Anabolismo dos lipídios e metabolismo do colesterol

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Daniella Machado
M	 Turma XXVI 
	 Anabolismo dos lipídios e metabolismo do colesterol– Módulo 3 	 Daniella Machado
 Morfofuncional– 1º período UniEVANGÉLICA 	 Turma XXVI 
Biossíntese e degradação de lipídios
Anabolismo de lipídios e metabolismo do colesterol– Metabolismo
Morfofuncional: Módulo 3
Beta oxidação: os ácidos graxos são convertidos em acetil-CoA.
Fontes de gordura:
 Consumidas na dieta, armazenadas nas células como gotículas de lipídios, gorduras sintetizadas em um órgão para exportação a outro e gorduras obtidas por autofagia. Ademais, as gorduras são convertidas em partículas de gordura macroscópicas insolúveis em micelas, sendo realizada pelos sais biliares, e sintetizadas a partir do colesterol no fígado, armazenados na vesícula biliar e liberados no intestino delgado após a ingestão de uma refeição gordurosa.
	Os sais biliares são moléculas anfipáticas que atuam como detergentes biológicos, convertendo as gorduras da dieta em micelas mistas de sais biliares e triacilgliceróis. As micelas aumentam os fracos de moléculas acessíveis à ação das lipases hidrossolúveis no intestino, e a ação das lipases converte os triacilgliceróis em monoacilgliceróis e diacilgliceróis.
Quilomícrons: 
Agregados lipoproteicos.
Apolipoproteína
São proteínas de ligação a lipídeos no sangue, que realizam o transporte de triacilglicerois, fosfolipídios, colesterol e ésteres de colesterol entre os órgãos. Proteínas em forma livre de lipídeo. Elas combinam-se com os lipídeos e formam as lipoproteínas (agregados esféricos com lipídeos hidrofóbicos no centro e cadeias laterais hidrofílicas de proteinas e grupos polares de lipídeos na superfície. Varias combinações de lipídeos e proteínas produzem partículas com densidades diferentes (VLDL, HDL, LDL).
	A porção proteica são reconhecidas por receptores nas superfícies celulares, a apoliproteína C-II nos quilomícrons, deslocam a mucosas intestinal para o sistema linfático e entram no sangue. Nos capilares desses tecidos, a lipase proteica (ativada pela apoC-II) hidrolisa os triacilglicerois em glicerol e ácidos graxos, sendo captados via transportadores específicos nas membranas plasmáticas de células nos tecidos-alvo. No musculo, os ácidos graxos são oxidados para obter energia; no tecido adiposo eles são reesterificados para armazenamento na forma de triacilgliceróis.
	Os quilomícrons remanescentes (sem triacilglicerois) contém colesterol e apolipoproteína, deslocam-se pelo sangue até o fígado, captados por endocitose mediada por receptores para as suas apolipoproteína. Os triglicerídeos entram no fígado por essa via podem ser oxidados para fornecer energia ou serem precursores dos corpos cetônicos.
	Hormônios 
Os lipídeos neutros armazenados nos adipócitos na forma de gotículas lipídicas, com um centro de triacilgliceróis e ésteres de esteróis envoltos por monocamada de fosfolipídios. A superfície é revestida por perilipinas, proteínas que restringem o acesso às gotículas lipídicas, evitando a mobilização prematura dos lipídeos.
	Quando os hormônios sinalizam a necessidade de energia, os triacilglicerois armazenados nos adipócitos são mobilizados e transportados aos tecidos, nos quais os ácidos são oxidados para a produção de energia. Os hormônios adrenalina e glucagon são secretados com baixa glicose ou em situações de luta-ou-fuga, estimulando a Adenil-ciclase na membrana plasmática, que produz o AMPc.
 A proteína-quinase dependente de cAMP (PKA) leva a mudanças que abrem a gotícula de lipídeo, permitindo a atividade de três lipases citosólicas, atuam sobre tri, di e monoacilgliceróis, liberando ácidos graxos e glicerol.
	Os ácidos graxos são agora livres (AGL), ligando-se 	à albumina sérrica. São transportados a tecidos como o musculo esquelético, coração e córtex renal. Ao chegar nos tecidos, se dissocia da albumina e são levados por transportadores da membrana para dentro dela.
	O glicerol liberado é fosforilado pela glicerol-cinase.
	Transporte dos ácidos graxos
Com cadeia com menos de 12 carbonos entram na mitocôndria com facilidade sem as proteínas transportadoras. Os que possuem mais precisam de três reações da carnitina. A primeira é catalisada pelas acil-CoA-sintetase.
A acetil-CoA são de alta energia, a sua hidrólise em ácidos graxos e CoA.
Os ácidos graxos são oxidados para produzir ATP ou utilizados nas membranas. Os destinados à oxidação são ligados ao grupo hidroxila de carnitina. O éster de acil-carnitina entra na matriz por difusão facilitada através do cotransportador acil-carnitina/carnitina da membrana mitocondrial interna.
	Na terceira reação, o grupo acila é transferido da carnitina para a coenzima A intramitocondrial pela carnitina-aciltransferease 2 (CPT2), que vai regenerar o acil-CoA de cadeia longa e liberar com a carnitina livre dentro da matriz,
Esterificação com CoA – transesterificação com carnitina – transporte e transesterificação de volta a CoA
Catabolismo: betaoxidação, 2 átomos de carbono (acetil-CoA), ocorre na mitocôndria e era NAD+ e FAD
Biossíntese: é a biossíntese, 3 átomos de carbono (Malonil-CoA), ocorre no citosol e gera NADPH. 
Triacilglicerídeos
Cadeias alquilas longas de seus ácidos graxos constituintes são principalmente hidrocarbonetos, estruturas reduzidas com uma energia de oxidação completa mais de duas vezes maior que a produzida pelo mesmo peso de carboidratos ou proteínas.
Insolubilidade dos lipídeos em água, não aumenta a osmolaridade do citosol e não são solvatadas. Podendo ser armazenados em grande quantidade pela inércia química. Em contrapartida, para serem ingeridos devem ser emulsificados antes de serem digeridos por enzimas hidrossolúveis no intestino, os triacilgliceróis absorvidos no intestino ou mobilizados dos tecidos de armazenamento devem ser carregados no sangue ligados a proteínas que contrabalancem a sua insolubilidade.
Betaoxidação 
Corresponde a via catabólica dos ácidos graxos e ocorre na mitocôndria envolvendo o transporte do Acil-CoA com número de átomos de carbono superiores a 12 pela membrana mitocondrial interna via Carnitina.
Ocorre o transporte do Acil-CoA>12 pela membrana mitocondrial interna. Os ácidos graxos com C<- 12 tem livre trânsito na MMI. A transferência ocorre via carnitina. É catalisada pelas isoenzimas Carnitina-palmitoil-transferases. A reação ocorre próxima ao equilíbrio. As ligações de energia livre de hidrolise similar. Mantem o balanço de CoA citosólica e mitocondrial. O transporte do ácido graxo para mitocôndria é ponto de regulação.
Os ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos na forma de acetil-CoA. A betaoxidação tem 4 passos básicos. Primeiro a desidrogenação da acil-CoA produz uma ligação dupla entre os átomos de carbono alfa e beta, produzindo uma trans-delta ao quadrado-enoil-CoA. A acetil-CoA produzida a partir da oxidação dos ácidos graxos pode ser oxidada a CO2 e H2O pelo ciclo de Krebs.
Na segunda etapa de oxidação de ácidos graxos, os grupos acetila da acetil-CoA são oxidados a dióxido de carbono no ciclo cítrico, que ocorre na matriz mitocondrial. A acetil-CoA deriva dos ácidos graxos, que vai entrar em uma via de oxidação final comum à acetil-CoA derivada da glicose, procedente da glicólise e da oxidação do piruvato.
A primeira e a segunda etapa vão produzir transportadores de elétron reduzidos NADH e FADH2 e na terceira etapa doam elétrons para a cadeia respiratória mitocondrial, por meio da qual os elétrons passam para o oxigênio com a fosforilação concomitante de ADP e ATP.
A coenzima A na matriz mitocondrial é usada na degradação oxidativa do piruvato dos ácidos graxos e de alguns aminoácidos e coenzima A citosólica é utilizada na biossíntese de ácidos graxos (síntese de lipídeos de membrana).
 A oxidação de ácidos graxos insaturados requer duas reações adicionais as ligações estão na configuração cise não podem sofrer a ação da enoil-CoA-hidratase e a 2,4-dienoil-CoA-redutase.
A oxidação completa de ácidos graxos de número ímpar requer três reações extras.
A oxidação dos ácidos graxos é regulada. A malonil-CoA é o primeiro intermediário da biossíntese citosólica de ácidos graxos de cadeia longa a partir da acetil-CoA, tem sua concentração aumentada quando o animal está bem suprido em carboidratos, o excesso de glicose é convertido em ácidos graxos no citosol para ser armazenado como triacilglicerol. A inibição da carnitina-aciltransferase 1 pela malonil-CoA faz com que a oxidação de ácidos graxos seja inibida quando o fígado estala suprido de glicose como combustível e está produzindo triacilgliceróis a partir do excesso de glicose.
Durante o jejum. Queda de ATP e o aumento da AMP ativa a proteína quinase AMP (AMPK) que vai fosforilar enzimas-alvo.
Coenzima B12: Cofator para a reação da metilmalonil-CoA mutase que troca de posição com o átomo de hidrogênio deem C-3 do propionato original. Não ocorre a mistura do átomo hidrogênio transferido com o hidrogênio solvente H2O. A sua deficiência provoca anemia perniciosa (falha de absorção eficiente de vitamina B12 pelo intestino), já que não produzem quantidade suficiente de fator intrínseco.
Regulação da síntese de ácidos graxos.
Ocorre o elongamento da cadeia de carbonos pelo complexo multienzimático chamado de sintase de ácidos graxos.
A síntese de ácidos graxos ocorre no estado alimentado, quando razão insulina/glucagon está aumentada.
 A glicose e o esqueleto carbonato de excesso de aminoácidos são desviados para a síntese de ácidos graxos
Degradação X síntese de ácido graxos
Ocorrem por processos diferentes. Utilizam enzimas e coenzimas diferentes. Degradação envolve NADH e a síntese envolve NADPH. Ocorrem em compartimentos celulares diferentes. Na degradação os intermediários estão ligados a proteínas carreadora de acila.
Síntese
Ocorre o transporte de acetil-CoA para o citosol sob a forma de citrato. Ocorre a ativação do acetil-CoA (carboxilacao). O elongamento da cadeia de carbonos pelo complexo multe enzimático chamado de sintese de ácidos graxos.
Acetil-CoA-Carboxilase (ACC) é uma proteína multifuncional com três domínios: 1-Proteína carreadora de Biotina, 2- Biotina carboxilase e 3- Transcarboxilase que apresenta sítio de controle hormonal e alostérico sendo inibida por fosforilação via AMPc e por glucagon, epinefrina e norepinefrina.
Quantidade de vitamina B7 em alimentos 
O consumo diário recomendado: 30 microgramas.
Ativação do Acetil-CoA
Carreador de acetil-CoA ativado para incorporação no AG acetil-CoA-carboxilase (ACC).
Mecanismo similar da piruvato-carboxilase.
Proteína multifuncional. A biotina ligada ao C de uma Ly, como grupo postético. Transportador de CO2 ativado; permite visitar os diferentes sítios reacionais
1- Proteína carreadora de biotina 
Biotina ligada ao Cw de uma ys, como grupo prostético transportador de CO2 ativado; permite visitar sítios reacionais
Biotina carboxilase
Requer 1 ATP como fonte de energia para ativar a biotina.
Transcarboxilase
Transfere o CO2 da biotina para o acetil-CoA. Sitio de controle hormonal e alsotérico. Inibida: fosforilação via AMPc – glucagon, epinefrina e norepinefrina
Ativada: fosfatase dependentes de insulina Malonil-CoA inibe a carnitina palmitoil transferase I
7 cadeias polipeptícias: proteína transportadora de acil (ACP), acetil-CoA-ACO transacetilase (AT), malonil-CoA-ACO tranferease (MT), beta-cetoacil-CoA-ACP sintase (KS), beta-cetoacil-cetoacil-CoA-ACP redutase (KR), beta-hidroxiacil-ACP desidratase (HD) e enoil-ACP redutase (ER)
Preparo do complexo
Acetilação dos 2 grupos tiol ( 1 acetil-CoA e 1 malonil CoA).
Reação da biossíntese dos ácidos graxos 
Os doadores de unidades de 2 carbonos.
A acetil-CoA é doadora inicial de unidades de 2 carbonos para a sintase dos ácidos graxos
O malonil-CoA fornece as unidades de 2 carbonos que são adicionadas à cadeia de acido graxo em crescimento.
Complexo multienzimático acido graxo
1- O acetil-CoA é transfeifo para o resíduo de enxofre da ACP, depois para o resíduo de cisteina da enzima
2- O grupo malonil-CoA é transferido para a proteína acil carreadora
3- O carbânio resultante ataca o acetil-tioéster
A descarboxilacao promove a condensação 
4- Redução do cetoácido formado
5- Desidratação: formação do enoil
6- Redução do enoil
Se a cada volta o acido graxo cresce 2 carbonos, são necessários 7 ciclos para formar um palmitoil.
Iniciação: carregamento da ACP com malonil e da KS com acetil
Ciclos de elongação 
1- Condensação: beta-cetoacil-ACP-sintase
2- 1ª reducao: veta-cetoacil-ACP-reductase
3- Desidratacao: beta-cetoacil-ACP desidratase
4- 2ª reducao: enoil-ACP-redutase
5- Translocaaco: malonil/acetil-CoA-ACPtransferase
6- Entrada de Malonil: malonil/acetil-CoA-ACP-transferase
Elongação e dessaturação no reticulo endoplasmático
Ácidos graxos essenciais: precisam ser ingeridos para o bom funcionamento do nosso organismo
 Síntese de TAGs e dos Fosfolipídios.
Síntese de TAGs
Precursores: glicerol e acil-CoA-graxo
Síntese de fosfatidato
Síntese de fosfolipídios 
Precursores: glicerol e acil-CoA-graxo
Ligação do grupo polar
 vias biossíntéticas de TAGs e dos Fosfolipídios.
Regulação do metabolismo de triacilglicerois e ácidos graxos
Efeitos da insulina sobre a glicose sanguínea
Captação de glicose pelas células e armazenamento como TAGs e glicogênio.
Efeito metabólico e a enzima-alvo
· Aumento da captação de glicose (musculo, tecido adiposo) e aumenta o transportador de glicose (GLUT4)
· Aumento da captação de glicose (fígado) e aumento da glicoquinase (expressão aumentada)	Aumento da síntese de glicogênio (fígado e musculo) e aumento do glicogenio-sintade
· Diminui a degradação de glicogênio (fígado e musculo) e diminuição do glicogenio-fosforilase
· Aumento da glicólise, produção de acetil-CoA (fígado e musculo) e aumento da PFK-1(por aumento da PFK-2) + aumento do complexo da piruvato-desidrogenase
· Aumento da síntese de ácidos de graxos (fígado) e aumento da acetil-CoA-CARBOXILASE
· Aumento da síntese de triacilglicerol (tecido adiposo) e aumento da lipase proteica
 Origem do Colesterol Endógeno bem como a sua via biossintética e destinos
Formado a partir de acetil-CoA.
1- Condensação de três unidades de acetato, formando um intermediário de 6 carbonos
2- Conversão do mevalonato em unidades de isopremo ativadas
3- Polimerização de 6 unidades de isopreno com 5 carbonos, formando um esqualeno linea com 30 carbonos
4- Ciclizacao do esqualeno para formar os 4 anéis do núcleo esteroide com uma serie de mudanças adicionais para produzir o colesterol
Primeiro estágio
Vai gerar o HMG-CoA
As duas primeiras reações são catalisadas pela acetil-CoA-acetil-transferase e pela HGM-CoA-sintetase. 
Destinos do colesterol
Incorporados as membranas dos hepatócitos, pode ser exportado em ácidos biliares, colesterol biliar ou ésteres de colesterila. Pode ser convertido em hormônios esteroides ou no hormônio vitamina D, sendo sinalizadores biológicos potentes agindo por meio de receptores nucleares proteico
Ácidos biliares
Principais componentes da bile, são derivados hidrofílicos do colesterol e são emulsificantes no intestino, convertendo partículas grandes de gordura em pequenas micelas, aumentando a superfície de iteração com as lipases digestivas.
Ésteres de colesterila
Formado por meio da ação no fígado da acil-CoA-colesterol aciltransferase (ACAT). Essa enzima catalisa a transferência de um ácido graxo da coenzima A para o grupo hidroxila do colesterol, convertendo o colesterol em uma forma mais hidrofóbica (prevenindo a entrada em membrnas). são transportados em partículas lipoproteicas secretadas para outros tecidos que utilizam o colesterol ou são armazenados no fígado em gotículas de gorduras.
Lipoproteínas plasmáticas
Realizam o transporte de colesterol e fosfolipidos e esteres de colesterila. Tem as proteínas especificas -apolipoproteínas, que vao combinar com lipídeos formando clases departículas liporpoteicas (complexos esféricos com lipídeos hidrofóbicos no centro e as cadeias laterais hidrofílicas de aminoácidos na superfície), formando os quilomícrons
Quilomícrons
A apoC-II ativa a lipase lipoproteica nos capilares do tecido adiposo, do coração, do musculo esquelético e da glândula mamária em lactação, permitindo a liberação de ácidos graxos livres, então os quilomícrons transportam lipídeos da dieta para os tecidos (onde serão consumidos ou armazenados). Os remanescentes dos quilomícrons ( o que resta após perderam a maior parte de seus triacilgliceróis, mas ainda contém colesterol, apoE e apoB-48), movem para o fígado por meio da corrente sanguínea.
Via exógena: remanescentes liberam colesterol e são degradados nos lisossomos
Muito ácido graxo e colesterol na dieta eles são convertidos em triacilgliceróis ou ésteres de colesterila, formando os VLDL
Origem do colesterol endógeno: sintetizado por todos os tecidos, metade fornecido pela dieta, produto típico do metabolismo animal (gema de ovo, carne e fígado)
fígado principal órgão sintetizador do colesterol.
Local de síntese de colesterol: no reticulo endoplasmático e no citosol de todos os tecidos com células nucleadas (principalmente fígado e intestino).
Primeiras reações são similares a da rota que produz corpos cetônicos (HMG CoA), acido mevalonico (HMG CoA redutase).
Formação de corpos cetônicos a partir da acetil-CoA
Os corpos cetônicos são o principal combustível em tecidos extra-hepáticos (encefálo na oxidação para aceti-CoA e entrada no ciclo de Krebs).
Acetoacetato descarboxilase: 
descarboxilacao de acetoacetato, pessoas com diabetes não possuem acetoacetato em grandes quantidades, possuem acetona (tóxica e volátil)
	Acidose; aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e D-beta-hidrobutirato diminui o pH do sangue
	Cetose: concentração alta de corpos cetônicos, quando junto com a acidose – cetoacidose.
Etapa limitante
Fontes de carbono e energia para a síntese de colesterol
Acetil-CoA de carbono e de energia (NADPH e ATP)
Ação de fármacos 
Hipercolesterolemia pode ser tratada através de farmacoterapia com as estatinas, uma classe de fármacos capazes de inibirem a enzima HMG-CoA-Redutase, que catalisa uma etapa na via biossintética do colesterol.