RESUMO PROVA 3 QUIMICA FARMACÊUTICA

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Fármacos Anti-úlcera
Produção de ácido em excesso: estresse, alimentação, uso de álcool. Muco protetor da mucosa gástrica não da conta de proteger contra a agressão
Vias de produção de suco gástrico
Bomba de prótons = histamina (recp H2), Ach (recept M3), gastrina (recp CCK2)
Estímulo p produzir suco: cheiro, visão, pensamento em comer
Primeiros fármacos de sucesso = inibidores histamínicos de receptores H2
Antagonistas H2
Interação com recp h2 = ligações aceptoras de hidrogênio, interações íon-íon
Primeiro composto líder = metiamina. CH3 = deixa a conformação fixa para seletividade em H2. Add de um S para remoção dos elétrons do anel imidazol. Entretanto havia muitos efeitos colaterais, devido ao grupamento circulado
permanece na forma de tautômero I preferencialmente por causa do efeito retirador de elétrons de S no R que impede a protonação no N.
Forma não ionizada favorece a ação antagonista, além de facilitar o processo de desolvatação. Para ação agonista a histamina precisa estar ionizada para fazer a interação íon-íon. 
O processo de desolvatação é importante para solubilizar o fármaco e ele chegar no sítio ativo.
Guanidina: 
Add no X grupamentos retiradores de elétrons como fenol, amida, OMe, NO2 = reduz a basicidade; forma um acido forte = base conjugada fraca = dificilmente é ionizada = IMPORTANTE P AÇÃO ANTAGONISTA
CIMETIDINAS retira elétrons do anel imidazol = fixação de um tautômero. Metila favorece a fixação tbm. 
GUANIDINA substituída por um CN = retirador de elétrons do N ao lado, dificultando sua protonação, logo fica não ionizado = melhor pra ação antagonista. 
Metabólitos = CIMETIDINA = isomeria de conformação 
EE e ZZ =desfavorecidas por impedimento estérico 
RANITIDINA
menos efeitos colaterais, tem ação de longa duração e é até 10 vezes mais ativo do que a cimetidina.
FAMOTIDINA
Mais recente sintetizado, mais uma vez, temos grupamentos retiradores de elétrons (mais a direita em azul) temos o S, e também temos o heterociclo. A famotidina se mostrou 30x mais ativa que a cimetidina in vitro
,
Em todos esses fármacos há a fixação da conformação, há a presença de grupo retirador de elétrons para favorecer a forma não ionizada do composto.
Os antagonistas de H1 não precisam ter o imidazol, eles podem ter outros anéis aromáticos, mas é necessária a distância de 2 carbonos para manter ação em H1, e precisa ter uma ligação de rotação livre.
Quando falamos em agonista H2, pode ser a histamina com uma Metila que favorece ação em H2, fixa a conformação para uma interação de H. precisa estender a cadeia de carbono (para alcançar a ação antagonista) e em geral os fármacos tem o enxofre e o grupamento onde tem o Y retirador de elétrons, que impede a ionização desse grupo e favorece a ação antagonista desses fármacos. 
AGONISTA H2 PRECISA ESTAR IONIZADO E PARA ANTAGONISTA H2 NÃO IONIZADO.
INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS
Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol
Estruturas em comum = anel benzoimidazol, grupamenmto metilsulfanil, anel piridinico (com oxigênios que deixam o anel ativado. Par de elétrons do N é doado mais fácil = mais nucleofilo importante p atividade 
pró-fármacos, então são ativados em meio ácido
preparados com capsula gastrorresistente. Fármaco passa pelo TGI sem sofrer alteração, é absorvido no Intestino onde o pH não ativa o fármaco, após absorção, ao chegar nos canalículos no estomago (ambiente ácido) ele é ativado e inibe a bomba de prótons. Se ativados logo na chegada ao estomago eles seriam ativados antes, seriam absorvidos e não chegariam a ação nos canalículos 
Benzimidazol é protonado no meio ácido
Após isso a ligação C-S é rompida por ataque do N piridinico
Após alguns ataques forma-se a ligação S-N. esse S pode fazer ponte dissulfeto e ligar-se covalentemente a bomba de prótons, inibindo a liberação de H+ por ela.
Então pensando na relação estrutura atividade desses fármacos todos eles precisam ter: O BENZOIMIDAZOL, O SULFETO E A PIRIDINA ATIVADA NA POSIÇÃO PARA.
Fármacos Antivirais
Parasitas intracelulares obrigatórios. 
Material genético: DNA ou RNA
• A maioria dos fármacos antivirais utilizados hoje em dia interferem em estágios críticos do ciclo de vida do vírus ou na síntese de ácidos nucleicos específicos dos vírus;
· maioria dos fármacos antivirais disponível é destinado mais para o tratamento de vírus DNA e não do de RNA;
· Farmacos que impedem ligação e entrada do vírus; impedem desenvelopamento (liberação do mg na cel hospedeira); agem na síntese de ácidos nucleicos; síntese e processamento proteico; impedem empacotamento de novos vírus gerados e liberação.
1- Fármacos antivirais de amplo espectro ou com mais de um mecanismo de ação
Derivados do Adamantano: ADAMANTADINA E RIMANTADINA => sist. Carbocíclico com amina básica livre. Inibem replicação do influenza A em baixas [ ] bloqueando proteína que regula o pH do envelope viral durante invasão celular (bloqueio da entrada). Em altas [ ] a característica básica se sobressai e altera pH dos endossomos – previne o ambiente ácido necessário para fusão da membrana viral c endossomo -> impede o rompimento do endossomo e liberação do material genético (desenvelopamento)
INTERFERON => pequenas proteínas produzidas pela cel hospedeira em resposta a invasores. Inibem síntese proteica e outros aspectos da replicação viral. Podem ser alfa, beta ou gama. Utilizados no tto de hepatite B e C. alfa= inibe a síntese prot. IFN-α
RIBAVARINA => amplo espectro (RNA, DNA) mas usava contra hep C. mec de ação na síntese de ácidos nucleicos. Se assemelha a nucleotídeos naturais, podendo ser inserida como uma base nitrogenada na sequência de RNA ou DNA do vírus, podendo causar a mutação de genes.
2- Fármacos Antivirais de "reserva"
Semicarbazonas: METISAZONA e TECOVIRIMATO => Inibem a síntese de proteínas estruturais necessárias para a maturação do vírus. Tto da varíola.
 
3- Fármacos antivirais contra vírus de DNA
Inibidores de DNA polimerase viral
Nucleotídeos = unidades fundamentais dos ácidos nucleicos (DNA e RNA)
Estruturalmente similares a bases nitrogenadas, nucleotídeos naturais, utilizadas na síntese do DNA e com isso consegue inibir a DNA polimerase
Base nitro + açúcar = nucleosídeo. Base nitro + fosfato na OH no C5 = nucleotídeo É o nucleotídeo que está presente na sequência do RNA ou DNA variando a estrutura, DNA é deoxirribonucleico, não temos OH, já no RNA temos OH, essas são as diferenças estruturais.
ACICLOVIR => tto de herpes que é DNA vírus. Açúcar do aciclovir não tem OH em C3, assim uma nova base nitro não consegue se ligar.
Ele é um pró-fármaco = precisa ser fosforilado primeiro pela timidina quinase e depois sofrer mais 2 fosforilações pra ficar ativo, isso ocorre na célula infectada. Aciclovir trifosfato = +. Fosforilação ocorre no OH que ele tem.
Primeira fosforilação é 100x mais efetiva no processo realizado pela enzima do próprio vírus, em relação a timidina quinase das nossas células
ANÁLAGOS DO ACICLOVIR: mais solúveis em água. Oxidado pela xantina oxidase para ser ativo. Melhora a absorção oral por adição de aminoácido. No organismo a ligação com aa é rompida e OH fica livre para sofrer as 3 fosforilações. VALACIFLOVIR, GANCICLOVIR
FÁRMACOS Q AGEM EM VÍRUS SEM TIMIDINA QUINASE:
CICLOFOVIR= possui bioisóstero do grupamento fosfato logo o primeiro fosfato não precisa ser inserido pq já esta ali. Na sequencia ele é fosforilado por quinases de cels humanas. É inserido na seq de DNA e altera a conformação dele = multiplicação inadequada do vírus por mutação no DNA
Esse bioisostero não tem o fosfato ligado diretamente no oxigênio, dessa forma o fármaco é mais estável a niver de metabolismo, não sofre hidrolise.
ANTIVIRAIS QUE SÃO IGUALMENTE FOSFORILADOS PELAS ENZIMAS TIMIDINA QUINASE VIRAL E CELULAR
Menos seletivos e mais tóxicos logo pouco utilizados. Idoxuridina, vidarabina,
TERAPIA DNA ANTISENSO OU ANTI-SENTIDO
FOMIVIRSEN = especifico contra CMV em aidéticos. Sequência antisenso hibridiza com RNAm e impede a tradução proteica.
4- Inibidoresde neuraminidase (vírus RNA – Influenza)
Vírus com hemaglutinina e neuraminidase, sendo o principal alvo são os inibidores de neuraminidase. A NA cliva glicoproteínas e glicolipideos ligados ao ácido sialico do muco tornando-o menos viscoso e melhor para mobilidade do vírus nele, facilita entrada pelo sistema respiratório. 
Inibidores da NA = baseados na estrutura do ac sialico 
NA do vírus possui diferenças estruturais da NA humana 
ESSENCIAL: ácido carboxílico e interação íon-íon com arginina 371, logo todos os fármacos precisam do ac carboxílico. hidroxila no C4; acetamida (interage c região hidrofóbica). 
· Porção glicerol = não é essencial pra atividade, tanto que foi testado tirar essa porção pra tornar a molécula mais lipofílica. Entretanto essas molec testadas não chegaram ao mercado mas serviram pro desenvolvimento do oseltamivir.
Os fármacos inibidores da NA foram baseados na estrutura de transição do ácido siálico. É nesse estado que esta ocorrendo o maior número de interações com o sitio ativo -> é possível prever um maior numero de interações com o sitio. É necessário que haja uma dupla no C2 (se não for no 2, o fármaco fica inativo) pois permite melhor atividade porque fica mais parecido com o estado de transição.
ZANAMIVIR (Relenza)=> Se assemelha ao ac siálico, possui acetamida no C5, ác carboxílico, add de porção arginina/guanidina= maior interações hidrofóbicas com sitio ativo. Tem baixa BD oral, é inalado
OSELTAMIVIR: 1º inibidor da NA BD por via oral. 
Outros compostos analisados = modificando o anel e mantendo características importantes, com estudos computacionais chegou o fármaco PERAMIVIR, um dos últimos ser lançado, mantém cadeia lipofílica parecida com oseltamivir, temos a guanidina essencial para interações adicionais, temos a cetamida essencial para atividade e ácido carboxílico que faz interação íon-íon. Não necessariamente precisa ter uma dupla, pode ser um anel de 5 membro.
5- Fármacos antivirais contra vírus de RNA (HIV)
HIV = vírus envelopado de RNA de fita simples e senso positivo, necessita ligar a um receptor CD4 dos linfócitos T p entrar na cel e ser desenvelopado. RNA desse vírus precisa da transcriptase reversa que converte RNA em DNA, depois esse DNA viral é inserido no DNA da cel normal por ação da integrase. 
a) INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA (NUCLEOSIDEOS ITRN)
Se assemelham aos nucleosideos naturais do organismo. Precisam ser fosfatados (são pró-fármacos). São inseridos em um novo material genético, nesse caso no RNA viral, podendo ser terminadores de cadeia.
DIDANOSINA, ZIDOVUDINA (AZT), LAMIVODINA, EMTRICITABINA
b) INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA (NÃO-NUCLEOSÍDEOS [ITRNN])
Se ligam em regiões alostéricas da transcriptase reversa, então são inibidores reversíveis, não competitivos, pois agem em uma região que não está no sítio ativo.
Em geral menos tóxicos e agem somente contra HIV 1
NEVIRAPINA foi o primeiro fármaco e mais utilizado. EFAVIRENZ ainda hoje encontra-se nos esquemas terapêuticos.
c) INIBIDORES DE PROTEASE (PI)
Primeiros med desenvolvidos, mas apresentou resistência viral e problemas farmacocinéticos.
Sitio catalítico = onde ocorre a clivagem, onde é a interação entre 2 ácido aspártico. 
Problema por sua característica peptídica = suscetibilidade metabólica, baixa absorção...
O mais utilizado é o RITONAVIR mas porque inibe CYP 450 entao melhora o metabolismo de outros fármacos. Adjuvante. 
Temos cada vez menos características peptídicas dos fármacos, com o avanço tentaram diminuir essa suscetividade metabólica. NELFINAVIR, PALINAVIR, FOSAPRENAVIR, DARUNAVIR, todos tem poucas características peptídicas, sendo mais estáveis metabolicamente.
d) INIBIDORES DE OUTROS ALVOS
Inibidor de fusão: ENFUVIRTIDA (ENF). É uma proteína que se assemelha muito a gp41, que é proteína que onde ocorre a fusão do vírus. o fármaco se liga junto ao vírus, impede a fusão a aproximação do vírus com a célula hospedeira.
Inibidor de receptor CCR-5: MARAVIROC (MVC) CCR 5 é uma proteína de membrana da célula que auxilia o processo de interiorização do vírus, depois que ele se liga ao CD4 a CCR 5 auxilia a entrada do vírus na célula. Maraviroc inibe essa proteína.
Inibidor de integrase (INI): RALTEGRAVIR (RAL, 2007), ELVITEGRAVIR (EVG, 2012) E DOLUTEGRAVIR (DTG, 2013) Integrase necessaria pro DNA viral ser integrado no DNA da célula para depois ser multiplicado e gerar outras fitas de RNAm... a inibição da integrase impede esse processo. O que eles tem em comum é a capacidade de complexação com os metais magnésio que estão presentes no sítio ativo da integrasse, temos as cetonas e álcool fenólico, tendo capacidade de quelação parecida com tetraciclinas, é importante pois tem magnésio no sítio ativo da integrasse.
6- HEPATITE C
Inibidores de proteases (NS3-4A): NS3 contém o sítio ativo e NS4 é um cofator que ativa NS3 As proteases de Hepatite C são simétricas, diferenciando de proteases humanas. O desenvolvimento desses fármacos foi empregado a estratégia de transformar a amida em dois grupos ceto, permitindo a ligação da enzima, sem ocorrer a quebra, forma uma ligação covalente e com isso forma uma ligação irreversível inibindo a protease
1ª geração = removidos do mercado
2ª geração = rigidificação estrutural. Sem cetamida. Adição de macrociclos. SIMEPREVIR, PARITAPREVIR, GRAZOPREVIR.
Inibidores de RNA polimerase (NS5B): • Enzima responsável por catalisar a replicação do genoma viral, sintetizando a fita complementar de (-)ssRNA, e então utilizá-la para gerar cópias de (+)ssRNA.
Podem agir por inibição direta da enzima (DASABUVIR) ou pode ser add na cadeia de RNA interrompendo o processo ou formando RNA defeituoso (SOFOSBUVIR)
Fármacos Anti inflamatórios
formação de PGEs, ligam-se a receptores, um deles pode levar a inflamação. COX transforma acido aracdonico em PGE2. COX 2 é a mais envolvida no processo de inflamação. 
Ácido arac: produto de degradação de fosfolipídeos de membrana por ação de fosfolipase.
Mec de ação de anti-inflamatórios: inibição da COX (não esteroidais); inibição da fosfolipase (esteroidais).
O ac aracdônico tbm forma leucotrienos envolvidos em processos de bronconstrição e vasoconstrição logo anti-inflamatórios são usados em quadro de asma por ex pq agem diminuindo esses efeitos dos leucotrienos.
AINES A inibição da produção de ácido araquidônico diminui a formação de leucotrienos importantes como por exemplo os para quimiotaxia de leucócitos e secreção da mucosa. Não é ideal associar anti-inflamatórios esteroidais com antimicrobianos por causa desse efeito adicional que inibem o ácido araquidônico
→ Salicilatos 
→ Ácidos arilalcanóicos 
• Ácidos aril e heteroaril acéticos 
• Ácidos aril e heteroaril propiônicos: “profens” 
→ Derivados do ácido N-arilantranílico
 → Oxicams → Inibidores seletivos COX-2: sulidas e coxibes
1) SALICILATOS
AAS: Se inibimos a produção de prostaglandina e formação de tromboxano, iremos inibir a agregação plaquetária. Usado como antiplaquetário = ‘’afina’’ o sangue. Ação mais específica em COX 1.
2) ÁCIDOS ARIL E HETEROARIL ACÉTICO
Inibem COX 1 e 2 em diferentes seletividades.
Ac.carboxilico: centro de acidez que ioniza e interage ion ion com sitio.
Grupamento alquilico, que não pode ser mto extenso.
Anel aromático ou heteroaromático que mimetiza a porção do ácido araquidônico.
Pode ter uma região lipofílica NÃO COPLANAR para aumentar a atividade
INDOMETACINAZ-SULINDACO é um análago da indometacina
NABUMETONA é um anti-inflamatório não esteroidal que não causa efeitos irritantes gástricos. Não tem o grupamento ácido. Precisa ser metabolizada in vivo para formar o ácido para ser ionizado e fazer interação íon-íon com o sítio ativo.
DICLOFENACO SÓDICO
3) ÁCIDOS ARIL E HETEROARIL PROPIÔNICOS: "PROFENS"
Tem um carbono a mais, são chamados profens, principal representante é o ibuprofeno.
Grupo metil cria centro quiral, melhora a ativida AI e toxicidade. Configuração S ativa. Maioria é mistura racêmica. Isômero R não é ativo e nem toxico
Da mesma maneira, mimetizamácido araquidônico, tem o centro de acidez, tem grupamento alquílico, anel aromático, segunda região lipofílica que preferencialmente deve ser não coplanar
4) DERIVADOS DO ÁCIDO N-ARILANTRANÍLICO (ÁCIDOS FENÂMICOS):
Bioisóstero dos salicilatos, s. Trocam hidroxila por amina, não são seletivos.
Não seletivos. Poucas vantagens sobre os salicilatos em relação a AI.
ÁCIDO MEFENÂMICO, MECLOFENAMATO DE SÓDIO
5) OXICAMS
PIROXICAM; TENOXICAM; MELOXICAM;
Maior seletividade COX 2, menos efeitos colaterais no TGI pois n tem ac.carboxilico. Possui OH que é relativamente ácido, podendo ser ionizado dependendo do pH do sítio ativo – interação ion ion
OH e cetona faz pontes de H intramolecular = estabiliza carga por ressonância, isso torna o fenol mais ácido que um fenol sem essa interação
N-metil é essencial para atividade pois fixa a conformação impedindo metabolismo
EFEITOS DOS AINES NO TGIGrupamento ácido em pH ácido, vai estar na sua forma não ionizada, facilmente absorvido pelas membranas no estômago, quando chega internamente encontra uma região mais básica, ocorrendo a desprotonação e a formação de seu ânion, se acumulando, não vai conseguir voltar pois está na forma ionizada, não volta pro estômago, esse ácido ionizado causa lesão irritante. Essa lesão ocorre principalmente por aqueles que não inibem seletivamente uma ou outra COX.
A COX 1 tem função normal de diminuir a produção de ácido gástrico e aumentar a produção de mucosa gástrica, então a função dela quando está ativa é essa. Se estamos usando um AINE que inibe COX 1, inibimos a proteção gástrica.
6) INIBIDORES SELETIVOS COX-2: SULIDAS E COXIBES
Coxibes são medicamentos controlados utilizados em situações específicas, o ideal é inibir preferencialmente o COX 2 mas também tenha uma inibição do COX 1 que não leve esses efeitos tóxicos.
A cox 2 tem uma porção valina (cadeia lateral menor) que a cox 1 não tem. A porção sulfonamida consegue atingir essa região que na cox 1 não consegue atingir por impedimento estérico.
Região essencial para a atividade
COX 1= AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA. COX 2= INIBE A AGREGAÇÃO PLAQUETARIA
COX 2 inibida = mecanismo de inibição da agregação não tem, então ocorre mta agregação e com cox 1 funcionando agrega mto mais = trombose, AVC, IAM.
AIES
Inibidores da fosfolipase. Impedem a degradação dos fosfolipideos em ácido aracdônico. Desenvolvidos baseados na estrutura do cortisol por semelhança estrutural. Planaridade é uma das características importantes desses fármacos. São terpenos tetracíclicos.
O ideal dos fármacos é que eles tenham mais efeitos glicocorticoides em relação aos efeitos mineralcorticoides.
Ideal que eles tenham mais ação glicocorticoide do que mineralcorticoide, para isso temos que ter instauração no carbono 4 e 5, cetona no carbono 3, preferencialmente uma OH no carbono 11 (é mais ativo q cetona), também a presença de cadeia beta-cetólica em carbono 17, OH que não tem na aldosterona
Me no C16 diminui atividade mineral corticoide
OH da posição 17 e 21 conseguimos observar alguns pró fármacos de éster ou fosfato = evitar metabolismo (virar cetona)
Fluodrocortisona: Flúor no C9 
Prednisolona: Dupla ligação que melhora entre C1 e C2 atividade. todos tem dupla ligação no anel que melhora atividade. 
Metil-prednisolona: metila no C6 melhora a atividade. OH ao invés de dupla O (cetona) tem melhor atividade. 
Triancinolona: OH diminui os efeitos colaterais mineralcorticoide e melhora atividade.
Puvalato de Flumetasona: Flúor no C6 e C9 melhora atividade.
Fuorato de fluticasona e Propionato de fluticasona são exemplos de pró-fármacos, diferente dos outros, ao invés de ter metil cetona, temos tioéster, ou éster no grupamento lateral do C17, esse tioester é rapidamente metabolizado e ativado, facilmente é rompida essa ligação, formando ácido carboxílico que já é conjugado e eliminado. Isso torna esse tipo de anti-inflamatório do tipo "soft", (macio), significa que ele é facilmente metabolizado. É de ação rápida e quando é absorvido ele já é metabolizado e eliminado para não causar tantos efeitos colaterais que tem esses fármacos. Esses fármacos com tioester ou ester na cadeia lateral do C17 são chamados de antiinflamatórios esteroidais do tipo "soft".
Fármacos Antineoplásicos
Falhas genéticas que levam ao câncer:
Ativação de proto-oncogenes = mutação no gene que leva a proteína ras a ter divisão celular contínua, sem mecanismo regulatório de stop.
Intivação de anti-oncogenes: inibição de genes que produzem proteínas responsáveis por parar o processo de multiplicação celular. Gene TP53 proteina p53 que estimula a apoptose quando a célula tem algum defeito. Inativada essa célula defeituosa não morre e continua se reproduzindo como células cancerígenas
Consequências:
1. Sinalização celular anormal;
2. Falta de reconhecimento dos sinais de inibição de crescimento = TFG beta q inibe o cresc 
3. Anormalidades no ciclo de regulação celular 
4. Evasão da morte celular programada;
5. Divisão celular sem limite;
6. Habilidade de desenvolver novos vasos sanguíneos;
7. Invasão de tecido e metástase.
Divisão celular regulada por quinases dependentes de ciclinas (CDK’s). A produção de ciclinas é estimulada por ras, ai essa ciclina estimula quinase fosforilação divisão celular 
CDKs são ativadas por ciclinas e essas ciclinas são proteínas que são produzidas pela ativação de ras que por sua vez é ativada por fatores de crescimento.
CDKs estimulam processos específicos da divisão celular.
No processo de controle/inibição da multiplicação cel tem o TFG-beta, que ativado leva a produção de proteínas (p15, p21, p27) que inibem CDK. Em alguns câncer os receptores de TFG-beta. 
P53 é uma proteína que estimula a p21 quando identifica algum dano no DNA. Esse mec é explorado na radioterapia que induz um dano no DNA p que a p53 reconheça, ative p21 que vai inibir CDK e diminuir a divisão celular. P53 tambem estimula produção de Bax= faz com que mitocôndrias produzam caspases enzimas que levam a apoptose isso é uma VIA INTRINSECA DE APOPTOSE.
VIA EXTRINSECA DE APOPTOSE: linfócitos produzindo granzinas que ativam a mitocôndria na produção de caspases; diminuição de fator de crescimento, que faz com q diminua atividade de p quinase, ela entende que não precisa se multiplicar e com isso a mito entende que tem que produzir caspase; produção de fatores de necrose tumoral TNF = caspase = apoptose...
MOTIVO DAS CEL CANCERIGENAS SE MULTIPLICAREM SEM LIMITES: elas mantêm o comprimento dos telômeros pela ação das telomerases (expressas em mais de 85% dos cânceres), dessa forma sempre repondo o telômero a célula pode se multiplicar infinitamente. Uma das estratégias seria inibir a telomerase, mas até hoje não temos um fármaco para isso, temos só anticorpo monoclonal em fase II de estudo, para quem sabe no futuro termos fármacos para isso.
Ocorrência de metástase: relacionado principalmente ao aumento de IL-6, pelas células, que estimula metástase; ou tumor em crescimento mto próximo a vasos sanguíneos, é muito bem nutrido e ainda pode liberar cel cancerígenas na corrente, que vao colonizar outros tecidos.
RESISTENCIA INTRISECA:
Câncer com divisão lenta = fica mais difícil diferenciar célula normal das cancerígenas. Pois em câncer com divisão muito rápida, a quantidade de cel anormal é muito maior do que normais – identificação mais fácil 
Baixa interiorização do fármaco: tumores sólidos causam essa dificuldade
Propriedade bioquímicas/genéticas do câncer, por ex a produção de Bcl-2, uma proteína que inibe a apoptose – pode-se ate tentar fazer dado ao DNA com radio mas a apop não vai ocorrer.
RESISTENCIA ADQUIRIDA: excesso de glicoproteína P = responsável por jogar fora da célula substancias estranhas. Essa glico entende o fármaco com algo estranho e impede que ele haja na célula => MDR: resistência múltipla a fármacos.
1. FÁRMACOS QUE AGEM DIRETAMENTE NOS ÁCIDOS NUCLEICOS:
• Agentes intercalantes 
• Agentes não intercalantes que inibem a ação das enzimas topoisomerases no DNA 
• Agentes alquilantes e de metalação 
Esses fármacosagem diretamente no ácido nucleico e depois essa ação direta no DNA, vai levar a um dano que desencadeia o processo de apoptose.
AGENTES INTERCALANTES
Se inserem/se intercalam entre as bases nitrogenadas, alteram a conformação do DNA e impedem que os fatores de transcrição se aproximem e iniciem o processo de duplicação desse material genético.
Para isso precisa ter anel aromático ou heteroaromático que seja planar, assim pode se inserir na dupla fita de DNA distorcendo sua estruturaUma vez ligado ao DNA, o fármaco inibe enzimas envolvidas na replicação e tradução, levando a morte celular – não deixa as enzimas se aproximarem. 
tem o sistema quinoidal, onde essa cetona pode ser reduzida e formar um álcool no processo de metabolismo e esse processo pode levar a formação de radicais livres e isso pode estar associado aos efeitos cardiotóxicos desses fármacos.
ANTRACICLINAS
esses agentes tem uma porção PLANAR e uma porção POLAR (que faz interação lateral com grupamentos fosfato) e estabilizam esse complexo entre DNA e agentes intercalantes.
Presença de OH em R2 = reduz o metabolismo
de redução da cetona vizinha.DOXORRUBICINA E EPIRRUBICINA
Metoxila em R1 (OMe) aumenta t ½ vida do fármaco 
Farmacos com grupamentos volumosos tem menos ef cardiotox porque impedem estéricamente o metabolismo das cetonas do anel.