Alteracoes Cromossomicas Sexuais 14-1 (2)

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Sexo
Diferentes formas
Mesmo fim
Diferentes mecanismos:
- Razão X:A em C. elegans e Drosophila
- presença ou ausência de um gene de 
determinação sexual no cromossomo Y 
em humanos e outros mamíferos.
Determinação do Sexo
Determinação 
do sexo 
genético varia 
entre as 
espécies
X Y
X XX XY
Óvulo
Espermatozóide 
O macho é o sexo heterogamético.
A fêmea é o sexo homogamético.
(Há exceções)
O X é um grande cromossomo.
O Y é muito menor e contém poucos genes.
Determinação Sexual em 
Mamíferos
Diferenciação Sexual no útero
Gestação: 9 meses
4-6 semanas: gônadas começam a se desenvolver e 
a diferenciação sexual inicia 1-2 semanas depois.
Cromossomos sexuais controlam o desenvolvimento 
de:
– Órgãos sexuais internos
– Órgãos sexuais externos
– Ambiente hormonal do embrião
– Diferenciação sexual do cérebro
Quais as diferenças entre X e Y?
X - acima de 1000 genes identificados (164
milhões de bases).
Y - 330 genes identificados (60 milhões de
bases), muitos inativos.
O cromossomo Y é objeto de estudo em casos de
infertilidade masculina, onde se encontrou uma pequena
deleção.
Qual o papel do cromossomo Y na 
diferenciação sexual?
Cromossomos sexuais
Evolução de X e Y
HemizigotosHomozigotos
Genes no Cromossomo Y
Há 3 classes de genes no Y:
Genes homólogos com o X 
define as regiões pseudo-
autossômicas(PAR)
Genes similares aos genes 
do X são homólogos X-Y
Genes próprios do Y 
incluindo o gene SRY
PAR1 Região pseudo-autossômica maior 
- mantém-se ativa no X inativo.
- extremidade dos braços curtos do X e do Y
- homologia de 2,7 Mb; - contém cerca de 12 genes não 
submetidos a inativação
- frequência alta de recombinação na meiose 
masculina
- sítio de crossing-over obrigatório 
PAR2 Região pseudo-autossômica menor (PAR2):
- 330 kb na extremidade dos braços longos do X e do Y 
(recombinação não obrigatória)
Atividades do TDF ( Fator Determinante de Testículos)
1. Inicia o processo que dirige as gônadas indiferenciadas para o desenvolvimento de
testículos:
✓ Ativa as células de Sertoli a produzir hormônio inibidor Mulleriano, levando a
degeneração do mesmo.
✓ Estimula as células de Leydig a secretar testosterona, a qual dirige o desenvolvimento
dos Ductos de Wolff para epididimo, vas deferens e vesícula seminal.
✓ A conversão da Testosterona a Dihydrotestosterona (DHT) dirige o
desenvolvimento da uretra, próstata e pênis
Gene SRY
Na ausência de SRY:
– Gônadas se desenvolvem em ovários e os ductos 
masculinos degeneram
Síndrome de Insensibilidade ao androgênio
– Fenótipo: feminino 
– Menstruação não ocorre
– Não há órgãos femininos internos; há testículos na 
cavidade abdominal, que produz testosterona
Presença de testículos devido ao gene SRY
– Cariótipo é masculino: XY
– O receptor para a testosterona é defeituoso-, não afeta 
as células responsáveis pela masculinização
Reversão de Sexo em Humanos 
Crossing-over em meiose 
masculina
Presença de tecido ovariano e testicular, 
genitália ambígua maioria dos casos: 
ovotestis (uni ou bilateral).
cariótipo típico: 46,XX (SRY-)
pequena porcentagem: quimeras
(células XX e XY de diferentes zigotos)
2/3 casos: genitália externa masculina
rara presença de espermatozoides
Presença de útero e menstruação
Diferenciação Pre-natal Tipica
XX - fêmea normal 
X - fenótipo feminino –infértil (Turner)
XXX - fêmea normal (triplo-X)
- o cromossomo X está ligado ao fenótipo feminino 
- mínimo de 2 X para uma fêmea normal
XY - macho normal
XXY - “macho normal” – geralmente fértil
(Klinefelter) XXXXY - síndrome de Klinefelter severa 
- fenótipo masculino Y
- monossomia do Y - letal embriônico 
Y – dirige o fenótipo masculino
genótipo necessário para um macho: no mínimo XY
Sexo Genético em humanos
Compensação de Dose
Fêmeas tem duas cópias de cada gene 
ligado ao X; machos só têm um. 
Como é compensada a diferença a 
diferença na dosagem gênica?
Mamíferos: 
Inativação do cromossomo X 
em fêmeas
Corpúsculos de Barr
Estrutura em forma 
de baqueta, apensa 
ao núcleo das 
células.
Número: 1- número 
de cromossomos X 
nas células.
Corpúsculo de Barr 
Cromossomos X Múltiplos
REGRA: Em células com mais de
dois X, somente um X permanece
geneticamente ativo e todos os
outros são inativados.
Conclusão: uma mulher com constituição 
47, XXX deve ter 2 corpúsculos de Barr 
em cada célula.
Gato Calico
Displasia Ectodérmica
Regiões gênicas envolvidas na 
inativação do X
• XIC (centro de inativação do X) em Xq13  controla a 
iniciação e a propagação (contagem e escolha) 
EVENTO EPIGENÉTICO (silenciamento transcricional
de um dos cromossomos X em células somáticas)
• - X sem o XIC: não são inativados,
• - XIST (Xist) X-Inactivation-Specific Transcript
RNA de 17 kb codificado pelo X inativo atua 
sobre o cromossomo X inativado.
a
b
c
d
e
a) antes da inativação: XIST é expresso em uma 
forma instável, fatores bloqueadores impedem 
sua regulação (gene antisense Tsix)
b) RNA XIST se estabiliza, há regulação 
transcricional ou ocorre liberação dos fatores 
bloqueadores.
c) espalhamento RNA XIST sobre o X antes da 
sua inativação.
d) modificações da cromatina: hipoacetilação e 
metilação das histonas, metilação dos 
promotores dos genes ligados ao X  X inativo.
e) silenciamento transcricional dos genes 
devido ao espalhamento do RNA XIST
Obs.: no futuro Xa  persistência de Tsix 
prevenindo a formação da cobertura de XIST 
sobre o Xa
Genes que escapam da inativação 
do X
▪ 43 dos 233 genes humanos ligados ao X
escapam da inativação, principalmente no
braço curto.
▪ Como na Síndrome de Turner, alguns genes
no Xq permanecem ativos para manter a
função ovariana até a menopausa.
▪ Alguns genes estão na região
pseudoautosomica (PAR), mas alguns não.
Características da Inativação do X
Um X estruturalmente anormal (i.e. com uma deleção)
é preferencialmente inativado, deixando o normal
ativo.
▪ Com translocações balanceadas X-autossomo, o X
normal é inativado.
▪ A inativação de um cromossomo X translocado seria
provavelmente letal.
▪ A inativação é permanente em muitas células
somáticas, mas deve ser reversível nas células
germinativas.
▪ Inativação direcionada ocorre em pacientes fêmeas
DMD com translocações Xp21-autossomo
Se um dos dois cromossomos X 
é inativado em fêmeas,
Por que existem fêmeas XY 
estéreis?
Por que XO não é uma fêmea 
normal?
Questões a serem 
respondidas:
Níveis de Identidade Sexual
Desenvolvimento 
na infância
Forte sentimento de ser 
homem ou mulher
Identidade de 
Gênero
PeríodoEventosNível
FertilizaçãoXY=macho
XX=fêmea
Sexo
Cromossômico/ 
genético
9-16 semanas 
pós 
fertilização
Estruturas indiferenciadas
Tornam-se testículos ou 
ovários
Sexo Gonádico
8 semanas pós 
fertilização até 
a puberdade
Estruturas reprodutivas
Internas e externas
Sexo
Fenotípico
Efeito de castração e testosterona no 
comportamento de machos e fêmeas adultas
O que significa ter fenótipo sexual anormal?
Existe uma inconsistência entre o sexo genético 
observado, o sexo gonadal e a diferenciação sexual
Hermafroditismo
Hermafroditas verdadeiros
- adultos têm ovários e testículos ao mesmo tempo 
Ovotestis
- visto em vertebrados inferiores
Pseudohermafroditas 
- presença de ambos os sexos em um individuo, 
mas em diferentes estágios da vida.
Diferenciação
Pré-natal Atípica
Intersexos
– Hermafroditismo verdadeiro
– Pseudo - Hermafroditismo
Distúrbios dos cromossomos sexuais
– Existem mais de 70 anomalias
– Síndrome de Turner XO
– Síndrome de Klinefelter XXY
Hermafroditismo 
▪ Presença de tecido ovariano e testicular, genitália ambígua
▪ cariótipo típico: 46,XX (SRY-)
▪ pequena porcentagem: quimeras (células XX e XY de diferentes 
zigotos)
▪ 2/3 casos: genitália externa masculina
▪ rara presença de espermatozóides; presença de útero e 
menstruação
▪ frequentemente presençade útero
▪ condutos genitais conforme gônadas presentes
▪ genitália externa ambígua ou masculinizada, hipospadia, 
criptorquidia
▪ hérnia inguinal (ovotestis ou testículo)
▪ ginecomastia na puberdade
▪ menstruação em alguns casos
▪ caracteres sexuais secundários femininos incompletos
Fenótipos Anormais sexuais resultam de 
mutações em genes envolvidos no 
desenvolvimento sexual.
gene SRY Desenvolvimento feminino normal
gene hormônio Anti-Mulleriano Ductos Mullerianos persiste 
em machos
gene Testosterona Desenvolvimento inicial como fêmea
Masculinização na puberdade
enzima conversora de DHT Estruturas externas sem sinal e se 
desenvolvem como fêmeas; 
estruturas internas masculinas
Impressão Genômica
- Ocorre quando a expressão de um 
gene difere quando o alelo é 
transmitido pelo pai ou pela mãe.
- Efeito “pai de origem”
Imprinting e doenças humanas
Herdada paternalmente
Sindrome de Prader-willi
Deleção no cromossomo 15 revela imprinting
Herdada maternalmente –
Sindrome de Angelman
Gênero X Sexo
Gênero – refere-se a características: 
comportamento, psicologia, e efeitos sociais em 
homens e mulheres.
Sexo – refere-se ao ato ou aspectos biológicos de 
ser macho ou fêmea
Identidade de Gênero: sentimento de ser macho ou 
fêmea.
Papel do Gênero (Sexo) – normas culturais que 
regem o papel de machos e fêmeas.
Quais as vantagens da Reprodução 
Sexuada?
2. Boas combinações de genes gerados pela recombinação?
3. Maior habilidade para adaptação a mudanças 
ambientais?
4. Maior chance da descendência de resistir a patógenos e 
parasitas? – Hipótese da Rainha Vermelha
1. Reparo do DNA durante a recombinação:
Quebras no DNA pode ser reparado por copiagem de 
uma seqüência intacta do cromossomo homologo
Female
Reprodução assexuada Reprodução Sexuada
Female
Male
Generation 1
Generation 2
Generation 3
Generation 4
O problema do Sexo!