebral, níveis de condicionamento físico basais, genótipo) que atenuam ou ampliam o efeito da 
intervenção do exercício nos resultados cognitivos, cerebrais e psicossociais para entender melhor os 
fatores que predizem 'respondedores' versus 'não respondedores' à intervenção; (5) Examinar se uma 
intervenção de exercício de 12 meses influencia o acúmulo de amiloide em idosos cognitivamente 
normais e determinar se as mudanças nos níveis de amiloide podem estar mediando melhorias nos 
resultados cognitivos, cerebrais ou psicossociais. O IGNITE é um estudo multicêntrico, randomizado, 
com três condições: 150 minutos/semana de exercício de intensidade moderada; 225 minutos/semana 
de exercício de intensidade moderada; ou 150 minutos de alongamento e tonificação de intensidade de 
luz. O grupo de alongamento e tonificação servirá como controle ativo para os dois grupos experimentais 
envolvendo exercícios aeróbicos. Como resultado desse desenho, as mudanças observadas nos grupos 
aeróbicos podem ser atribuídas ao componente aeróbico da intervenção e não a outros fatores 
potencialmente confundidores, como contato social ou efeitos de expectativa.
Resultado primário:
O estudo irá matricular e randomizar 639 idosos cognitivamente normais e pouco ativos. Nós 
hipotetizamos que a intervenção do exercício melhorará a saúde cognitiva e cerebral de uma maneira 
dependente da dose. Também hipotetizamos que a participação no exercício diminuirá as citocinas 
pró-inflamatórias, adiposidade central, rigidez arterial e resistência à insulina e aumentará os níveis 
de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Os efeitos favoráveis do exercício na cognição e na 
saúde cerebral serão maiores para idosos com carga Aÿ e aqueles com suscetibilidade genética para 
declínio cognitivo acelerado31-33. Finalmente, prevemos que o exercício modificará a taxa de acúmulo 
de amiloide.
O endpoint primário será uma pontuação composta de função executiva. Mais especificamente, estamos 
prevendo que haverá uma melhora significativa relacionada ao exercício na função executiva ao longo 
do período de 12 meses (ou seja, tempo de interação do grupo para função executiva). Mudanças nos 
escores compostos de outros domínios cognitivos, incluindo memória episódica e velocidade de 
processamento, serão considerados desfechos secundários. Nosso plano de análise com foco em um 
composto de função executiva indica que nosso resultado primário não é um resultado medido (por 
exemplo, desempenho de tarefa Stroop), mas sim um fator latente composto de desempenho em várias 
tarefas, que é considerado representar com mais precisão o domínio cognitivo. como o desempenho em 
qualquer tarefa não é uma representação confiável de qualquer domínio cognitivo). Os fatores latentes 
e cargas para função executiva e outros construtos cognitivos serão determinados com base em uma 
análise fatorialconfirmatória usando dados de linha de base.
Recrutamento:
O recrutamento para o IGNITE começou em setembro de 2017 e o objetivo é randomizar 639 
participantes em três locais até dezembro de 2020 com um número igual em cada local.
Os participantes têm entre 65 e 80 anos de idade, são pouco ativos e cognitivamente normais de acordo 
com um processo de adjudicação clínica descrito abaixo. O recrutamento de minorias raciais e étnicas 
é proporcional à representação demográfica em cada um dos três locais de estudo: Boston, 
Massachusetts (25% negros; 14% hispânicos; 7,3% asiáticos); Kansas City (11% negros; 2,8% 
hispânicos; 1,5% asiáticos); Pittsburgh (26% negro; 2,3% hispânico; 4,4% asiático). Nós antecipamos
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Uma segunda visita de avaliação inclui uma bateria adicional de testes cognitivos e 
neuropsicológicos que não são usados para adjudicação (ver Tabela 3 para uma descrição dos testes e 
momentos de coleta). A segunda sessão cognitiva dura aproximadamente 2,5 horas.
Os critérios de elegibilidade foram elaborados para recrutar indivíduos relativamente inativos, 
cognitivamente normais dentro de limites amplos, mas que podem se envolver com segurança em 
exercícios regulares de intensidade moderada (ver Tabela 1). O objetivo era criar critérios de 
elegibilidade que mantivessem a segurança, maximizando a generalização dos resultados para uma ampla 
população de idosos.
Avaliações do estudo:
Perguntas sobre o envolvimento em exercícios estruturados, histórico médico, segurança para o exercício (por exemplo, 
histórico de quedas) e segurança na ressonância magnética são feitas em uma tela inicial do telefone. A Entrevista por 
Telefone do Estado Cognitivo34 (TICS) é administrada e somente aqueles que pontuarem >25 (ou seja, 26 ou mais) 
permanecem elegíveis. Os participantes são obrigados a ter um médico de cuidados primários (PCP) e ser medicamente 
liberado para se exercitar e estar seguro para uma ressonância magnética antes de se inscrever.
para mais testes e acompanhamento.
Elegibilidade:
Triagem:
A primeira sessão de avaliação de linha de base inclui a coleta de informações demográficas, histórico geral 
de saúde e uso de medicamentos, juntamente com uma bateria de testes neuropsicológicos relevantes para 
a avaliação do estado cognitivo. A sessão inicial de linha de base dura aproximadamente 2,5 horas. Todos 
os testes são duplamente pontuados e inseridos em um banco de dados pela equipe do centro de 
coordenação (Pittsburgh) e quaisquer discrepâncias resolvidas. As pontuações e percentis padronizados são 
então enviados a um painel de neuropsicólogos clínicos que julgam cada participante usando os critérios da 
Associação de Envelhecimento-Alzheimer de 2011 (NIA-AA) para determinar se a pessoa atende aos critérios 
para demência, comprometimento cognitivo leve (MCI), ou são cognitivamente normais36,37. Apenas os 
participantes que atendem aos critérios para serem cognitivamente normais e/ou sem queixas subjetivas 
significativas de memória (conforme registrado por uma pontuação < 1,3 no Everyday Cognition Questionnaire; 
detalhado nas avaliações psicossociais) são considerados elegíveis para continuar no estudo. Qualquer 
participante considerado com demência ou CCL amnéstico é excluído e encaminhado ao seu PCP
aproximadamente 60% da amostra seja do sexo feminino. As estratégias de recrutamento visam 
amostras da comunidade por meio de jornais, registros de pesquisa do sistema de saúde, mala direta, 
centros de idosos e igrejas e mídia online (por exemplo, Facebook). O recrutamento, a inscrição e a 
randomização ocorrem de forma contínua.
Teste Cognitivo e Adjudicação de MCI e Demência:
Consulte a Tabela 2 para obter um cronograma completo de todas as avaliações do estudo.
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Platô no VO2 entre duas ou mais cargas de trabalho (aumento menor que 0,15 L/min ou 2,0 ml/kg/min durante 
o último minuto das cargas de trabalho correspondentes). (2) Relação de Troca Respiratória (RER) igual ou superior 
a 1,10. (3) Frequência cardíaca dentro de 10 batimentos de idade prevista a frequência cardíaca máxima (220-idade). 
(4) Classificação de Esforço Percebido (RPE) > ou igual a 17.
Monitoramento de atividade física:
Teste de aptidão cardiorrespiratória (CRF):
O monitoramento da atividade física está sendo realizado para medir os padrões de atividade ao longo do estudo, 
confirmando o envolvimento da intensidade do exercício durante as sessões não supervisionadas e para determinar a 
contaminação de aumentos sistemáticos na atividade para o grupo de alongamento e tonificação ou reduções na 
atividade para os grupos de exercício. Os participantes são equipados com um dispositivo de monitoramento de 
atividade física (ActigraphG Link) ao redor do pulso não dominante. Esses dispositivos são usados na linha de base, 2, 
4, 6, 8, 10 e 12 meses. Em cada ponto, o dispositivo é usado por no mínimo 7 dias contínuos, incluindo períodos de 
sono. O dispositivo mede aceleração bruta, gasto de energia, taxas de equivalente metabólico de tarefas, passos, 
intensidade da atividade física, sessões de atividade, sessões sedentárias, posição do corpo, latência do sono, tempo 
total de sono e eficiência do sono. Todos os participantes também preenchem um diário de atividades e padrões de sono 
durante cada uso do dispositivo.
Um dos principais objetivos do estudo IGNITE é examinar o impacto do exercício aeróbico na morfologia cerebral (por 
exemplo, volume), função, conectividade, microestrutura da substância branca e fluxo sanguíneo cerebral. Assim, uma 
ressonância magnética é concluída na linha de base e após a intervenção de 12 meses (Tabela 4). A Universidade de 
Pittsburgh e a Universidade Northeastern estão usando um scanner Siemens Prisma 3T com uma bobina de cabeça de 
64 canais e o Centro Médico da Universidade de Kansas está usando um scanner Siemens Skyra 3T com uma bobina 
de cabeça de 32 canais.
O teste CRF é realizado na linha de base e em 12 meses para examinar se a intervenção foi bem-sucedida 
na alteração dos níveis de condicionamento físico e para determinar se as alterações no condicionamento físico 
mediam alterações na função cognitiva ou cerebral. Para esta avaliação, os participantes completam um teste de 
exercício graduado máximo para avaliar a capacidade aeróbia seguindo um protocolo de Balke modificado55. Após 
uma breve sessão de aquecimento, incluindo leitura da pressão arterial em repouso e revisão do ecocardiograma 
(ECG) em repouso, o participante caminha em uma esteira motorizada a uma velocidade constante (1,5 a 3,5 mph – 
determinadacom base na capacidade do participante em consulta com o fisiologista do exercício) e incrementos de uma 
inclinação. A intensidade é aumentada em etapas de dois minutos com um aumento de 2% na inclinação em cada etapa. 
A frequência cardíaca é monitorada continuamente por meio de um ECG de 12 derivações juntamente com leituras de 
pressão arterial e Avaliação do Esforço Percebido56 (RPE) a cada dois minutos. Quando o participante atinge o ponto 
final do teste de esforço (limitação dos sintomas e/ou exaustão volitiva), ele é submetido a um desaquecimento ativo de 
quatro minutos seguido de um período de desaquecimento sentado de quatro minutos. Durante o teste de esforço, o ar 
expirado é coletado e analisado para vários fatores metabólicos. Cada teste de esforço máximo é administrado por um 
fisiologista do exercício treinado e técnicos assistentes. Seguimos os critérios do ACSM para determinar se um teste era 
máximo57. Um teste de esforço máximo é determinado quando três dos quatro critérios a seguir são atendidos: (1)
Os protocolos de imagem foram projetados para serem correspondências exatas entre os dois tipos de scanner. Antes
Ressonância Magnética Cerebral (RM):
Autor Manuscrito Autor Manuscrito Autor Manuscrito Autor Manuscrito
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Varredura anatômica ponderada em T1, uma sequência hipocampal ponderada em T2 focal, uma varredura de imagem eco 
planar (EPI) em estado de repouso, varredura EPI evocada por tarefa de memória de trabalho n-back, Codificação Relacional e 
Específica de Item (RISE) e EPI evocada por tarefa de reconhecimento scans58, uma sequência de substância branca ponderada 
por difusão multi-shell, uma sequência de recuperação de inversão atenuada por fluido 3D (FLAIR) para avaliar as hiperintensidades 
da substância branca e uma sequência Pseudo-Continuous Arterial Spin Labeling (pCASL) para o fluxo sanguíneo cerebral. As 
varreduras de mapa de campo associadas foram obtidas para todas as aquisições de EPI (RM funcional e difusão) adquirindo uma 
aquisição de EPI de eco de spin curto e invertendo o eixo de codificação de fase entre 2 repetições.
Todos os exames de ressonância magnética de linha de base também são enviados a um neurorradiologista (JM), que fornece 
uma leitura clínica dos achados incidentais.
Alterações induzidas pelo exercício na composição corporal, função arterial e hormônios do estresse têm sido propostas como vias 
pelas quais as alterações cognitivas e cerebrais são realizadas. Como tal, estamos coletando essas medidas para determinar se 
elas atuam como mediadores significativos. A composição corporal é avaliada por meio de absorciometria de raios X de dupla 
energia (DXA) usando um absorciômetro de raios X de dupla energia GE Lunar iDXA (Lunar, Inc., Madison, WI) em cada local. As 
varreduras DXA de corpo inteiro fornecem dados para massa gorda, massa livre de gordura, % de gordura corporal e densidade 
mineral óssea.
A VOP mede a velocidade com que as ondas de pressão viajam através de um vaso, e isso está associado ao grau de rigidez 
arterial. A VOP é avaliada usando ultra-som. Cada local usa o SphygmoCor XCEL com o Tonômetro Médico AtCor, que é uma 
ferramenta de diagnóstico não invasiva para pressão arterial central e rigidez arterial. Amostras de cabelo são coletadas para medir a 
quantidade do hormônio do estresse, cortisol, que é secretado nos 3 meses anteriores. DXA, PWV e amostras de cabelo são coletadas 
na linha de base e na avaliação de 12 meses para cada participante. Um fantasma humano (GAG) é escaneado em cada local para 
garantir a estabilidade e padronização dos procedimentos DXA e PWV.
Todos os dados de RM são transferidos para o servidor XNAT no centro coordenador para avaliação do controle de qualidade 
em até 24 horas após a coleta. Os dados de ressonância magnética passam então por um rigoroso processo de controle de 
qualidade de 4 estágios para avaliar os dados recebidos para (1) precisão da sequência (por exemplo, padrões de nomenclatura) e 
integridade (por exemplo, número correto de volumes por sequência) e conversão para formato nifti e organização em formato de 
estrutura de dados de imagem cerebral (BIDS) em um servidor seguro, 2) garantir que os parâmetros de sequência corretos foram 
coletados comparando as informações de cabeçalho de cada sequência com os valores esperados, 3) inspeção visual de cada 
imagem para avaliar a precisão da cobertura cerebral e orientação da imagem ; e 4) controle de qualidade quantitativo via software 
MRIQC59 e scripts gerados internamente para calcular as medidas (por exemplo, sinal-ruído) para cada sequência. Todas as etapas 
acima são concluídas pelo centro de coordenação dentro de 48 horas após o upload dos dados para o servidor XNAT e quaisquer 
anomalias ou variações significativas (de 2 desvios padrão) são sinalizadas para acompanhamento.
Ao inscrever os participantes no estudo, as sequências de imagens e a qualidade da imagem foram padronizadas em todos os sites. 
As varreduras fantasmas são executadas em cada local regularmente para garantir a estabilidade da qualidade dos dados e a 
precisão geométrica dos scanners de RM. Um fantasma humano (GAG) também é escaneado anualmente em cada local. As 
sequências coletadas incluem aquisição rápida preparada por magnetização tridimensional (3D) de alta resolução com eco gradiente 
(MPRAGE)
Absorciometria de raios-x de dupla energia (DXA), velocidade de onda de pulso (PWV) e amostras de cabelo:
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BDNF
O sangue em jejum é coletado na linha de base, 6 e 12 meses. Em cada coleta de sangue, coletamos 
aproximadamente 47 cc de sangue para um total de 141 cc para cada sujeito durante a duração do 
estudo. A amostragem de sangue é adiada para indivíduos com infecção aguda (por exemplo, sintomas 
respiratórios ou semelhantes aos da gripe) juntamente com os participantes com vacinação ou tatuagem 
recentes. O sangue é processado e armazenado a -80°C como plasma, buffy coats, soro, sangue total, 
RNA e amostras de células mononucleares isoladas. Os principais analitos sanguíneos a serem avaliados 
neste estudo incluem fator neurotrófico derivado do cérebro, proteína C-reativa, interleucina-6, TNF-alfa, 
catepsina-B, molécula de adesão celular vascular 1, comprimento do telômero, fator de crescimento 
endotelial vascular, irisina, quimiocina ligante 13, imunoglobulina-1, interleucina 17, adiponectina, 
colesterol, fator de crescimento semelhante à insulina 1, insulina, glicose, HbA1c, fator de splicing 1 e 
Klotho.
,
Função Física:
Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para amiloide:
A genotipagem planejada inclui uma análise deestudo de associação ampla de genoma (GWAS) 
baseada em matriz, bem como uma abordagem direcionada para polimorfismos de nucleotídeo único 
comuns que foram encontrados relacionados à função cognitiva e não estão presentes na matriz de 
genotipagem (por exemplo, ) ou estão em caminhos propostos pelos quais o exercício influencia o cérebro e a cognição (por exemplo, ). A expressão gênica está sendo avaliada pelo uso de RNAseq. A 
metilação do DNA em todo o genoma e a expressão gênica serão avaliadas na linha de base, 6 e na avaliação de 12 meses. As amostras restantes são armazenadas para análises futuras.
Várias medidas de função física serão coletadas, incluindo o Senior Fitness Test66
Ensaios de sangue, epigenética, genotipagem e expressão gênica:
a Short Physical Performance Battery67, e medidas de velocidade e variabilidade da marcha68 .
APOE
Avaliações psicossociais:
Os dados da função física serão coletados durante as sessões de avaliação inicial e de 12 
meses. Esses testes serão usados para medir as mudanças na mobilidade, força, flexibilidade, 
resistência e equilíbrio após completar uma intervenção de exercício de 12 meses. Essas tarefas 
são realizadas separadamente ou antes do teste de VO2máx .
Uma bateria de questionários é administrada na linha de base, 6 e 12 meses, incluindo escalas e 
instrumentos sociais, de humor e de qualidade de vida (ver Tabela 5). A autoeficácia do exercício, 
disposições e grupos sociais, humor e ansiedade, traços de personalidade, redes sociais, dor, fadiga, 
etc., demonstraram influenciar a adesão ao exercício ou a função cognitiva e podem explicar, mediar 
ou moderar alguns dos efeitos do exercício na cognição (por exemplo, alguém envolvido tanto em 
exercícios quanto em atividades intelectualmente estimulantes pode ter efeitos maiores do que 
aqueles envolvidos em atividades menos estimulantes intelectualmente). Como tal, selecionamos 
cuidadosamente uma bateria de testes que aumentariam consideravelmente nosso conhecimento de 
como o exercício influencia a saúde cognitiva e cerebral. Esses questionários são relativamente 
breves e levam cerca de 1 a 2 horas para a maioria dos participantes.
A imagem PET ocorre na linha de base e na sessão de acompanhamento de 12 meses 
usando o traçador Neuroceq (Florbetaben F18). Neuraceq é um agente de diagnóstico radioativo 
estéril e não pirogênico para injeção intravenosa e é radiomarcado com flúor [18F]. Neuraceq é um FDA
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fármaco aprovado e é sensível aos níveis da proteína Aÿ. Os participantes recebem uma IV com cateter 
intravenoso com injeção de 8,0 mCi [F18] Florbetaben, usando um bolus lento de aproximadamente 20 
segundos. O participante então relaxa por 75 minutos e a varredura começa 90 minutos (+/- 5 minutos) 
após a injeção. O tempo de parada da varredura é de 110 minutos.
Os participantes são randomizados após a conclusão das sessões de linha de base e os dados 
foram verificados para garantia de qualidade. O bioestatístico principal do estudo (CK) randomiza os 
participantes usando um algoritmo de randomização de blocos permutados estratificados com alocação 
igual para um dos três grupos. Também estratificamos a randomização por (1) local do estudo, (2) idade 
na entrada no estudo (=<72, >72) e (3) sexo (masculino, feminino) para garantir a alocação igual de 
participantes para cada grupo com base nesses critério. Resumidamente, o algoritmo de randomização 
atribui os grupos para que em cada local haja exatamente 213 pessoas no teste com uma distribuição 
equivalente entre os braços. O mesmo algoritmo de randomização também divide por idade e gênero e 
simplesmente pondera a atribuição de grupo de alguém por sua idade e gênero para garantir que no final 
do teste tenhamos diferenças mínimas na distribuição de gênero ou idade nas diferentes condições. Os 
participantes são randomizados para 1 dos 3 grupos de exercícios supervisionados: (1) 150 minutos por 
semana de exercícios de intensidade moderada, (2) 225 minutos por semana de exercícios de intensidade 
moderada e (3) 150 minutos por semana de alongamento e tonificação de intensidade leve . Todos os 
investigadores e funcionários envolvidos nas avaliações são cegos para a atribuição do grupo. Apenas a 
equipe envolvida nas intervenções do exercício, agendamento, gerenciamento de dados e coordenação 
não é cegada. Os IPs só são revelados no caso de um evento adverso adverso ou grave.
Abordagens padronizadas são usadas para quantificar os níveis de amiloide104 incluindo o uso do 
cerebelo como referência com correção de substância branca e volume parcial.
Ocultação e randomização:
Intervenção:
O grupo prescrito 150 minutos por semana (aproximadamente 5 dias de 30 minutos por dia) de exercício 
aeróbico e o grupo prescrito 225 minutos por semana (aproximadamente 5 dias de 45 minutos por dia) de 
exercício aeróbico recebeu 3 dias por semana de intensidade moderada exercício (com base na reserva de 
frequência cardíaca calculada durante o teste inicial de VO2max ) sob a supervisão de um instrutor de 
exercício e dois dias por semana de exercício de intensidade moderada não supervisionado. Os participantes 
podem fazer mais atividade em qualquer dia (até 60 minutos) para atingir o volume prescrito de atividade 
supervisionada. Os participantes se envolvem neste regime de exercícios por 12 meses e usam diários 
semanais para registrar todas as atividades físicas e documentar o cumprimento do exercício não 
supervisionado. Todos os participantes são treinados para usar a escala de RPE e registrar todas as 
pontuações de RPE não supervisionadas para garantir a intensidade. Caminhar é a forma de exercício 
incentivada, mas os participantes podem usar até 2 modos de exercício em qualquer sessão que pode 
incluir bicicleta, elíptico, remador ou escalador de escadas. O modo de atividade selecionado é registrado 
em todas as sessões.
Durante as sessões supervisionadas, cada participante usa um dispositivo Polar A360 no pulso que mede 
a frequência cardíaca. A equipe de exercícios registra as leituras médias da frequência cardíaca em 
períodos de 15 minutos para garantir que a zona de intensidade moderada seja alcançada. Se a zona não 
estiver sendo alcançada, o participante é instruído a aumentar a velocidade, resistência ou inclinação. Nas 
primeiras 6 semanas da intervenção, os participantes praticam exercícios de intensidade leve (50 – 60%
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Há uma janela de 8 semanas para completar todas as medidas de linha de base. Uma vez que um participante se inscreve, 
todos os dadosnão eletrônicos são inseridos duas vezes em um banco de dados REDCap no qual as permissões apropriadas 
são controladas por uma equipe de gerenciamento de dados (Pittsburgh). Antes da randomização, todos os dados são 
contabilizados, verificados para fins de controle de qualidade e arquivados em um local seguro.
Um Conselho de Segurança e Monitoramento de Dados (DSMB) se reúne a cada 6 meses para discutir o progresso 
e a segurança do estudo.
Na visita de avaliação de 6 meses, os participantes completam questionários, a bateria cognitiva de testes, uma coleta de 
sangue e uma avaliação de atividade física (ActigraphG). Esses dados são coletados em um período de 4 semanas com a 
janela abrindo exatamente duas semanas antes do 6-
Taxa de Reserva do teste VO2max e RPE de 11–12). Para o restante das sessões de exercício, a intensidade é 
aumentada para 60 a 75% da Reserva de Frequência Cardíaca determinada durante o teste de VO2máx e PSE de 13 a 
14. Os participantes iniciam a intervenção completando 15 minutos de exercício por sessão e aumentam em 5 minutos por 
sessão a cada semana até atingir a meta de volume semanal. As sessões supervisionadas são realizadas em pequenos 
grupos e/ou individualmente dependendo dos horários em que as sessões são oferecidas.
Antes do início do estudo e da coleta de quaisquer dados, todos os funcionários envolvidos no projeto recebem 
treinamento em ética e certificação apropriada dos módulos de treinamento em pesquisa. Além disso, para manter a 
consistência na coleta de dados e nos procedimentos de intervenção ao longo do estudo, todos os funcionários passam por 
uma certificação anual de treinamento no local. Um consultor externo observa anualmente os procedimentos da sessão de 
intervenção e avaliação em cada local e relata os resultados da observação em um relatório aos Investigadores Principais.
Todos os eventos adversos e eventos adversos graves são cuidadosamente monitorados e gerenciados durante 
todo o estudo e serão relatados em futuros manuscritos de acordo com as diretrizes da NIA.
servidor.
Gerenciamento de dados e controle de qualidade:
Monitoramento de eventos adversos e Conselho de Segurança e Monitoramento de Dados:
Aos participantes randomizados para a condição de alongamento e tonificação é prescrito um volume de 150 minutos 
por semana de exercícios de intensidade leve. Este volume é alcançado através de 3 dias por semana de exercícios de 
intensidade leve (com base na frequência cardíaca) sob a supervisão de um treinador de exercícios e dois dias por semana 
de exercícios não supervisionados. As sessões supervisionadas seguem 16 rotinas de exercícios (4 rotinas em cada uma 
das 4 categorias: Yoga / Mobilidade, Total Body Fusion, Pilates / Equilíbrio e Stretch / Tone), cada rotina é entregue por uma 
semana antes de mudar para a próxima rotina. Cada uma das rotinas é reproduzida em formato de vídeo durante a aula com 
a equipe de exercícios monitorando a frequência cardíaca e a forma de exercício dos participantes. Isso garante que cada 
local ofereça a mesma rotina em relação à intensidade e ao tempo das atividades de alongamento e tonificação. As atividades 
consistem em movimentos suaves das principais articulações do corpo. Assim como os grupos de exercícios aeróbicos, 
todos os participantes atribuídos a este grupo recebem diários semanais, a frequência cardíaca é monitorada durante as 
sessões supervisionadas em épocas de 15 minutos e a PSE é obtida. A intensidade deste grupo é mantida mantendo a 
frequência cardíaca abaixo de 100 e uma PSE de 9 – 10. As sessões de alongamento e tonificação são realizadas em 
pequenos grupos em cada local em um espaço separado das sessões supervisionadas de base aeróbica.
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No período de 12 meses (pós-intervenção), os participantes repetem cada uma das sessões de avaliação acima. 
Essas sessões são coletadas durante um período de 6 semanas com a janela abrindo exatamente duas semanas 
antes do aniversário de 12 meses e fechando 4 semanas após o aniversário de 12 meses. O agendamento das 
sessões é flexível, mas as avaliações cognitivas, de condicionamento físico e de coleta de sangue são priorizadas 
para serem agendadas o mais próximo possível ao final da intervenção.
ponto de tempo do mês e fechando duas semanas após o ponto de tempo de 6 meses. O controle de qualidade 
e verificações de integridade semelhantes são conduzidos conforme descrito acima para avaliações de linha de base.
Os cálculos foram realizados para determinar o poder estatístico para o tamanho da amostra alvo de 639 (N=213/
condição). Estimamos o poder com base nos contrastes lineares resultantes de um modelo de medidas repetidas com 
um tamanho de efeito de 0,50 para nosso resultado primário, uma pontuação composta de função executiva. Assim, 
N=91/grupo é necessário para atingir 80% de poder em p<=0,05/2=0,025 para limitar a inflação do erro Tipo I devido 
ao teste múltiplo de hipóteses bilaterais usando a correção de Bonferroni. Assim, N=176 por grupo é suficiente para 
detectar diferenças em cada resultado cognitivo entre grupos com 80% de poder mesmo com 20% de atrito. Os 
tamanhos de efeito dos dados de neuroimagem (0,40–0,50) indicam que teremos poder suficiente para testar 
diferenças de volume, conectividade funcional, substância branca e atividade evocada por tarefa. Em suma, nosso 
tamanho de amostra planejado de 639 (N = 213 por grupo) será suficiente para nos permitir testar nossas hipóteses 
primárias com poder residual suficiente para examinar melhor os mediadores estatísticos e as diferenças individuais.
Todos os resultados serão testados usando uma estrutura de intenção de tratar (ITT). A sensibilidade será 
explorada usando a adesão à intervenção (por exemplo, por protocolo). Relataremos os motivos das desistências e 
exploraremos os mecanismos de dados ausentes. Para examinar se a falta não está relacionada a outras medições 
observadas (falta completamente ao acaso, MCAR) ou apenas às medições observadas (falta ao acaso, MAR), será 
realizado o teste de desistências completamente aleatórias. Análises de sensibilidade adicionais serão realizadas para 
testar desistências informativas. Aplicaremos modelos de mistura de padrões estratificando nossos dados por padrões 
de abandono e ajustando modelos de regressão separados aos estratos.
Poder e Estratégia Analítica:
Os fatores latentes e cargas para função executiva e outros construtos cognitivos serão determinados com base em 
uma análise fatorial confirmatória usando dados de linha de base. Quaisquer dados cognitivos ausentes na linha de 
base podem influenciar a formulação dos fatores latentes da análise fatorial. Para evitar essa possível preocupação, 
realizaremos uma análiseusando apenas os dados de linha de base coletados para criar os fatores latentes. Mas, 
então, realizaremos uma análise de sensibilidade secundária imputando valores ausentes em cada um dos resultados 
para os valores ausentes
Antes do teste de hipóteses, todos os dados serão examinados para determinar: 1) distribuições de frequência para 
dados ausentes e valores fora do intervalo; 2) normalidade e consistência interna das subescalas; e, 3) associação 
entre variáveis que podem ser altamente correlacionadas para prevenir a multicolinearidade, o que inflaria os erros-
padrão e tornaria a estimação instável. Também examinaremos a distribuição de fatores entre os grupos para avaliar 
se o ajuste de covariáveis é necessário.
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Discussão
determinado pelos dados coletados antes da randomização. No entanto, também planejamos realizar 
análises fatoriais confirmatórias post hoc sobre os dados coletados nas avaliações de acompanhamento 
para determinar a consistência nas cargas fatoriais em pontos de tempo de medição (ou seja, invariância 
fatorial). Mas, os resultados desta análise fatorial confirmatória post-hoc não serão usados para a 
modificação dos resultados da análise fatorial da linha de base e não influenciarão o teste do objetivo 
primário. Propomos testar nossa hipótese primária sobre os efeitos da intervenção de exercício na função 
executiva usando uma abordagem de modelo linear misto geral (GLMM), porque teremos três avaliações 
da função cognitiva ao longo do estudo (linha de base, 6 meses, 12 -meses). O modelo GLMM incluirá 
uma interceptação aleatória e uma inclinação aleatória para participantes individuais e uma interação de 
tratamento por tempo como um efeito fixo. Essa técnica nos permitirá modelar as mudanças na pontuação 
do fator latente para a função executiva em função do tempo e do grupo, ao mesmo tempo em que inclui 
outras variáveis potencialmente confundidoras (por exemplo, local) no modelo. Os efeitos dose-resposta 
serão testados usando um contraste linear entre dois grupos de intervenção para examinar as diferenças 
entre os grupos de 150 min/semana e 225 min/semana.
Todas as outras análises e questões relativas aos dados de RM, amiloide, biomarcadores sanguíneos, 
genética, DXA e PWV, questionários, etc. são consideradas secundárias ou terciárias. Também planejamos 
testar esses resultados de maneira semelhante à descrita acima, usando uma estrutura ITT e uma 
abordagem GLMM usando uma interação tratamento x tempo.
A regressão múltipla testará potenciais moderadores dos resultados. Vamos testar cada moderador 
em potencial individualmente. Um termo de interação significativo indica moderação do efeito.
Projetamos e estamos implementando um ensaio clínico de Fase III amplo, abrangente e em vários 
locais para testar se o exercício aeróbico de intensidade moderada tem a capacidade de melhorar
Ao criar os fatores latentes com base nos dados coletados na linha de base, não estaremos introduzindo 
vieses relacionados à intervenção na criação dos fatores, pois os fatores seriam
Usaremos métodos estabelecidos por Preacher e Hayes105,106 para testar a mediação entre o preditor X 
(tipo de tratamento) sobre o resultado Y (por exemplo, função cognitiva) pelo mediador M (por exemplo, 
resultado cerebral). Embora hipóteses direcionais tenham sido postuladas para nossas análises de mediação, 
uma significância mais conservadora será estabelecida em 0,01 para limitar a inflação do erro tipo 1. 
Inicialmente, ajustaremos modelos mediacionais simples (preditor, mediador único, resultado único) aplicando 
o método change score. Dependendo dos resultados da modelagem mediacional simples, também podemos 
combinar mediadores em modelos de mediadores múltiplos ou seriais para desenvolver uma imagem mais 
abrangente desses caminhos.
Nossas hipóteses primárias incluem o exame de idade, genótipo e amiloide basal. Também exploraremos 
outras variáveis demográficas que influenciam a função neurocognitiva, incluindo gênero, raça e educação.
dados de linha de base e use esses valores para criar as pontuações dos fatores. Apenas os dados de 
linha de base serão usados para imputação e esses dados serão usados para repetir a análise fatorial. 
Em seguida, compararemos os resultados da análise fatorial com e sem imputação de valor perdido.
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Agradecimentos especiais vão para a equipe e pesquisadores associados à coleta de dados e coordenação do estudo: Pitt Site:
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Diana Donnelly, Samantha Rosenberg, Patrick Donahue, Mary Crisafio, Raymond Scalise, Courtney Weldon,
. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de outubro.
Agradecimentos
Apesar dos inúmeros pontos fortes deste estudo, existem várias limitações notáveis. Por exemplo, 
os resultados deste estudo serão incapazes de determinar se outras doses de exercício (volume, 
frequência, intensidade) produziriam efeitos diferentes nos resultados cognitivos e cerebrais. Assim, 
somos inerentemente limitados em tirar conclusões sobre as doses que prescrevemos. Dito isto, esperamos 
variação na adesão às doses prescritas e planejamos análises secundárias que testariam os efeitos do 
exercício em nossos resultados usando uma medida contínua do volume de atividade alcançado por 
semana. Também optamos por não ter um grupo de controle sem contato, portanto, se a condição de 
alongamento e tonificação da intensidade da luz também melhorar a função cognitiva e cerebral, poderá 
diminuir o tamanho do efeito das condições de exercício aeróbico nos resultados cognitivos e cerebrais. 
Além disso, ao desenvolver os critérios de inclusão e exclusão, equilibramos metas de generalização para 
uma população ampla, mantendo e garantindo a segurança dos participantes. Todos os participantes 
precisam de liberação de PCP, devem ser compatíveis com RM e ambulatorial para participar do estudo. 
Como tal, todos os resultados devem ser interpretados no contexto das características da amostra. 
Finalmente, reunimos uma lista teoricamente derivada de possíveis mediadores e moderadores dos efeitos 
do exercício no cérebro e na cognição, mas claramente a lista não é exaustiva de todos os possíveis 
mediadores moleculares e sistêmicos.
Como qualquer RCT, este estudo não está imune a desafios. Manter a alta adesão e conformidade 
ao longo de uma intervenção de 12 meses requer abordagens que alavanquem os princípios 
sociocognitivos para a mudança de comportamento. Dados ausentes, retiradas de estudos, eventos 
adversos e diferenças aleatórias entre os grupos que existem na linha de base podem interferir na 
interpretação dos efeitos da intervenção.Também prevemos que o exercício pode atenuar o acúmulo de amiloide, especialmente para indivíduos 
que estão abaixo dos limiares de positividade amiloide. Além disso, esperamos que a intervenção do 
exercício influencie inúmeras medidas fisiológicas (por exemplo, condicionamento físico, composição 
corporal), funcionais (por exemplo, velocidade da marcha), humor (por exemplo, afeto negativo) e função 
social (por exemplo, redes sociais), entre outros, que poderiam explicar a variação na adesão, a variação 
individual na resposta ao exercício ou mediar parcialmente os benefícios para o cérebro e a cognição.
Em suma, os resultados deste estudo terão implicações científicas e clínicas de longo alcance 
e podem ajudar a transformar as recomendações de saúde pública de atividade física e exercício para 
influenciar os resultados cognitivos e cerebrais em adultos mais velhos. Nosso estudo também será capaz 
de identificar mecanismos e moderadores da eficácia do exercício regular para influenciar os resultados 
cognitivos e cerebrais.
resultados cognitivos e cerebrais em idosos cognitivamente normais. Esperamos que a intervenção do 
exercício melhore a função executiva, aumente o volume do hipocampo e do córtex pré-frontal, aumente a 
atividade da fMRI e o fluxo sanguíneo cerebral, e faça isso de maneira dose-dependente. Também 
prevemos que os efeitos serão moderados pelo genótipo, de modo que aqueles com predisposição genética 
para declínio cognitivo (ou seja, APOE e4) e níveis mais altos de amiloide mostrarão melhorias maiores do 
que aqueles sem risco genético e com níveis mais baixos de amiloide.
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Referências
. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 01 de outubro.Contemp Clin Trials
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Sarah Ashley Blankenship, Angela Koehler, Monique McDaniel, Zach Nuss, Marria Darden, Monica Dietrich, Teela Maxwell, Kim Schumann, Margaret 
McGartland, Gabriel Brown, Isaish Walker, Kory Watson , Lindsey Funk. Local Nordeste: Daniel Westfall, Lauren Raine, Emily Calobrisi, Morgan Hamill, 
Donovan Henry, Greg Cloutier, Jane Li, Ediline Marcellus, Rebecca Shorin, Caroline Smith, Christine Bower, Phillip O'Connor, Kay Chow, Joey Ritondale, 
Katherine McDonald, Bridget Connors.
Este estudo é financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01AG053952) concedido a KIE, JMB, CHH, AFK, EM.
Página 14
Este manuscrito também foi apoiado pela concessão KL2TR002367 do National Institutes of Health concedida à ANSR.
Conflitos/Financiamento
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