HPV e lesões malignas

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Daniella Machado
					 							TURMA XXVI
HPV e lesões malignas– Módulo 1			 	 	 		 Daniella Machado
Morfofuncional– 3º período UniEVANGÉLICA 					 TURMA XXVI
Morfofuncional III: módulo 1
HPV E LESÕES MALIGNAS– Saúde da mulher, sexualidade humana e planejamento familiar
introdução à Citopatologia Oncológica do Colo Uterino
Objetivos 
· Determinação da adequalidade da amostra: fase pré-analítica adequada.
· Caracterização do estado normal reprodutivo: informes clínicos.
· Determinação da flora vaginal.
· Procura de achados oncóticos positivos: informes clínicos.
Fase pré-analítica – informes clínicos
· Idade.
· Momento do ciclo menstrual (DUM).
· Gravidez/amamentação.
· Uso de anticoncepcionais.
· História de patologia cervical uterina prévia.
· Informes clínicos ginecológicos.
Fase pré-análitica: coleta
· Cuidados com a coleta.
· Organização prévia dos materiais.
· Limpeza e identificação da lâmina e do frasco.
· Coleta tríplice, com amostragem do canal endocervical.
· Fixação imediata do espécime: polietilenoglicol e solução de Hoffman: álcool 90% + Éter 10%, 1:1.
· Imersão em álcool absoluto.
· Fixadores citológicos específicos.
· Spray aborrifado com 20 cm de distância.
Vantagens do meio líquido
· Redução do número de amostras insatisfatórias.
· Aproveitamento total do material.
· Maior conservação do material.
· Possibilidade de exames complementares: imunocitoquímica e biologia molecular.
Amostras insatisfatórias
Laudo
Morfofisiologia do colo uterino
	Histologia do colo uterino
Ectocérvice: pavimentoso/escamoso estratificado.
Muito glicogênio, citoplasma claro, ambiente ácido.
Endocérvix: epitélio cilíndrico. Endocérvice invagina para criação de glândulas.
Alterações metaplásicas: quando é no endocérvice a metastatização é mais rápida.
JEC (junção escamo-colunar)
Transição de epitélio onde o HPV está com mais frequências. A característica mais marcante da neoplasia do colo uterino é o fundo sujo, inflamado e hemorrágico.
Cervicite crônica: predominância de linfócitos.
Metaplasia escamosa típica
· Produção de queratina.
· Polarização.
· Sem glicogênio.
 
Escamosa imatura
· Aspecto mais basal, falsa impressão de metaplasia.
Metaplasia tubária
· Pseudoestratificado com cílios, deixa de produzir muco, ocorrendo uma substituição epitelial.
A metaplasia nem sempre evoluí para câncer.
Cistos de NAboth
Fecha as glândulas endocervicais, o muco não saí – dilata e forma cistos.
Oncogênese pelo HPV
Vírus de DNA de dupla fita, com capsídeo icosaédrico, da família Papillomaviridae. Classificados em 16 grupos.
Base na sequência de DNA, são epiteliotróficos (pele e mucosas), que induzem a proliferação epitelial e dependem da célula infectada para a sua replicação. Agente transmissível sexualmente (colo uterino).
Nas lesões malignas o DNA viral está integrado com o DNA do hospedeiro.
HPV de alto risco: 16, 18.
HPV de baixo risco: 6, 11, 42, 43 e 44.
A transmissão ocorre por contato direto na atividade sexual, podendo contaminar pela passagem do concepto pelo canal do parto. Transmissão por fômitos, exposição prolongada a roupas contaminadas e pela via vertical. O uso de preservativo pode não prevenir o contágio. O câncer é mais comum em mulheres com mais de 35 anos.
O HPV infecta o epitélio escamoso, em especial as células basais (imaturas com capacidade replicativo) ou células de metaplasia escamosa, abrasões ou microerosões no epitélio facilitam a infecção das células basais.
Inicia com infecção latente, inativa ou não produtiva. Dentro da célula, o DNA viral dirige-se ao núcleo, onde permanece na forma epissomal. O DNA é replicado como unidade extracromossômica durante a divisão celular, sem formação de novas partículas virais nem se formam lesões macro ou microscópicas.
Infecção ativa ou produtiva. O DNA viral integra-se em pequeno grau, ao genoma e é replicação do DNA celular. Se houver infecção prolongada e a carga viral for alta, pode haver integração persistente do DNA viral ao DNA celular. A integração bloqueia os genes precoces E6 e E7 do vírus, não havendo formação de novas partículas virais.
O HPV de alto risco se distinguem dos de baixo pelo seu estado físico e pela expressão dos genes E6 e E7, os de alto risco permanecem na forma epissomal. A integração do DNA viral ao DNA da célula interrompe a transcrição ou deleta a sequência E2, a falta da E2 permite a síntese aumentada dessas duas oncoproteínas (lesões precursoras e câncer anogenital).
A proteína E6 liga-se à p53 (função do p53: reduz a progressão do ciclo celular, estimula apoptose e favorece reparo do DNA), marcando-a para degradação em proteassomos. A célula perde o controle da normalidade. A E6 aumenta a expressão de telomerase, reduzindo a senescência celular. A proteína E6 dos HPV de baixo grau não se ligam à p53.
Essas ações resultam na instabilidade genômica e no aumento da replicação celular, sendo acumulado os danos no DNA. Fatores endógenos e exógenos contribuem para a evolução do câncer. Tem os fatores virais (tipo de vírus, coinfecção por mais de um tipo, variantes de HPV e carga viral e taxa de integração).
E7 liga-se à p105RB (produto do gene de retinoblastoma p105 que interrompe o crescimento), inativando-o.
Genoma circular, codificando:
· Genes precoces (E1-E8), variáveis conforme o vírus.
· Genes tardios ou estruturais (L1 e L2).
Tratamento e profilaxia
· Remoção de verrugas (apesar da regressão espontânea, que pode levar anos): crioterapia, eletrocautério, meio químicos (podofilina 10-25%), cirurgia.
· Fármacos estimuladores de resposta imune inata: imiquimod, interferon.
· Fármacos antivirais: Cidofovir tópico ou intralesional.
· Vacina para HPV (3 doses).
Alterações citopatológicas do colo uterino
Alterações citoplasmáticas
· Alteração citopática do HPV (coilocitose) nos queratinócitos.
· Perda da relação núcleo-citoplasma.
· Formatos aberrantes.
· Atipias.
Alterações nucleares
· Bi ou multinucleados.
· Cariomegalia.
· Irregularidade de membrana nuclear.
· Hipercromatismo.
· Cromatina com densidades irregulares.
· Nucléolos.
Alterações arquiteturais
· Células isoladas ou frouxamente agrupadas.
· Blocos de células com sobreposição importante.
· Formação de rosetas ou de bocas glandulares.
· Plumagem (feathering).
· Espectro citológico.
Condiloma acuminado 
· Lesão intraepitelial de baixo grau.
· Halos reativos
 Progressão para neoplasia (escamosa)
Progresso displasia e neoplasia. Romper membrana basal e metastiza ao entrar em um nervo.
Perda de polaridade: perda das escamosas.
Lesões precursoras
São importantes por serem diagnosticadas antes de ocorrer invasão e disseminação da neoplasia.
Podem ser planas (condiloma plano) ou espiculadas (condiloma acuminado). NIC I (neoplasia intraepitelial cervical displasia leve), NIC II (displasia moderada) e NIC III (displasia acentuada junto com CIS).
Aspectos morfológicos
Perda de estratificação do epitélio e atipias variadas.
Carcinoma invasor (CCE)
As lesões pequenas são assintomáticas e nas maiores e com extensão extracervical as pacientes queixam-se de corrimento, sangramento genital, dispareunia. Área endurecida ou pequena úlcera elevada – precoce.
Exofítico, massa polipoide, verrucosa ou apilífrea, ulcerado ou endofítico (acomete canal endocervical) podendo ser nodular ou ulcerado – avançado.
· Tumores bem diferenciados (grau 1) tem pouca ceratina (pérolas córneas).
· Nos tumores moderadamente diferenciados (grau 2) as células são pleomórficas, com menor ceratinização individual e pérolas córneas mais escassas.
· Tumores pouco diferenciado (grau 3) o pleomorfismo é acentuada, o índice mitótico é alto e as áreas de necrose são frequentes.
Lesões escamosas displásicas/neoplasias INTRAEPITELIAIS cervicais 
Lesão INTRAEPITELIAL de baixo grau escamosa (LSIL)
Lesao intra-epitelial de alto grau escamosa (HSIL)
 
 lesões invasoras de colo uterino
Lesão invasora
Rotura da membrana basal (podendo ser micro-invasor). O fundo sujo é comum a todas.
Diátese tumoral (fundo sujo – necrose– com hemácias e inflamação acentuada).
Reação desmoplásica do estroma (sem representação citológica)
características celulares de invasão: células em fita (lesão escamosa) e macronucléolos eosinófilicos (lesão glandular com rosetas e plumagem).
Lesão micro invasora
Carcinoma escamoso
 
Adenocarcinoma
Puro ou associado ao adenoescamoso, lesões malignas cervicais.
Aspectos morfológicos
Originam-se das células de reserva do epitélio glandular, responsáveis pela sua renovação. A maioria das lesões surge na zona de transformação (pouco identificáveis). As lesões precursoras são a displasia endocervical e adenocarcinoma in situ.
Adenocarcinoma de endocérvice
Tumor constituído por células similares às do epitélio, que formam estruturas glandulares com ramificações complexas ou papilas. 
Manejo clínico do laudo citopatológico
Atipias de significado indeterminado
Alterações citológicas sugestivas de lesão citológica (escamosa, glandular ou indeterminada), as quais são qualitativamente ou quantitativamente insuficiente para uma interpretação definitiva.
Classificam-se em:
· Possivelmente não neoplásicas
· Não se pode afastar lesão de alto grau
Complementação com ácido acético (reage com proteínas dos vírus, gerando áreas esbranquiçadas) ou lugol (área amarelada). Alterações citológicas, realizar curetagem de canal, na ausência de lesão macroscópica.
Desafios em Citopatologia Oncológica do Colo Uterino
Desafios
· Alterações benignas simuladoras de neoplasia (atrofia, radiação, metaplasias, inflamação).
· Lesões escamosas no canal endocervical (alterações em região de coleta endocervical).
· Lesões adenoescamoas ou lesões de colisão (achados escamosas e glandulares).
Atrofia
Paraceratose/displasia queratinizante
	Maturação das células epiteliais com retenção de núcleos na camada córnea.
Padrões mistos 
· Fundo hemorrágica/inflamatória.
· Pode ser o carcinoma adenoescamoso.
· Pode ser lesão de colisão (NIC 3 e AIS).
Células endocervicais pós-histerectomia total:
· Adenose vaginal.
· Endometriose.
· Remanescentes mesonéfricos.
Epitélio de glândulas de Bartholin
· Fístula retovaginal
· Lesões pouco frequentes
Adenose de colo uterino
Sistema Bethesda 
Incorporar avanços do conhecimento sobre carcinogênese cervical e introduzir terminologia histológica, correlacionando com aspectos citológicos com os histológicos.
a) Lesões intraepiteliais cervicais de baixo grau (LSIL) – NIC I. Caracteriza-se por conservação da estrutura geral do epitélio, porém com anomalias núcleo-citoplasmáticas disseminadas, como a cariomegalia, hipercromatismo, membrana nuclear irregular com presença ou não de coilocitose.
b) Lesões intraepiteliais cervicais de alto grau (HSIL) – NIC II e NIC III.
Atipias celulares de significado indeterminado, designar lesões limítrofes ou de classificação inverta.
As lesões com alto grau requerem colposcopia e biópsia.
NIC II: A presença de atipias celulares, perda de polaridade e figuras de mitose até o terço MÉDIO da espessura epitelial é critério histopatológico para diagnóstico de neoplasia intraepitelial cervical com displasia moderada.
Diagnóstico de anormalidades em células escamosas em exames citológicos
1- ASC (células escamosas atípicas): ASCUS (atipias escamosas de significado incerto, anormalidades de lesão de baixo grau) e ASC-H (atipias em células escamosas não sendo possível excluir lesão de alto grau).
2- LSIL – NIC I
3- HSIL – NIC II e III
4- Carcinoma de células escamosas
 
Histórico dos sistemas de nomenclatura de lesões do colo uterino
· Papanicolau (1943): primeira classificação.
· Reagan (1953): introdução do termo displasia e classificação de sua gravidade.
· Richart e Barron: introdução do termo neoplasia intraepitelial cervical.
Sistema Bethesda
· 1988: criação do sistema, que sofreu modificações em 1991 e 2001.
· 2001: tradução do sistema para o país.
· 2015: publicação internacional da nova atualizada nomenclatura.
· 2020: publicação nacional da nova e atualizada nomenclatura.
Campos de resultado
1- Tipo de amostra (convencional e base líquida).
2- Adequabilidade da amostra: satisfatória x insatisfatória; componentes endocervical/zona de transformação: ausente x presente.
3- Categorização da amostra:
a- Negativa para lesão intraepitelial ou malignidade na amostra analisada.
b- Anormalidades em células epiteliais (interpretação e resultado).
4- Interpretação/resultado
5- Organismos
6- Outro – células endometriais em mulheres com idade igual ou superior a 45 anos.
7- Anormalidade em células epiteliais
8- Outras neoplasias malignas
9- Observações: notas educativas, notas explicativas e testes adjuvantes. 
· Extensão da nomenclatura às aéreas ano-genitais.
· Canal vaginal de pacientes histerectomizadas.
· Canal anal, em grupos de risco.
· Mulheres portadoras com histórico de lesão de alto grau cervical.
· Pacientes HIV positivos ou imunossuprimidos por outras causas.
· Homens que fazem sexo com homens.
Particularidades da citologia de canal anal
Células anucleadas.
Patógenos: cistos e ovos 
Atipia nuclear: lesão de alto grau e câncer.
vidro fosco - herpes coilocitose = HPV.
Sífilis
Indolor e inodor, realiza-se bacterioscopia corada em prata.
bibliografia
Aula e slides do professor Denis
BBAS, KUMAR, FAUSTO E MITCHELL. Robbins e Cotran – Bases Patológicas das Doenças. 9a ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 
BRASILEIRO FILHO. Bogliolo – Patologia. 9a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. 
BRASIL. Controle dos cânceres do colo do útero e da mama / Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Atenção Básica. – 2. ed. – Brasília: Editora do Ministério da Saúde, 2013. 
BRASIL. Diretrizes brasileiras para o rastreamento do câncer do colo do útero / Instituto Nacional de Câncer. Coordenação Geral de Ações Estratégicas. Divisão de Apoio à Rede de Atenção Oncológica. – Rio de Janeiro: INCA, 2011. 
MIRANDA, WKS; MIZIARA, FE; SAIEG, MTA; FRONZA JÚNIOR, H. Atualização da Nomenclatura Brasileira para Laudos Citopatológicos de Colo Uterino e Áreas Ano-Genitais. 1a ed (e-book). Brasília: Sociedade Brasileira de Citopatologia, 2020.
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