Bioquímica da hemostasia

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HEMOSTASIA
➔ Estuda a manutenção da fluidez do sangue; os fatores que mantem o fluxo
sanguíneo e fatores que provocam a interrupção desse fluxo; “pode ser
definida como uma série complexa de fenômenos biológicos que ocorre em
imediata resposta à lesão de um vaso sanguíneo com objetivo de deter
hemorragia”
➔ 3 fases: fase vásculo-plaquetária, coagulação propriamente dita e fibrinólise.
➔ FASE VÁSCULO-PLAQUETÁRIA
● Há uma constante produção de PGI2 (prostaciclina, que é um tipo de
prostaglandina) pelas células do endotélio vascular. A PGI2 é um fator
que evita a coagulação pois impede a agregação plaquetária; também
é um vasodilatador, mas esse efeito é pequeno.
● Quando a célula endotelial é lesionada, inicia-se um processo de
hemorragia e a parte que foi lesionada para de secretar PGI2, logo, há
diminuição desse fator anticoagulante. Além disso, na região onde o
vaso foi lesionado existe colágeno (proteína fibrosa) → sobra colágeno
e, com isso, o fator de Von Willebrand (proteína que está circulando no
sangue) entra em contato e se liga ao colágeno.
● Quando as plaquetas que circulam no sangue começam a entrar em
contato com o colágeno ligado ao fator de Von Willebrand, ocorre o
processo de ativação plaquetária. Depois de ativadas, essas
plaquetas começam a secretar ADP e tromboxano (TXA2) → essas
duas moléculas vão ativando outras plaquetas, ou seja, não é mais
necessário o contato das plaquetas com o colágeno ligado ao fator de
Von Willebrand.
● As plaquetas ativadas começam a se aderir, formando um tampo de
plaquetas.
OBS.: O ADP é uma molécula que é normalmente encontrada no meio
intracelular; quando está no meio extracelular, é um sinalizador para
macrófagos.
● Tromobose: a fibrina formada após a coagulação propriamente dita se
desgruda do local de coagulação e circula, podendo obstruir algum
vaso.
● Fármacos que atuam na fase vásculo-plaquetária:
❏ ÁCIDO ACETILSALICÍLICO: inibe irreversivelmente a a
ciclo-oxigenase (cox), enzima que atua na síntese de
tromboxano; o AAS inibe as duas cox.
❏ CLOPIDOGREL: evita agregação plaquetária, pois esse
fármaco bloqueia o receptor de ADP em outras plaquetas
(receptor P2Y12) → com isso, a ativação plaquetária diminui.
➔ FASE DA COAGULAÇÃO PROPRIAMENTE DITA
● É importante ressaltar que as fases da hemostasia acontecem ao
mesmo tempo.
● A formação da fibrina depende de vários fatores presentes no sangue
e o objetivo da fase é formar a malha de polímeros de fibrina para
impedir que o sangue saia da circulação.
● A lesão do vaso faz com que fatores que estão presentes no sangue
entrem em contato com o tecido conjuntivo adjacente, qual é
abundante em colágeno. Junto do colágeno, há o fator tecidual (matriz
extracelular).
VIA EXTRÍNSECA DA COAGULAÇÃO
● Fator tecidual em contato com o fator VII (presente no sangue):
conversão do fator VII em fator VIIa (ativado).
● O fator VIIa ativa o fator X: fator X → fator Xa.
● Fator Xa converte a protrombina em trombina e a trombina converte o
fibrinogênio em fibrina.
● Todos esses fatores são produzidos pelo fígado, exceto o fator tecidual
que é produzido por fibroblastos presentes no tecido conjuntivo.
Portanto, uma lesão hepática mais grave pode gerar problemas na
coagulação sanguínea.
● Aparentemente o fator tecidual é essencial à vida, uma vez que não há
registros de indivíduos com deficiência desse fator.
⇒ FÁRMACOS QUE ATUAM NA VIA EXTRÍNSECA
● VARFARINA: é um fármaco similar à vitamina K; as enzimas da
cascata de coagulação produzidas pelo fígado possuem um resíduo
de glutamato que precisa ser transformado em
gama-carboxiglutamato. Para que esse processo ocorra, a enzima
vitamina K epóxi redutase usa a vitamina K como substrato para
produzir um intermediário que é utilizado nessa carboxilação do
resíduo de glutamato. A varfarina é um inibidor competitivo da vitamina
K epóxi redutase esse fármaco se liga na enzima e a reação com a
vitamina K não acontece e, por conseguinte, não há a produção de
vitamina K modificada para a carboxilação do glutamato sem o
resíduo de gama-carboxiglutamato os fatores de coagulação não
conseguem ser ativados. Vale ressaltar que ação anticoagulante da
varfarina demora para acontecer, já que no fígado ainda tem vitamina
K modificada que é utilizada na carboxilação das enzimas (fatores).
● HEPARINA: é um glicosaminoglicano que se liga na antitrombina 3
(está presente no plasma e é mais eficiente com heparina). A
antitrombina 3 ligada a heparina consegue se ligar na trombina ou no
fator Xa, inibindo a ação a heparina geralmente se liga na trombina.
Existe também o fondaparinux, que é um tipo de heparina que se liga
mais no fator Xa. Inibindo esses dois fatores, não ocorre a coagulação
(efeito rápido).
VIA INTRÍNSECA DA COAGULAÇÃO
⇒ A trombina converte o fator VIII em fator VIIIa, o qual atua junto com o fator
IXa amplificando a ativação do fator X.
⇒ A deficiência de fator VIIIa e de fator IXa provoca um quadro de hemofilia: o
sangue coagula, mas não no tempo certo:
● Hemofilia A deficiência de fator VIII.
● Hemofilia B deficiência de fator IX.
⇒ O fator XIa ativa o fator IX em fator IXa aparentemente não é necessário
fator XI para ativar o fator IX pois a trombina também consegue ativar o fator
IX.
⇒ O fator XIIa ativa o fator XI em fator XIa deficiência de fator XII não gera
problemas na coagulação; o contato com o vidro de coleta de sangue
promove ativação do fator XII; a ativação de plaquetas na fase
vásculo-plaquetária faz com que essas plaquetas apresentem uma
composição diferente de fosfolipídios na superfície, o que também promove
ativação do fator XII.
⇒ Fator XIII: liga as moléculas de fibrina, fazendo com que a malha fique mais
rígida.
⇒ Fator V: é ativado pela trombina e amplifica a ativação da trombina
feedback positivo.
OBS.: não existe fator VI.
⇒ O processo de ativação de plaquetas e formação de fibrina ocorre
simultaneamente: existem camadas de fibrina e de plaquetas ao mesmo
tempo no local da lesão.
OBS.: onde não tem lesão há mecanismos que inibem a coagulação.
⇒ A medida que o tecido e as células endoteliais vão se regenerando, há a
quebra da rede de fibrina formada. A plasmina atua na degradação da
fibrina.
⇒ O plasminogênio é convertido em plasmina, por ação da uroquinase e,
principalmente, o tPA (sintetizado pelo endotélio vascular).
⇒ A plasmina degrada a fibrina gerando produtos de degradação da fibrina, que
são recuperados pelo fígado posteriormente.
⇒ Alfa-2-macroglobulina inibe a trombina e inibe a retirada do coágulo;
alfa-2-antiplasmina inibe a conversão de plasminogênio em plasmina,
assim inibindo a retirada do coágulo.
⇒ Há uma certa redundância, pois na deficiência de um fator há outro para
suprir. Exemplo: tanto a trombina quanto o fator XIa conseguem ativar o fator
IX.
⇒ Alteplase é um fármaco fibrinolítico: suas moléculas são similares ao tPA. É
um fármaco utilizado para promover a degradação de um coágulo formado
em um local que não deveria, como por exemplo em um AVC isquêmico
(coágulo obstruindo a artéria). Como suas moléculas são similares ao tPA,
promovem a conversão do plasminogênio em plasmina, a qual irá degradar a
rede de fibrina que forma o coágulo.