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TAISE TERRA MED_RABISCOS História da quimioterapia • Quinina para malária • Emetina para amebíase • 1914-1918: primeira guerra: muitas infecções que matavam os soldados • Paul Ehrlich: “balas”de corantes, resistência • 1928, Fleming, fungo Penicillium inibia S. aureus ® antibiose • 1935: alemães – sulfonamidas • 1940: ingleses, penicilina, Florey e Chain • 1945: início da era dos antibióticos o USA isolou P notatum de melão o Cultivos de fungos o Sintetização Conceitos • Antibiótico: substância produzida por fungos ou bactérias, capazes de inibir ou matar microrganismos • Quimioterápico: substância produzida em laboratório, capaz de matar ou inibir microrganismos • Antimicrobiano: substância capaz de matar ou inibir microrganismos sem ser tóxica para o hospedeiro (toxicidade seletiva) • Toxicidade seletiva: capacidade de lesar o microrganismo, sem ser tóxica para o hospedeiro • Sinergismo: quando a combinação de 2 drogas aumenta a atividade de ambas ® 1+1=3 • Antagonismo: quando um antimicrobiano diminui a ação de outro ® 1+1=0 • Ação bacteriostática: capacidade de inibir o crescimento do microrganismo • Concentração mínima inibitória: menor concentração de droga capaz de inibir o crescimento • Ação bactericida: mata ou lesa irreversivelmente o microrganismo • Concentração mínima bactericida: menor concentração de droga capaz de matar o microrganismo è A maioria dos antibióticos hoje são sintéticos ® produzidos por Streptomyces (bactéria filamentosa do solo) è Vírus dentro da célula humana não tem metabolismo próprio – parasita obrigatório è Sintomas por mais de uma semana e febre sugerem antibioticoterapia è Nunca operar área com infecção: tratar antes e então operar com antibioticoprofilaxia è Amplo espectro: todas ® gram positivas e negativas è Curto espectro: não inclui bacilos gram – è Largo espectro destrói a microflora normal è Toxicidade seletiva: é aquela tolerada pelo hospedeiro è Via de eliminação aberta è Nível sanguíneo seguro e eficaz: o antibiótico tem que atingir o nível sanguíneo e isso leva um tempo pra ser atingido; quando usa dose dupla (dose de ataque) é mais rápido è Uso com refeições*** ® nunca tomar antibiótico com refeições ou lente; anti-inflamatório pode è Vias de administração (subcutânea, intradérmica, via oral, venosa) è Dose de ataque: as vezes na primeira dose é dupla, pra atingir mais rapidamente è Profilático sempre que houver è Monocitopenia ou netropenia (poucos monócitos ® macrófagos; ou poucos neutrófilos) Mecanismos de ação • O antibiótico atua inibindo síntese de parede, síntese de proteínas, inibindo síntese de ácidos nucleicos, causando lesão na membrana, inibindo metabolitos essenciais ® inibição de sínteses Inibição de síntese de parede: beta-lactâmicos ® anel beta- lactâmico (centro da atividade da molécula) è Bacitracina è Cefalosporinas è Penicilinas è Ciclocerina è Vancomicina • Provocam a lise da célula ® tira a parede, tira a proteção; fica frágil • Resistência: enzima beta-lactamases ® quebra o antibiótico • Glicopeptídicos: vancomicina e teicoplanina ® atuam sobre gram positivos • Bacitracina ® uso tópico • Atuando sobre microbactérias (tuberculose e lepra): isoniazida, etionamida, etambutol e cicloserina Penicilinas Naturais: • CRISTALINA (G): é sempre endovenosa e é excretada em 3-6h ® fazer várias digestões ® estreptococos, estafilococos, clostrídios, neisserias e sífilis • PROCAINA: intramuscular; detectável por mais de 24h • BENZATINA: intramuscular; 4 meses; baixa concentração ® a bactéria tem que ser muito sensível. Ex: benzetacil • Penicilinas orais (V) ® Via oral ® estável a acidez estomacal Semissintéticas: • Duração mínima do tratamento ® 3 semanas (21 dias) • Meticilina, oxacilina, ampicilina • Carbenicilinas e ticarcilinas (ação contra Pseudomonas) ® infecção hospitalar • Amoxicilina tem ácido clavulânico que inibe a penicilinase Cefalosporinas • 1ª geração: cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxil ® atuam sobre gram positivas • 2ª geração: cefaclor, cefuroxima, cefprozila • 3ª geração: cefotaxima, ceftriaxona, cefodizima, ceftazidina, cefoperazona, cefixima, cefetamet, cefpodoxima • 4ª geração: cefepima, cefpiroma, ceftobiprole • De 2ª – 4ª ® espectro ampliado Cefamicinas ® cefoxitina Vias de administração • Sistêmica: o Enteral: via oral, sublingual e retal o Parenteral: via intravenosa, subcutânea e intramuscular • Local: tópica ® via nasal e via epidérmica TAISE TERRA MED_RABISCOS TAISE TERRA MED_RABISCOS Cefalosporinas de 3ª geração • Único tipo disponível no Brasil: o Ceftriaxona (meningite) o Cefotaxima (meningite) o Ceftazidima (Pseudomonas) ® Via parenteral • 4ª geração: no Brasil só cefepima Carbapenens: Imipenem e meropenem ® amplo espectro Monobactâmicos: Aztreonam ® atuam só sobre gram negativas Inibidores de beta-lactamases: • Ácido clavulânico (+amoxicilina)(+ticarcilina) • Sulbactam (+ampicilina)(+amoxicilina) • Tazobactam (+piperacilina) • Têm baixa atividade antimicrobiana e maior afinidade de ligação com as beta-lactamases • São destruídos pela enzima, deixando a outra droga íntegra para exercer a ação antimicrobiana • Ou seja, eles reagem com a enzima, e ainda sobra o outro pra agir Nível sérico e barreira hemoliquórica • Probenecida: aumenta o tempo de nível sérico sem aumentar a dose para penicilina e cefalosporina ® aumenta o tempo entre as doses • Barreira hemoliquórica: o Penicilina e eritromicina não atravessam meninges sãs ® somente inflamadas; a concentração do líquor diminui com a diminuição da inflamação (ou seja, quando a pessoa estiver sarando) ® aí tem que associar com outra, pra compensar (de 3ª geração) o É sempre permeável para cloranfenicol (ação deletéria sobre a medula óssea; evita na pediatria), isoniazida e sulfas o Meningite: cefalosporinas de 3ª geração ® cefotaxima ou ceftriaxona Inibição da função da membrana celular • Barreira de permeabilidade seletiva ® realiza transporte ativo, controlando a composição interna da célula • Membrana rompida ® macromoléculas e íons escapam ® leva a morte celular • Ou seja, intervenção na permeabilidade seletiva da membrana • Polimixinas (gram negativas) • Polienos (fungos) • Anfotericina B (fungos) • Miconazol ® tratamento de micoses Inibição da síntese de proteínas ® Atua a nível do conjunto de ribossomos: nos polissomos, onde a fita de RNA é lida simultaneamente ® cromossomos bacterianos são 70s; em mamíferos 80s • Bacteriostáticos (fase estacionária) o Cloranfenicol (anemia) o Lincomicinas e clindamicina o Tetraciclinas (flora intestinal) • Bactericidas o Aminoglicosídios: canamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, estreptomicina o Macrolídios: eritromicina (alérgicos a penicilina); azitromicina (Clamidias); Claritromicina (H. pylori) o Associação: bactericida com bactericida Aminoglicosídeos: atuam sobre bacilos gram negativos • Estreptomicina • Neomicina • Gentamicina • Tobramicina • Amicacina • Netilmicina • Espectinomicina Inibição da síntese de ácidos nucleicos • Liga-se a enzimas RNA-polimerase e DNA-girase • Quinolonas, fluoroquinolonas ® inativas para anaeróbios; inibição de DNA-girase • Rifamicina ® inibe a RNA-polimerase; atua sobre micobactérias e cocos gram + • Pirimetamina • Metronidazol ® provoca dano no DNA; ação contra anaeróbios e fungos • São ativos para anaeróbios ® metronidazol • 1ª geração: ácido nalidíxico: atuam só sobre gram – • 2ª geração: norfloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, ocfloxacina, lomefloxacina ® amplo espectro • 3ª geração: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina ® espectro ampliado Mecanismo de ação das sulfas • Inibição competitiva • PABA é um metabólito essencial por ser convertido em ácido fólico • As sulfas entram na reaçãoem lugar do PABA e o ácido fólico não é formado, impedindo o crescimento celular • Os animais não sintetizam ácido fólico ® pegamos na dieta; mas a bactéria sintetiza o dela com PABA • Sulfonamidas: dapsona; acido aminosalicílico (PAS) Resistência • Produção de enzimas que destroem o fármaco ® estafilococo e betalactamases; gram negativas e cloranfenicolacetiltransferase • Modificam sua permeabilidade ao fármaco ® tetraciclina não se acumula nas resistentes, idem polimixina; estreptococos tem barreira de permeabilidade aos aminoglicosídios • Alteração do alvo do fármaco ® aminoglicosídio ® inibe síntese de proteína; bactéria altera ribossomo para 50s • Via metabólica alternativa: resistência a sulfa por adquirir ácido fólico pré-formado como os animais • Modificam a enzima alvo do fármaco ® resistência ao trimetopim Origem da resistência • Não genética o Ambiental o Bactéria voltar a se multiplicar • Genética o Cromossômica ® mutação espontânea em um locus o Extracromossômica: plasmídio transferido o Transformação: DNA passa livremente o Conjugaçao: pili sexual o Transdução: por vírus ANTIBIOGRAMA • Método de difusão: pega o disco de papel filtro embebido com solução do antibiótico e deposita em meio sólido semeado com a bactéria agente etiológica da infecção • Leitura após crescimento • Com halo de inibição: sensível • Sem halo de inibição: resistente TAISE TERRA MED_RABISCOS Nessa foto todas são sensíveis! Conduta clínica • Colher material representativo • Enviar ao laboratório com pedido de bacterioscopia, cultura e antibiograma (resulta em 18h) • Dependendo do estado clínico (febre, pus, dor, etc) ® receitar antibiótico baseado na experiência acumulada: resultados estatísticos dos antibiogramas publicados pelos laboratórios locais mensalmente • Resultado clínico favorável: normalmente o antibiótico receitado está entre os sensíveis no antibiograma ® manter • Resultado clínico desfavorável: resistente ® trocar por sensível baseado no antibiograma Uso indiscriminado • Alergias (hipersensibilidade) • Alteração da microbiota normal • Mascaramento de infecção grave sem erradica-la. Ex: abscesso fica sem manifestação clínica • Toxicidade • Desenvolvimento de resistência ambiental ASSOCIAÇÕES (MAIS DE UM ANTIBIÓTICO) • Vantagens: paciente em estado grave ou crítico com suspeita de infecção grave; retardar surgimento de mutantes resistentes; infecções mistas; obtersinergismo • Desvantagens: antagonismo; reações medicamentosas; custo; relaxamento no tratamento (tudo já foi feito) Sigergismos • Bactericida + bactericida • Aminoglicosídios com b-lactâmicos rifamicina, INH e etambutol (TB) • Endocardites por estreptococos alfa-viridans: penicilina +estreptomicina • Bactrim (sulfa +trimetropim) • Pseudomonas: gentamicina+carbenicilina Antagonismos: • Bactericica +bacteriostático • Penicilina ou cefalosporinas (bactericidas inibem síntese de parede na fase log)+ cloranfenicol ou tetraciclina, ou eritromicina (inibem síntese de prote[ina mas levam a fase estacionária, são bacteriostáticos) INATIVAÇÃO • Penicilina: solução glicosada e bicarbonato • Canamicina: solução glicosada, NaHCO3, cortisona, complexo B, vitamina C • Anfotericina B: precipitação com soro fisiológico • Eritromicina: luz, soro fisiológico, vit C • Cloranfenicol: vitamina B • Tetraciclina: cálcio ® leite • Aminoglicosídeos: prolongam efeito anestésico • Polimixinas: prolongam efeito anestésico • Rifampicina: diminui efeito das pílulas anticoncepcionais