MARC 01 - SINDROME METABOLICA

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ANA PAULA CASTRO - 6° PERÍODO
CLÍNICA INTEGRADA I
MARC 01 - SINDROME METABOLICA
OBJETIVO 1: FISIOPATOLOGIAs
DIABETES TIPO 2
O DM2 tem início, quando o pâncreas
endócrino falha em secretar insulina
adequadamente para as demandas
metabólicas, por disfunção secretória e/ou
diminuição da massa de células β. A disfunção
secretória bem caracterizada é uma redução
relativa da fase rápida de secreção de insulina,
demonstrada durante o teste oral ou
intravenoso de tolerância à glicose, ou mesmo
após refeições mistas. Esta menor secreção
pode ser consequência de alterações
funcionais genéticas e/ou adquiridas da célula
β, mas a hipótese mais provável para a maioria
dos casos de DM2 é a associação da disfunção
secretória e da redução da massa dessas
células.
Falência das células beta
A maioria dos pacientes com DM2, magros ou
obesos, apresenta uma redução da massa de
células β. Assim, o DM2 pode ser visto como uma
doença caracterizada por deficiência relativa de
insulina. A massa de células β é regulada por,
pelo menos, três mecanismos independentes:
replicação, neogênese e apoptose. No adulto,
ela se mantém relativamente constante, com
baixa taxa de apoptose, compensada pela
replicação. Nos idosos, a massa de células β
pode reduzir-se, porque a apoptose supera a
capacidade de replicação. Isto pode explicar a
maior propensão a DM2 nesse grupo etário.
Aproximadamente um terço dos obesos
desenvolve DM2, provavelmente em decorrência
da predisposição genética que envolve esse
controle da massa de células β. No DM2 há um
maior grau de apoptose de células β,
provavelmente em decorrência dos seguintes
fatores: hiperglicemia, lipotoxicidade, estresse
oxidativo, estresse do RE e ação de algumas
citocinas.
O cérebro está também envolvido na
patogênese da obesidade e do DM2. Dieta rica
em gorduras, estresse oxidativo e citocinas
pró-inflamatórias podem causar inflamação
hipotalâmica, com redução dos sinais
anorexígenos mediados pela insulina e pela
leptina, gerando hiperfagia e ganho de peso.
Além disso, estudos em roedores forneceram
evidências de que RI cerebral leva a aumento da
produção hepática de glicose e redução da
captação muscular de glicose.
Por fim, os rins também contribuem para a
hiperglicemia no DM2, em virtude do aumento
da atividade dos transportadores de sódio e
glicose 2 (SGLT-2) nos túbulos proximais. Essas
proteínas são responsáveis pela reabsorção de
90% da glicose filtrada nos glomérulos. Estudos
de culturas de células tubulares proximais
renais de pacientes com DM2 demonstraram
aumento acentuado dos níveis de mRNA dos
SGLT-2.
Anormalidades metabólicas
Metabolismo anormal do músculo e da gordura
A resistência à insulina, a menor capacidade
da insulina em agir efetivamente sobre os
tecidos-alvo (em especial músculo, fígado e
gordura), constitui uma característica
proeminente do DM tipo 2 e resulta de uma
combinação de suscetibilidade genética e
obesidade. A resistência à insulina prejudica a
utilização da glicose pelos tecidos sensíveis à
insulina e aumenta a produção hepática de
glicose; ambos os efeitos contribuem para a
hiperglicemia. O maior débito hepático de
glicose é responsável predominantemente pelos
maiores níveis de GPJ, enquanto a menor
utilização periférica da glicose resulta em
hiperglicemia pós-prandial. No músculo
esquelético, observa-se maior deterioração da
utilização não oxidativa da glicose (formação de
glicogênio) do que no metabolismo oxidativo da
glicose pela glicólise. Outras anormalidades
incluem o acúmulo de lipídeos dentro dos
miócitos esqueléticos, o que pode prejudicar a
fosforilação oxidativa das mitocôndrias e
reduzir a produção de ATP mitocondrial
estimulada pela insulina. A oxidação
prejudicada dos ácidos graxos e o acúmulo de
lipídeos dentro dos miócitos esqueléticos
também podem gerar espécies reativas do
oxigênio, como os peróxidos lipídicos.
Comprometimento da secreção de insulina
No DM tipo 2, inicialmente a secreção de
insulina aumenta em resposta à resistência à
insulina a fim de manter uma tolerância à
glicose normal. No início, o defeito secretor da
insulina é leve e envolve seletivamente a
secreção de insulina estimulada pela glicose,
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incluindo uma acentuada redução da primeira
fase secretora. A resposta a outros
secretagogos diferentes da glicose, como a
arginina, é preservada, porém a função β global
está reduzida em até 50% no início do DM tipo 2.
As anormalidades no processamento da
pro-insulina refletem-se por um aumento da
secreção de pro-insulina no DM tipo 2. Por fim, o
defeito secretor da insulina é progressivo.
Aumento na produção hepática de glicose e
lipídeos
Como resultado da resistência à insulina no
tecido adiposo, a lipólise e o fluxo de ácidos
graxos livres a partir dos adipócitos aumentam,
levando a um aumento da síntese de lipídeos
nos hepatócitos. Esse armazenamento lipídico
ou esteatose hepática pode levar à esteatose
hepática não alcoólica e a provas de função
hepática anormais. Isso também é responsável
pela dislipidemia observada no DM tipo 2.
HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
A hipertensão arterial (HA) é uma doença
crônica não transmissível (DCNT) definida por
níveis pressóricos, em que os benefícios do
tratamento (não medicamentoso e/ ou
medicamentoso) superam os riscos. Trata-se de
uma condição multifatorial, que depende de
fatores genéticos/ epigenéticos, ambientais e
sociais, caracterizada por elevação persistente
da pressão arterial (PA), ou seja, PA sistólica
(PAS) maior ou igual a 140 mmHg e/ou PA
diastólica (PAD) maior ou igual a 90 mmHg,
medida com a técnica correta, em pelo menos
duas ocasiões diferentes, na ausência de
medicação anti-hipertensiva. É aconselhável,
quando possível, a validação de tais medidas
por meio de avaliação da PA fora do consultório
por meio da Monitorização Ambulatorial da
Pressão Arterial (MAPA), da Monitorização
Residencial da Pressão Arterial (MRPA) ou da
Automedida da Pressão Arterial (AMPA).
Os fatores genéticos podem influenciar os
níveis de PA entre 30-50%; com o
envelhecimento, a PAS torna-se um problema
mais significante, resultante do enrijecimento
progressivo e da perda de complacência das
grandes artérias. Em torno de 65% dos
indivíduos acima dos 60 anos apresentam HA;
Em faixas etárias mais jovens, a PA é mais
elevada entre homens, mas a elevação
pressórica por década se apresenta maior nas
mulheres; A etnia é um fator de risco importante
para a HA, mas condições socioeconômicas e de
hábitos de vida parecem ser fatores mais
relevantes para as diferenças na prevalência da
HA do que a implicação étnica propriamente
dita; Parece haver uma relação direta, contínua
e quase linear entre o excesso de peso
(sobrepeso/obesidade) e os níveis de PA; A
ingestão elevada de sódio tem-se mostrado um
fator de risco para a elevação da PA, e
consequentemente, da maior prevalência de HA.
A literatura científica mostra que a ingestão de
sódio está associada a DCV e AVE, quando a
ingestão média é superior a 2 g de sódio; Há
uma associação direta entre sedentarismo,
elevação da PA e da HÁ;
Uma característica da hipertensão é a
hiperatividade do sistema renina-angiotensina,
que contribui para várias alterações
funcionais e estruturais em vários órgãos-alvo.
Um dos produtos deste sistema, a
angiotensina II (Ang II) promove lesão
vascular por induzir vasoconstrição,
proliferação e hipertrofia de células
musculares lisas e inflamação vascular, bem
como a degradação da matriz extracelular.
Além disso, contribui com o aumento da
contratilidade miocárdica, retenção de sódio
e água e elevação da pressão arterial.
Barorreceptores situados na camada adventícia
do arco aórtico e seio carotídeo sentem
variações na pressão arterial, propagando
potenciais de ação para o Sistema Nervoso
Central (SNC), que por sua vez desencadeiam
ajustes autonômicos reflexos que tamponam as
alterações da pressão arterial. Em condições
patológicas, como na hipertensão, há prejuízo
na regulação autonômica da pressão arterial,
resultando em danos na sensibilidade dobarorreflexo. O aumento nos níveis de Ang II
tanto em nível sistêmico quanto no SNC pode
desencadear um aumento na atividade
simpática e aumento da pressão arterial.
produção de Ang II é decorrente da ativação do
SRA. Uma vez ativo, este sistema consiste
em uma cascata enzimática formada de duas
etapas, catalisadas pela renina e pala enzima
conversora de angiotensina (ECA). A renina
atuará na conversão do
angiotensinogênio em um decapeptídeo, a
angiotensina I. Este polipeptídio apresenta
características bastante instáveis, sendo
rapidamente convertido por ação da ECA em
Ang II.
SÍNDROME METABÓLICA
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A Síndrome Metabólica (SM) é um conjunto de
fatores de risco cardiovascular que tendem a
ocorrer de forma associada em um mesmo
indivíduo, havendo estreita relação com o
acúmulo de gordura no compartimento
intra-abdominal, a chamada obesidade visceral,
e a resistência tecidual às ações biológicas da
insulina.
Componentes da sindrome metabolica:
1. Fatores de risco cardiovascular modificáveis
com hábitos de vida: hipertensão arterial e
dislipidemia – geralmente, hipertrigliceridemia e
colesterol HDL baixo;
2. Distúrbios do metabolismo da glicose:
resistência à insulina, hiperinsulinemia, glicemia
alterada em jejum ou após teste de tolerância a
glicose, diagnóstico prévio de Diabetes Mellitus
(DM);
3. Obesidade: Índice de Massa Corpórea (IMC),
cintura abdominal ou relação cintura-quadril.
Apesar de a obesidade visceral e a resistência
a insulina parecerem os principais fatores
responsáveis pelo surgimento das
anormalidades componentes da SM,
provavelmente não são os únicos. Em média,
indivíduos com SM têm maior resistência a
insulina do que indivíduos sem SM. Entretanto,
há aqueles com resistência (demonstrada por
estudos bioquímicos) que não apresentam os
componentes da SM, assim como há
indivíduos com diagnóstico de SM sem
evidências bioquímicas de resistência.
Provavelmente, os fatores genéticos
desempenham um papel ao menos parcial na
determinação da SM, haja vista que algumas
mutações (por exemplo, no gene do receptor
da insulina, ou no PPAR-gama) podem provocar
um estado de resistência a insulina e
manifestações compatíveis com a SM.
Entre as anormalidades fisiopatológicas
observadas em portadores de SM, as mais
comumente citadas na literatura são:
1. Aumento dos níveis de ácidos graxos livres
circulantes: os ácidos graxos livres no plasma
aumentam de forma diretamente proporcional
à quantidade de tecido adiposo depositado
no compartimento visceral abdominal. Esses
adipócitos apresentam lipólise mais
acentuada do que os adipócitos em outras
localizações (subcutâneo), entretanto o tecido
adiposo subcutâneo do tronco também
contribui para o aumento dos ácidos graxos
livres circulantes;
2. Fosforilação em serina dos substratos do
receptor de insulina (IRSs): a fosforilação em
serina dos IRSs nos tecidos alvo desse
hormônio (fígado, músculos) diminui a
sinalização intracelular na cascata geralmente
ativada pela insulina e o transporte de glicose
transmembrana. Essa fosforilação é
estimulada por altos níveis de ácidos graxos
circulantes;
3. Acúmulo de lipídios no músculo e no fígado
(esteatose): a esteatose hepática e muscular
interfere na sinalização intracelular da insulina
e reduz a captação de glicose nesses tecidos.
A esteatose hepática pode evoluir para
esteato-hepatite não alcoólica, quando ocorre
inflamação do fígado com aumento da TGO e
TGP e cirrose;
4. Alteração na secreção de hormônios pelos
adipócitos: há aumento da secreção de
visfatina e resistina e redução da secreção de
adiponectina, acarretando redução da
sensibilidade tecidual a insulina. A redução de
adiponectina é reconhecida como fator de
risco independente para DM2, além de
favorecer a dislipidemia e o estado
inflamatório e protrombótico;
5. Estado inflamatório sistêmico: encontram-se
secreção aumentada de citocinas
inflamatórias (interleucina-6, TNF-alfa) pelo
tecido adiposo (visceral) e aumento da
proteína C reativa, em associação ao aumento
de risco cardiovascular;
6. Estado protrombótico: nota-se secreção
aumentada do inibidor do ativador do
plasminogênio-1 (PAI-1) e do fibrinogênio,
estimulada pelas citocinas inflamatória;
7. Aumento na síntese de Very-Low Density
Lipoprotein (VLDL) pelo fígado e aumento da
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atividade da Cholesteryl Ester Transfer Protein
(CETP): a síntese hepática de VLDL é
estimulada pela grande oferta de ácidos
graxos livres, levando a aumento dos
triglicérides e consequente redução do HDL
plasmático (maior atividade da CETP). A
atividade aumentada da CETP também é uma
das responsáveis pela alteração no padrão
das partículas de LDL, que se tornam menores
e mais densas (tipo B), atingem a camada
íntima com mais facilidade e são mais
oxidadas, o que as torna mais aterogênicas;
8. Hipertensão arterial: acontece pelo aumento
da retenção de sódio e água, maior ativação
do sistema renina-angiotensinaaldosterona e
pela ativação do sistema nervoso simpático,
pela hiperinsulinemia (em pacientes com
resistência a insulina);
9. Disfunção endotelial: há menor produção de
óxido nítrico (normalmente, estimulada pela
insulina), um importante vasodilatador
Fisiologicamente, a leptina reduz o apetite,
promove gasto de energia e aumenta a
sensibilidade à insulina. Além disso, a leptina
pode regular a função cardíaca e vascular por
um mecanismo dependente de óxido nítrico. A
hipótese do estresse oxidativo fornece uma
teoria unificadora para o envelhecimento e a
predisposição à síndrome metabólica. Em
estudos realizados em indivíduos resistentes à
insulina com obesidade ou diabetes tipo 2, na
prole dos pacientes com diabetes tipo 2 e em
idosos, identificou-se um defeito na
fosforilação oxidativa mitocondrial que levou
ao acúmulo de triglicerídeos e moléculas
lipídicas relacionadas no músculo. A
hipertrigliceridemia não apenas é uma
característica da síndrome metabólica, como
também os pacientes com síndrome
metabólica apresentam níveis elevados de
ApoCIII carregadas nas VLDLs e outras
lipoproteínas. Esse aumento da ApoCIII é
inibitório para a lipoproteína lipase,
contribuindo para a hipertrigliceridemia, e
também associado a mais doença
cardiovascular aterosclerótica. Outro distúrbio
principal da lipoproteína na síndrome
metabólica é uma redução do HDL-colesterol.
Essa redução é uma consequência das
modificações na composição e no
metabolismo da HDL.
Os defeitos na ação da insulina na síndrome
metabólica levam à deficiência na supressão
da produção de glicose pelo fígado e pelos
rins, além de redução da captação de glicose e
do metabolismo nos tecidos sensíveis à
insulina, isto é, tecidos muscular e adiposo.
Para compensar os defeitos da ação da
insulina, a secreção de insulina e/ou a
depuração têm de ser modificadas para
sustentar a euglicemia. Finalmente, esse
mecanismo compensatório falha, em geral
devido a defeitos na secreção de insulina,
resultando na evolução da glicemia em jejum
alterada e/ou tolerância à glicose diminuída
para o diabetes melito.
COMPLICAÇÕES DA SM
A SM e o DM compõem um espectro de
doenças multissistêmicas, em particular do
endotélio vascular, e que contribuem
dramaticamente para a progressão dos
substratos fisiopatológicos da DAC. Evidências
robustas sugerem que o risco CV aumenta
ainda em estágios que precedem o
diagnóstico clínico de DM em 10 a 20 anos, com
base nos critérios atuais. Sendo a SM um dos
principais fatores de risco para DM, é razoável
considerá-la dentro de um mesmo continuum
de alterações metabólicas relacionadas à
aterotrombose coronária. De fato, estima-se
que as alterações do metabolismo glicídico
precedam o diagnóstico de diabetes em 4 a 12
anos. Enquanto em estágios mais precoces a
resistência a insulina pode ser compensada
com hiperprodução de insulina, a partir de
certo ponto, a reserva funcional pancreática
se esgota e a produção de insulina passa a
não compensar a resistência à mesma. A partir
desse momento, o diagnóstico será percebido
pela hiperglicemia, masas modificações CV
adaptativas à resistência a insulina e estresse
oxidativo celular já não são mais reversíveis.
Outro mecanismo que parece ocorrer mesmo
em estágios precoces (pré-hiperglicemia) é o
acúmulo de ácidos graxos em diversos tecidos
como pâncreas, coração e fígado, acelerando
a disfunção na produção de insulina, na
produção hepática de glicose e na diástole do
VE. Dessa forma, mesmo remotamente antes
do período de hiperglicemia, diversos
mecanismos celulares cooperam para
determinar disfunção endotelial, mudanças
fenotípicas em lípides com hipertrigliceridemia,
e LDL pequena e densa, compondo o cenário
ideal para aterogênese acelerada. Em
conjunto, esses dados sugerem que a DAC é
acelerada mesmo muitos anos antes do
aparecimento da hiperglicemia. Sem nenhuma
dúvida, a síndrome metabólica engloba
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variáveis que aumentam o risco para as
doenças cardiovasculares. Não são
encontrados ainda estudos prospectivos
específicos da síndrome metabólica que
permitam a elaboração de uma tabela de
estimativa do risco cardiovascular, semelhante
à que foi proposta, por exemplo, pelo estudo
de Framingham. Neste estudo, as variáveis
utilizadas para a montagem da equação que
permitiu a elaboração da tabela foram: idade,
sexo, colesterol total, HDL-colesterol, níveis de
pressão arterial, presença ou não de diabetes
e tabagismo. A consideração destas variáveis
permitiu a formação de um escore de risco. A
tabela de Framingham foi construída para
avaliar o risco cardiovascular da sua
população, mas tem sido largamente aplicada
também para outras populações, desde que
sejam usadas as mesmas variáveis de risco. No
caso da síndrome metabólica,
independentemente da sua classificação, as
variáveis que a compõem não são exatamente
as mesmas da tabela de Framingham e,
portanto, ela seria em princípio inaplicável.
Contudo, na população de Framingham, a
presença apenas da síndrome metabólica,
classificada de acordo com o III NCEP, foi
capaz de predizer cerca de 25% dos novos
casos de doença cardiovascular observados
em oito anos de seguimento. Aplicando-se a
tabela de Framingham à síndrome metabólica,
na ausência de diabetes, o risco para doença
coronariana variou entre 10% e 20% em dez
anos. Por outro lado, os investigadores de
Framingham, utilizando métodos estatísticos
específicos não encontraram diferença
significativa da estimativa do risco
cardiovascular quando agregaram ao
algoritmo de Framingham, valores da síndrome
metabólica, considerados no todo ou em
separado, tanto em pacientes diabéticos como
em não-diabéticos. Portanto, os resultados
desta análise mostram que não há aumento
do risco cardiovascular pela adição dos
fatores de risco da síndrome metabólica não
contemplados na tabela ao cálculo do escore
de Framingham. É provável que a maior parte
do risco associado à síndrome metabólica seja
marcado pela idade, pela pressão arterial, pelo
colesterol total, pelo diabetes e pelo
HDL-colesterol, já incluídos na tabela de
Framingham. Além desses, a obesidade, os
triglicerídeos e a glicose elevada, excluído o
diabetes, não teriam poder de aumentar
significativamente o risco cardiovascular. No
entanto, quando foi analisado o risco para
início recente de diabetes na população de
Framingham, em ambos os sexos, a síndrome
metabólica, classificada de acordo com o III
NCEP, foi capaz de explicar quase a metade do
risco para diabetes atribuído à população.
Assim sendo, a consideração do risco
cardiovascular global do indivíduo, levando-se
em consideração a idade e as variáveis que
compõem os diferentes fatores de risco
cardiovascular é extremamente atrativa na
avaliação do portador de síndrome
metabólica.
OBJETIVO 2: Diagnóstico e exames
Os critérios diagnósticos mais frequentemente
citados na literatura e utilizados na prática
clínica são os da OMS, publicados
originalmente em 1998 e revistos em 1999; do
NCEP-ATP III, publicados originalmente em 2001
e atualizados em 2005 para mudar o valor de
corte da glicemia de jejum de > 110 mg/dL para
≥ 100 mg/dL; os mais recentes, da International
Diabetes Federation (IDF), publicados em 2005
e atualizados em 2006.
São objetivos da investigação clínica e
laboratorial: confirmar o diagnóstico da
síndrome metabólica (SM) de acordo com os
critérios do NCEP-ATP III e identificar fatores de
risco cardiovascular associados16. Para tanto,
realiza-se:
1. História clínica - idade, tabagismo, prática de
atividade física, história pregressa de
hipertensão, diabetes, diabetes gestacional,
doença arterial coronariana, acidente vascular
encefálico, síndrome de ovários policísticos
(SOP), doença hepática gordurosa
não-alcoólica, hiperuricemia, história familiar
de hipertensão, diabetes e doença
cardiovascular, uso de medicamentos
hiperglicemiantes (corticosteroides,
betabloqueadores, diuréticos).
2. Exame físico necessário para diagnóstico da
SM:
• Medida da circunferência abdominal. A
medida da circunferência abdominal é tomada
na metade da distância entre a crista ilíaca e o
rebordo costal inferior.
• Níveis de pressão arterial. Deve-se aferir no
mínimo duas medidas da pressão por
consulta, na posição sentada, após cinco
minutos de repouso18,19. Além destes dois
dados obrigatórios deverá estar descrito no
exame físico destes pacientes:
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• Peso e estatura. Devem ser utilizados para o
cálculo do índice de massa corporal através da
fórmula: IMC = Peso/Altura2.
• Exame da pele para pesquisa de acantose
nigricans. Examinar pescoço e dobras
cutâneas.
• Exame cardiovascular.
3. Exames laboratoriais necessários para o
diagnóstico da SM:
• Glicemia de jejum. A SM, definida pelos
critérios do NECP-ATP III, recomenda para o
diagnóstico das alterações da tolerância à
glicose apenas a avaliação laboratorial de
jejum, não exigindo teste de tolerância oral à
glicose (TOTG) nem métodos acurados de
avaliação da insulino-resistência.
• Dosagem do HDL-colesterol e dos
triglicerídeos.
Outros exames laboratoriais adicionais poderão
ser realizados para melhor avaliação do risco
cardiovascular global, tais como: colesterol total,
LDL-colesterol, creatinina, ácido úrico,
microalbuminúria20, proteína C reativa, TOTG
(glicemia de jejum e após duas horas da
ingestão de 75g de dextrosol),
eletrocardiograma. A presença de LDL
aumentado não faz parte dos critérios
diagnósticos da síndrome metabólica, porém,
frequentemente, os pacientes portadores de
resistência à insulina e síndrome metabólica
apresentam aumento da fração pequena e
densa do LDL colesterol que tem um potencial
aterosclerótico maior.
Em 2009, a SBD publicou um novo
posicionamento oficial, em que tece várias
considerações sobre a SM e conclui que,
embora ambas as definições (NCEP-ATP III e IDF)
sejam úteis e amplamente utilizadas na prática
clínica, a definição da IDF é preferível, visto que
valoriza mais a importância da obesidade
visceral e da resistência a insulina como
alterações fundamentais da síndrome, muito
embora faltem estudos para definir o melhor
valor de corte de circunferência abdominal a ser
adotado para a população brasileira. Para
tentar dirimir tantas controvérsias quanto aos
critérios diagnósticos para SM, em 2009 foi feita
uma reunião de consenso entre representantes
da IDF, da American Heart Association e do
National Institutes of Health (que havia proposto
originalmente os critérios do NCEP-ATP III), em
que todos concordaram em gerar uma versão
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“harmonizada” desses critérios, os quais são
apresentados:
OBJETIVO 1: plano terapeutico
TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO DA
SÍNDROME METABÓLICA
A realização de um plano alimentar para a
redução de peso, associado a exercício físico
são considerados terapias de primeira escolha
para o tratamento de pacientes com síndrome
metabólica. Está comprovado que esta
associação provoca a redução expressiva da
circunferência abdominal e a gordura visceral,
melhora significativamente a sensibilidade à
insulina, diminui os níveis plasmáticosde
glicose podendo prevenir e retardar o
aparecimento de diabetes tipo 2. Há ainda,
com essas duas intervenções, uma redução
expressiva da pressão arterial e nos níveis de
triglicérides, com aumento do HDL-colesterol.
Esses recentes resultados em pacientes com
síndrome metabólica fundamentam as
condutas referentes ao plano alimentar e ao
exercício físico como tratamento
não-medicamentoso da SM.
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA
HIPERTENSÃO ARTERIAL
O tratamento medicamentoso da
hipertensão arterial na síndrome metabólica
tem como objetivo reduzir a morbidade e a
mortalidade cardiovascular e renal, além de
prevenir o agravamento metabólico. Esses
benefícios podem ser alcançados em
pacientes tratados com diuréticos, inibidores
adrenérgicos, inibidores da enzima conversora
da angiotensina (IECA), antagonistas do
receptor AT1 da angiotensina II (BRA),
antagonistas de canais de cálcio e
vasodilatadores diretos. Sendo a síndrome
metabólica constituída de inúmeros fatores de
risco cardiovascular, deve-se considerar o
tratamento farmacológico da hipertensão
arterial nela presente a partir de 140/ 90mmHg
ou 130/85mmHg na presença de diabetes
mellitus.
1.Diuréticos São eficazes no tratamento da
hipertensão arterial, tendo sido comprovada a
sua eficácia na redução da morbidade e da
mortalidade cardiovascular, inclusive em
pacientes com diabetes. Em função dos
múltiplos mecanismos que induzem à retenção
de sódio nos pacientes portadores da SM,
frequentemente torna-se necessário o uso de
diuréticos para se obter a meta de redução da
pressão arterial. Como anti-hipertensivos,
recomendam-se os diuréticos tiazídicos e
similares em baixas doses. Considerando-se
que a monoterapia anti-hipertensiva
dificilmente promoverá o controle da pressão
arterial dos pacientes com síndrome
metabólica e que a maioria dos hipertensos
necessitará de associações medicamentosas,
sugere-se que esse hipotensor seja associado
a drogas que bloqueiam o sistema
renina-angiotensina e minimizam a
hipocalemia.
2. Inibidores da enzima conversora da
angiotensina São eficazes no tratamento da
hipertensão arterial. Também reduzem a
morbidade e a mortalidade cardiovascular dos
pacientes hipertensos com síndrome
metabólica e elevado risco para doença
aterosclerótica; dos pacientes com doenças
cardiovasculares e ainda retardam o declínio
da função renal em pacientes com nefropatia
diabética. Em pacientes diabéticos, alguns
estudos mostraram que estes agentes foram
superiores em prevenir eventos
cardiovasculares quando comparados aos
bloqueadores de canais de cálcio e
diuréticos/betabloqueadores esses
hipotensores não possuem efeitos deletérios
ao metabolismo lipídico e glicídico e alguns
estudos mostraram redução na incidência de
novos casos de diabetes mellitus tipo 2.
3. Antagonistas do receptor AT1 da
angiotensina II São eficazes no tratamento do
paciente hipertenso. São reconhecidamente
nefro e cardioprotetores nos pacientes
diabéticos do tipo 2 com nefropatia
estabelecida.
4. Antagonistas dos canais de cálcio. Esses
hipotensores são bastante eficazes em reduzir
a pressão arterial e não provocam alterações
no metabolismo lipídico e no de carboidratos.
Lembrar que esse grupo de fármacos tem
menor capacidade de prevenir insuficiência
cardíaca comparado aos diuréticos e IECA.
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5. Betabloqueadores São eficazes no
tratamento da hipertensão arterial tendo
também sido comprovada a sua eficácia na
redução da morbidade e da mortalidade
cardiovascular. Estão especialmente indicados
como a primeira opção para o tratamento da
hipertensão arterial associada à doença
coronariana. Do ponto de vista metabólico,
podem induzir ao aumento de peso, à
intolerância à glicose e aumentar o risco para
o desenvolvimento de DM2 e
hipertrigliceridemia e redução do
HDL-colesterol.
6. Inibidores adrenérgicos A síndrome
metabólica usualmente se acompanha de
hiperatividade simpática e os inibidores
adrenérgicos podem auxiliar na obtenção da
meta de reduzir a pressão arterial nesses
pacientes. Os simpaticolíticos de ação central
(alfametildopa, clonidina, moxonidina,
rilmenidina) têm efeitos metabólicos neutros,
porém seus efeitos colaterais limitam seu uso
clínico, ficando reservados como auxiliares
para os pacientes que não respondem
adequadamente aos demais hipotensores. A
experiência favorável para o binômio
materno-fetal recomenda a alfametildopa
como medicamento de escolha para o
tratamento da hipertensão durante a gravidez.
Os bloqueadores alfa-1 apresentam baixa
eficácia como monoterapia, devendo ser
utilizados em associação com outros
anti-hipertensivos. Apresentam a vantagem de
propiciar melhora da sensibilidade insulínica.
A associação de anti-hipertensivos deve
obedecer à premissa de não se associar
fármacos com mecanismos similares de ação.
As seguintes associações de classes distintas
de anti-hipertensivos são atualmente
reconhecidas como eficazes:
betabloqueadores e diuréticos; IECA e
diuréticos; BRA e diuréticos; antagonistas dos
canais de cálcio e betabloqueadores;
antagonistas dos canais de cálcio e IECA. Para
os casos de hipertensão resistente à dupla
terapia, podem-se associar três ou mais
medicamentos. Nessa situação, o uso de
diuréticos é fundamental.
O esquema terapêutico nos pacientes
hipertensos com SM está centrado na meta da
redução da pressão arterial em curto prazo de
tempo (de três a seis meses), utilizando-se a
monoterapia ou a associação de fármacos.
Considerando-se que 75% dos pacientes
necessitam da associação de hipotensores,
sugere-se este esquema desde o início do
tratamento. Já para os pacientes com
Diabetes mellitus e SM, sugere-se a utilização
de bloqueadores do sistema
renina-angiotensina como parte do esquema
terapêutico.
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA DIABETES
O tratamento deve objetivar a
normoglicemia e a sua manutenção em longo
prazo. É importante ressaltar que não se tem
um estudo comprobatório sobre a redução da
mortalidade na síndrome metabólica com a
utilização dos agentes antidiabéticos
existentes. Estes medicamentos estão
indicados no tratamento da hiperglicemia
quando os valores encontrados no jejum e/ou
pós-sobrecarga estiverem acima dos
requeridos para o diagnóstico do diabetes
mellitus.
Antidiabéticos orais Antidiabéticos orais são
substâncias que têm a finalidade de baixar e
manter a glicemia normal (Jejum < 110 mg/dl e
pós-sobrecarga <140 mg/dl). Sob esse conceito
amplo, de acordo com o mecanismo de ação
principal, os antidiabéticos orais podem ser
separados em medicamentos que: reduzem a
velocidade de absorção de glicídios (inibidores
da alfa-glicosidases), diminuem a produção
hepática de glicose (biguanidas), aumentam a
sua utilização periférica (glitazonas) e
incrementam a secreção pancreática de
insulina (sulfoniluréias e glinidas). No entanto,
com finalidade prática, os antidiabéticos orais
podem ser classificados em duas categorias:
os que não aumentam a secreção de insulina –
anti-hiperglicemiantes e os que aumentam a
secreção de insulina – hipoglicemiantes.
● Medicamentos que não aumentam a
secreção de insulina: Estes medicamentos,
quando usados em monoterapia, em geral não
estão relacionados com o aparecimento de
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CLÍNICA INTEGRADA I
hipoglicemia e, portanto, podem ser utilizados
com segurança desde o início da enfermidade.
Fazem parte deste grupo: a metformina
(biguanida), a rosiglitazona e pioglitazona
(tiazolidinedionas ou glitazonas) e a acarbose
(inibidor da alfa-glicosidase). A metformina tem
sua maior ação anti-hiperglicemiante na
diminuição da produção hepática de glicose,
com uma ação sensibilizadora periférica
menor, baixando a A1c em 1,5% – 2%. As
glitazonas atuam mais na insulino-resistência
periférica no músculo, célula adiposa e
hepatócito, reduzindo a A1c em 1% – 1,5%,
enquanto que a acarbose reduz a velocidade
de absorção intestinal de glicose, portanto
agindo mais na glicemia pós-prandial, com
redução de 0,7% – 1% na A1c.
● Medicamentos que aumentam a oferta
de insulina: São os secretagogos de insulina.Compreendem as sulfoniluréias que
desenvolvem uma ação hipoglicemiante mais
prolongada (clorpropamida, glibenclamida,
gliclazida, glipizida, e glimepirida) que
promovem queda de 1,5% a 2% na A1c e as
metglitinidas ou glinidas, com menor tempo de
ação, cobrindo principalmente o período
pós-prandial, com redução de A1c de 1% com a
nateglinida e de 1,5% a 2% com a repaglinida.
A escolha do medicamento vai depender dos
valores das glicemias no jejum e pós-prandial
da hemoglobina glicada, do peso, da idade, de
complicações e doenças associadas. Ainda, as
possíveis interações com outros
medicamentos, reações adversas e as
contra-indicações deverão ser analisadas.
Com glicemia inferior a 150mg/dL, estão
indicados os medicamentos que não
promovam aumento na secreção de insulina,
principalmente se o paciente for obeso.
Quando a glicemia de jejum for superior a
150mg/dL, mas inferior a 270mg/dL, a
indicação da monoterapia antidiabética oral
dependerá do predomínio entre
insulino-resistência ou insulino-deficiência. Na
maioria das vezes, é verificado no início clínico
do diabetes, a presença de obesidade,
hipertrigliceridemia, HDL colesterol baixo,
hipertensão arterial, entre outros estigmas
observados na síndrome metabólica. Eles
indicam a presença de resistência à insulina e,
neste caso, são mais apropriadas as drogas
anti-hiperglicemiantes, que irão melhorar a
atuação da insulina endógena, com melhor
controle metabólico, evitando ganho ponderal
excessivo. Já a associação perda de peso e
hiperglicemia, revela a deficiência de insulina.
Nesta circunstância, os medicamentos
secretagogos devem ser os mais indicados
(sulfoniluréias ou glinidas). Para aqueles
pacientes com glicose de jejum normal ou
próximo do normal, mas com hemoglobina
glicada acima do normal, está indicado o uso
de drogas que atuem mais na glicemia
pós-prandial (acarbose ou glinidas).
Combinando dois ou mais agentes
antidiabéticos orais com mecanismos de ação
diferentes obtém-se uma queda adicional na
glicemia, com melhora do controle metabólico
confirmado pela dosagem de A1c. Vários
esquemas de combinações foram propostos e
são utilizados.
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA
DISLIPIDEMIA
As alterações do metabolismo lipídico
apresentam uma relação frequente com a
aterogênese e, conseqüentemente, com a
aterosclerose e a elevada morbimortalidade
cardiovascular. Convém enfatizar que apesar
de os níveis de LDL-colesterol não constituírem
um dos critérios diagnósticos desta síndrome,
as evidências de estudos clínicos controlados
apontam para a necessidade da redução do
LDL-colesterol como meta primária a ser
alcançada com o tratamento,
concomitantemente com a correção dos níveis
do HDL-colesterol e dos triglicérides.
1.As estatinas são os medicamentos de escolha
para reduzir o LDL-C em adultos. Estudos de
prevenção primária e secundária mostram que
as estatinas diminuem os eventos
coronarianos, a incidência de acidente
vascular encefálico e a necessidade de
revascularização do miocárdio e a mortalidade
cardiovascular total.
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CLÍNICA INTEGRADA I
2. Os fibratos demonstraram benefício na
redução de eventos cardiovasculares em
indivíduos com HDL-C abaixo de 40mg/dL,
componente frequente da síndrome
metabólica. Os fibratos são também indicados
para o tratamento da hipertrigliceridemia
quando a dieta e a atividade física não forem
suficientes para corrigi-la. Os ácidos graxos
ômega-3 podem ser usados como terapia
coadjuvante da hipertrigliceridemia ou em
substituição aos fibratos em caso de
intolerância a estes.
3. O ácido nicotínico de liberação
intermediária pode aumentar o HDL-C e,
segundo alguns estudos contribui para
redução de eventos cardiovasculares.
4. O ezetimiba associado às estatinas permite
acentuada redução do LDL-C e a sua
utilização pode ser considerada para atingir
as metas lipídicas preconizadas.
A terapêutica combinada de estatinas com
fibratos ou com o ácido nicotínico pode ser
uma opção atrativa nos indivíduos com
síndrome metabólica que apresentem elevação
do LDL-colesterol e dos triglicerídeos e
redução do HDL-colesterol.
TRATAMENTO DA OBESIDADE
Caso as medidas não-medicamentosas
recomendadas não consigam induzir à perda
de pelo menos 1% do peso inicial por mês, após
um a três meses, deve-se considerar a
introdução de drogas adjuvantes da dieta
para os indivíduos com IMC ≥30kg/m2 ou
ainda, naqueles com IMC entre 25kg/m2 e
30kg/m2 desde que acompanhado de
comorbidades. As drogas mais indicadas são a
sibutramina e o orlistat.
ESTADO PRÓ-COAGULANTE E
PRÓ-INFLAMATÓRIO
A síndrome metabólica se associa a
elevações do fibrinogênio, do PAI-1 e
possivelmente de outros fatores de
coagulação, caracterizando um estado
pró-trombótico. Para os indivíduos com
síndrome metabólica de médio e alto risco
(risco de DAC ≥10%) pelo escore de
Framingham, deve ser recomendado o uso
contínuo de AAS em baixas doses.