APG 26 hemofilia

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APG 26
1. Revisar a cascata de coagulação
2. Compreender a fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento da hemofilia
3. Revisar as heranças genéticas (aprofundar na hereditariedade da hemofilia)
Três mecanismos reduzem a perda de sangue:
· espasmo vascular
· formação de tampão plaquetário
· coagulação sanguínea. 
Quando bem-sucedida, a hemostasia evita hemorragia, que consiste na perda de grande volume de sangue dos vasos.
Espasmo vascular
Quando artérias ou arteríolas são danificadas, o músculo liso arranjado de forma circular em suas paredes contrai-se de imediato, uma reação chamada de espasmo vascular. 
· reduz a perda de sangue por vários minutos a algumas horas, tempo durante o qual os outros mecanismos hemostáticos entram em ação. 
· O espasmo é provavelmente causado pelo dano ao músculo liso, por substâncias liberadas de plaquetas ativadas e por reflexos iniciados pelos receptores de dor.
Formação do tampão plaquetário
Considerando seu tamanho pequeno, as plaquetas armazenam uma impressionante variedade de substâncias químicas. Dentro de muitas vesículas são encontrados:
· fatores de coagulação, 
· ADP, ATP, 
· Ca2+ 
· serotonina
· enzimas que produzem tromboxano A2, 
· uma prostaglandina; 
· fator estabilizador da fibrina, que ajuda a fortalecer o coágulo sanguíneo; 
· lisossomos; 
· mitocôndrias; 
· sistemas de membrana que captam e armazenam cálcio e fornecem canais para liberação dos conteúdos dos grânulos;
· glicogênio. 
· Também dentro das plaquetas é encontrado o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), um hormônio que promove a proliferação de células endoteliais vasculares, fibras de músculo liso vascular e fibroblastos com objetivo de ajudar o reparo das paredes danificadas dos vasos sanguíneos
Coagulação sanguínea
Normalmente, o sangue permanece em seu estado líquido enquanto se encontra no interior dos vasos sanguíneos. 
Se for coletado do corpo, no entanto, torna-se espesso e forma um gel, que se separa do líquido. 
· O líquido de cor palha, chamado soro, é simplesmente plasma sanguíneo sem as proteínas de coagulação. 
· O gel é chamado de coágulo sanguíneo, que consiste em uma rede de fibras proteicas insolúveis chamadas de fibrina, na qual os elementos figurados do sangue são aprisionados
A coagulação envolve inúmeras substâncias conhecidas como fatores de coagulação:
· íons cálcio (Ca2+), 
· várias enzimas inativas sintetizadas por hepatócitos e liberadas na corrente sanguínea
· diversas moléculas associadas às plaquetas ou liberadas pelos tecidos danificados. 
A coagulação pode ser dividida em três estágios 
1- Duas vias, chamadas de via extrínseca e intrínseca, levam à formação de protrombinase. Uma vez formada a protrombinase, as etapas envolvidas nas duas fases seguintes da coagulação são as mesmas tanto na via intrínseca quanto na extrínseca e, juntas, essas duas fases são chamadas de via comum.
2- A protrombinase converte a protrombina (uma proteína plasmática formada pelo fígado) na enzima trombina.
3- A trombina converte fibrinogênio solúvel (outra proteína plasmática formada pelo fígado) em fibrina insolúvel. A fibrina forma os filamentos do coágulo.
Via extrínseca
Tem menos etapas que a via intrínseca e ocorre rapidamente (segundos se o traumatismo for importante)
· É assim chamada porque uma proteína tecidual chamada de fator tecidual (FT), também conhecida como tromboplastina, passa para o sangue a partir de células do lado de fora dos vasos sanguíneos (extrínsecas) e inicia a formação da protrombinase. 
· O FT é uma mistura complexa de lipoproteínas e fosfolipídios liberada das superfícies de células danificadas. 
· Em contato com Ca2+, o FT começa uma sequência de reações que, por fim, ativa o fator de coagulação X
· Uma vez ativado, o fator X se combina com o fator V na presença de Ca2+ para formar a enzima ativa protrombinase, completando a via extrínseca.
Via intrínseca
Mais complexa que a via extrínseca e ocorre mais lentamente (minutos) 
· A via intrínseca é assim chamada porque seus ativadores ou estão em contato direto com o sangue ou estão contidos no sangue (intrínseco): não há necessidade de dano tecidual externo. 
· Se as células endoteliais se tornam rugosas ou são danificadas, o sangue pode entrar em contato com as fibras de colágeno no tecido conjuntivo ao redor do endotélio do vaso sanguíneo. Além disso, o trauma às células endoteliais causa danos às plaquetas, resultando na liberação plaquetária de fosfolipídios. 
· O contato com as fibras de colágeno (ou com as paredes de vidro do tubo de coleta de sangue) ativa o fator de coagulação XII, que começa uma sequência de reações que, por fim, ativa o fator de coagulação X. 
· Fosfolipídios plaquetários e Ca2+ também podem participar da ativação do fator X. 
· Uma vez ativado, o fator X se combina com o fator V para formar a enzima ativa protrombinase (assim como acontece na via extrínseca), completando a via intrínseca.
Via comum
A formação de protrombinase marca o começo da via comum. 
· No segundo estágio da coagulação, a protrombinase e o Ca2+ catalisam a conversão da protrombina em trombina. 
· No terceiro estágio, a trombina, na presença de Ca2+, converte fibrinogênio, que é solúvel, em filamentos de fibrina insolúvel. 
· A trombina também ativa o fator XIII (fator estabilizador da fibrina), que fortalece e estabiliza a fibrina em um coágulo forte.
· O plasma contém um pouco de fator XIII, que também é liberado pelas plaquetas presas no coágulo.
A trombina exerce dois efeitos de feedback positivo. Na primeira alça de feedback positivo, que envolve o fator V, acelera a formação de protrombinase. 
A protrombinase, por sua vez, acelera a produção de mais trombina e assim por diante. Na segunda alça de feedback positivo, a trombina ativa plaquetas, que reforçam sua agregação e a liberação dos fosfolipídios plaquetários.
HEMOFILIA .
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-hemophilia?search=hemofilia&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
file:///C:/Users/Lolo/Downloads/admin,+304.pdf
Os defeitos de coagulação sanguínea podem ser o resultado de deficiências ou de comprometimento da função de um ou mais dos fatores de coagulação, incluindo o Fator de von Willebrand. 
As deficiências podem surgir por uma doença hereditária, síntese deficiente ou aumento do consumo de fatores de coagulação. 
O sangramento resultante de deficiência de fatores de coagulação tipicamente ocorre após lesão ou traumatismo. 
É comum a manifestação de grandes contusões, hematomas e sangramento prolongado nos sistemas gastrintestinal e urinário ou nas articulações.
· A doença de von Willebrand e a hemofilia (tipos A e B) são as duas doenças hemorrágicas hereditárias mais comuns
hemofilia A (deficiência do fator VIII INTRÍNSECA) afeta 1 em cada 5 mil nascidos vivos do sexo masculino. 
hemofilia B (deficiência do fator IX INTRÍNSECA) ocorre em aproximadamente 1 em cada 20 mil pessoas, representando 15% de todos os casos de hemofilia.4 É genética e clinicamente semelhante à hemofilia A. 
hemofilia C ou Síndrome de Rosenthal, a qual está relacionada a um cromossomo autossomo. fator de coagulação afetado é o XI. Sua incidência é rara e afeta ambos os sexos de maneira equivalente, principalmente a população judaica asquenazim
A doença de von Willebrand e a hemofilia A são provocadas por defeitos que envolvem o complexo fator VIII-FvW. O FvW, que é sintetizado pelo endotélio e por megacariócitos, é necessário para a adesão das plaquetas à matriz subendotelial do vaso sanguíneo. Também funciona como carreador do fator VIII, e é importante para a estabilidade do fator VIII na corrente sanguínea, evitando sua proteólise. A proteína coagulante do fator VIII, a parte funcional, é produzida pelo fígado e pelas células endoteliais. Assim, o fator VIII e o FvW, embora sintetizados separadamente,se unem e circulam no plasma como uma unidade que serve para promover a coagulação e a adesão plaquetária à parede vascular
Hemofilia A. É uma doença recessiva ligada ao cromossomo X, que afeta principalmente o sexo masculino. 
· É uma doença hereditária, mas não existe histórico familiar da doença em aproximadamente 30% dos novos casos diagnosticados, o que sugere que tenha surgido como uma nova mutação no gene do fator VIII.
· Cerca de 90% das pessoas com hemofilia produzem quantidades insuficientes do fator,
· 10% produzem uma forma defeituosa. 
· Na prática, a porcentagem de atividade de fator VIII normal depende do defeito genético e determina a gravidade da hemofilia
· 6 a 30% nos casos de hemofilia leve, 
· 2 a 5% na hemofilia moderada e 
· 1% ou menos nas formas graves da doença
· Nas formas leves ou moderadas da doença, geralmente não ocorre sangramento, a menos que haja uma lesão ou traumatismo local, como um procedimento cirúrgico ou odontológico. 
· Os casos leves da doença podem não ser detectados na infância. 
· Em casos graves de hemofilia A, os episódios de sangramento geralmente se dão na infância (no momento da circuncisão) e são espontâneos e graves, ocorrendo várias vezes ao mês.
Manifestações clínicas
o sangramento acomete:
· tecidos moles, 
· sistema digestório 
· articulações do quadril, joelho, cotovelo e tornozelo. 
· A hemorragia articular espontânea, em geral, manifesta-se quando a criança começa a andar. 
· Muitas vezes, uma articulação específica é suscetível a hemorragias repetidas. 
· O sangramento provoca a inflamação da sinóvia, com dor aguda e tumefação. 
· Sem tratamento adequado, o sangramento e a inflamação crônica causam fibrose articular e contraturas, resultando em deficiência grave.
Diagnóstico
dosagem do Fator VIII no endotélio sanguíneo, 
· normal de 1UI/ml (100%)
· A partir disso, a patologia é classifica a partir de sua concentração, em 
· grave: menor de 0,01 UI/ml (inferior a 1%); 
· moderada: entre 0,01 e 0,05 UI/ml (1% a 5%); 
· leve: maior de 0,05 a 0,40UI/ml (5% a 40%). 
· Além disso, deve-se considerar o histórico familiar e a ocorrência de episódios hemorrágicos, porém cerca de 20 a 30% dos pacientes com hemofilia não apresentam episódios de manifestação da hemofilia na família
diagnóstico genético leva em consideração a sequência de DNA ou RNA e divide-se em dois tipos de estudos: 
· estudos diretos: identifica a mutação causadora da doença por sequenciação direta de DNA do gene (representado por suas regiões mais importantes: Framework codificação, sequências de splicing, região promotora etc);
· estudos indiretos: utilizando da análise de ligação e empregam marcadores específicos, os quais são sequências de DNA que revelam polimorfismos. Para isso, usa-se os exames de PCR (detecta a inversão do íntron 22) e Southern blot (identifica o tipo de mutação, causada por grandes deleções, inserções ou rearranjos) e assim sua provável transmissão a novos descendentes
teste da tromboplastina parcial ativada (TTPA) é feito usando o plasma extraído de sangue citratado, onde acrescenta um ativador de contato (que ativa o fator XII). 
O tempo para a formação do coágulo de fibrina é cronometrado, consiste em fazer a comparação com o teste realizado com o plasma controle de um indivíduo sem anormalidades O resultado é obtido por meio da porcentagem em relação ao perfil normal
· a avalia a via intrínseca da coagulação (fatores XII, XI, IX e VIII) e a via comum (fatores II, X, V e I).
O esperado é que se tenha TP normal, pois este avalia a via extrínseca da coagulação sanguínea
Tratamento
· prevenção de traumatismos. 
· evitar o uso de ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não esteroides que afetam a função plaquetária. 
· A terapia de reposição com fator VIII para administração domiciliar reduziu os danos típicos que ocorrem no sistema musculoesquelético. 
· O tratamento deve ser iniciado quando ocorre hemorragia ou como profilaxia. 
· Nos casos de episódios repetidos de sangramento, o uso de produtos recombinantes e bombas de infusão contínua pode viabilizar a prevenção, para que não seja necessário o tratamento da hemorragia. 
· O desenvolvimento de anticorpos inibidores do fator VIII recombinante ainda é uma das principais complicações do tratamento.
A clonagem do gene do fator VIII e a evolução nos sistemas de entrega de genes representam a esperança de que a hemofilia A possa ser curada por substituição de genes. A detecção de portadores e o diagnóstico pré-natal já podem ser realizados pela análise de estudos de mutação genética direta ou de vínculo com o DNA. A amniocentese ou biopsia de vilo corial pré-natal é utilizada para prever complicações e determinar o tipo de tratamento. Eventualmente, poderá ser usado em pessoas selecionadas para adição de genes.
HERANÇA GENÉTICA .
FDD
recessivo
 dominante
Hemofilia: recessividade do gene (localizado no braço longo, região 2, banda 8), a patologia acomete principalmente homens, em proporção de 1:5.000 nascidos. Este pode sofrer alterações de deleção; de mutações pontuais silenciosa, de sentido trocado e sem sentido; inserções de bases nitrogenadas e inversões, causando defeitos na produção do Fator VIII
dois genótipos possíveis para homens 
X hY(afetado) e 
XHY(normal) 
três para mulheres 
X HX H (normal); 
X HX h (portadora); 
X hX h (afetada)
mulheres com a doença podem transmitir o gene com problemas para suas filhas e filhos, já o homem afetado só pode passar o gene defeituoso apenas para sua filha