Opioides Agonistas e Antagonistas - FARMACOLOGIA CLÍNICA

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FARMACOLOGIA CLÍNICA - M5
DOR:
"Experiência sensorial e emocional
desagradável associada a um dano real ou
potencial dos tecidos, ou descrita em termos
de tais lesões”.
- IASP
DOR AGUDA - fácil localização, alerta para o organismo
DOR CRÔNICA - dor difusa, é uma doença que persiste
que gera vários prejuízos na qualidade de vida.
TIPOS DE DOR
○ Nociceptiva - detecção de lesão tecidual
○ Inflamatória - lesão tecidual + inflamatória
○ Dor patológica - lesão neuronal //neuralgia//
(câncer, queimado, …)
Aguda visceral
Aguda tegumentar - pele e forâneos
Crônica
Câncer
Dor neuropática
RESPOSTAS NEURONAIS A DOR
○ Reflexa: medula e arco reflexo do neurônio motor
○ Mesencefálica: PA e FC, respiração
○ Cortical e límbica: Emoção
NOCICEPÇÃO E NOCICEPTORES
NOCICEPTORES - 4 FASES
TRANSDUÇÃO → estímulo doloroso recebido pelos
nociceptores que irá gerar um potencial de ação.
TRANSMISSÃO → o potencial é conduzido até a medula
espinal
MODULAÇÃO → no corno dorsal o impulso é modulado
antes de chegar aos níveis mais superiores do SNC.
PERCEPÇÃO → no córtex o impulso é integrado e
interpretado como dor.
NOCICEPTORES
Fibras A Delta (mielinizada) e C (amielinizada)
As fibras Adelta transmitem a informação da dor
rapidamente, enquanto a fibra C, por não conter
mielina, lentamente. Normalmente, a dor é mais
intensa e curta no primeiro momento (1° dor) e
depois mais branda e prolongada (2° dor), ao
bloquear as fibras Adelta só permanece a 2° dor e
bloqueando a fibra C só permanece a 1° dor.
As fibras sinápticas da dor são divididas em
lâminas, as fibras de nociceptores ficam na lâmina
I, II e V e os interneurônios inibitórios e
excitatórios na lâmina II.
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VIAS ASCENDENTE E DESCENDENTES
FIGURA: vermelho - via ascendente e verde -
descendente. A sensação nociceptiva entra no corno dorsal
espinhal através de fibras aferentes primárias e faz a
sinapse nos neurônios de transmissão. As fibras de
projeção ascendem através do trato espinotalâmico
contralateral, as projeções ascendentes têm como alvo o
tálamo, e as projeções colaterais têm como alvo os núcleos
mesencefálicos, incluindo o DRt, o RVM e o PAG.
A modulação descendente da dor é mediada por projeções
para o PAG, que também recebe entradas de outros locais,
incluindo o hipotálamo e se comunica com o RVM, bem
como outros núcleos medulares que enviar projeções
descendentes para o corno dorsal espinhal através do DLF.
O locus ceruleus noradrenérgico (LC) recebe entradas do
PAG, se comunica com o RVM e envia noradrenérgicos
descendentes com projeções inibitórias para a medula
espinhal. As projeções espinopetais antinociceptivas e
pronociceptivas do RVM modulam positivamente e
negativamente as entradas nociceptivas e proporcionam
uma dor endógena sistema regulatório.
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LOCAIS DE AÇÃO DOS OPIÓIDES
A - Tecido
B - Medula espinal
C - Tálamo - sistema somatosensorial e límbico
D - Bulbo rostral ventromedial (RVM)
E - Locus cerúleos → aumento da via descendente da dor
Os fármacos interferem na gênese, percepção, condução,
reação e interpretação da dor.
Os analgésicos e opióides atuam em alguns desses pontos
enquanto os anestésicos gerais irão atuar em todos eles.
TRANSMISSÃO DA DOR
Estímulos como calor/ frio/ pressão/ lesão/ inflamação
chega no tecido e abre os canais de sódio dos nociceptores
de primeira ordem.
Há 2 canais de sódio: TRPV1 ou canais de sódio de
voltagem dependentes.
TRPV1 - ativados a partir da bradicinina ou NGF. Canais
de sódio voltagem dependentes - ativam pela interação
com as prostaglandinas.
IMAGEM 1:
A lesão tecidual leva à liberação de mediadores
inflamatórios que ativam e sensibilizam os
nociceptores. A ativação ao contrária leva a
liberação de substância P e peptídeo relacionado
com o gene da calcitonina (CGRP).
Histamina estimula prurido
Bradicinina - descoberto por Mauricio
Glutamato transmite a dor
A ativação dos canais de sódio gera o potencial de
ação.
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O potencial de ação irá ativar os canais de cálcio
dependentes de voltagem, o influxo de cálcio irá
gerar a translocação das vesículas e a liberação de
seu conteúdo na fenda sináptica.
O principal conteúdo das vesículas é o glutamato,
o glutamato irá interagir com os receptores do
nociceptores de segunda ordem que são o AMPA e
NMDA, canais iônicos que ao reagir com o
glutamato irão permitir a entrada de sódio e cálcio.
Além do glutamato, há a substância P que irá
interagir com os receptores NK1 gerando uma
despolarização pós sináptica e a propagação de um
potencial de ação até o córtex.
No córtex, ele vai interpretar como dor e ativar uma
via inibitória da dor de forma a modular a dor. O
córtex ativado irá liberar glutamato para ativar a
região cinzenta periaquedutal (PAG) que ativará
duas regiões: o núcleo magno da rafe (NMR) e
locus ceruleus (LC).
O NMR liberará encefalinas e serotonina enquanto
o LC noradrenalina no corno dorsal da medula
espinal.
A encefalina e endorfinas irão interagir com os
receptores μ opióides acoplados à proteína G
Inibitória do nociceptor de primeira ordem que
resulta uma liberação de potássio que geram uma
hiperpolarização da célula.
Já serotonina irá interagir com receptores
serotoninérgicos na membrana de interneurônio
GABAérgicos constitutivamente ativos, isso leva a
liberação de GABA que vai reagir com seus
receptores GABA que são canais de cloreto, com a
entrada de cloreto na célula ela fica mais negativa.
A norepinefrina vai interagir ao receptores alfa2
adrenérgicos que também são acoplados à proteína
Gi.
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Todas essas substâncias irão causar uma
hiperpolarização da célula que não irá permitir a
abertura de canais de cálcio voltagem dependentes,
sem a entrada de cálcio não há liberação de
glutamato e substância P.
Essas substâncias também agem no nociceptor de
segunda ordem para impedir a propagação do
potencial de ação.
Existem casos em que o estímulo doloroso é tão
grande que não é possível a inibição efetiva por esta
via e é aí que entram os opióides.
OPIÓIDES
Fármacos com alta eficácia porém apresentam
grande gama de efeitos adversos.
HISTÓRICO
Ópio - Papaver somniferum
Séc. XVIII - Friedrich Sertürner isolou seus
derivados → morfina “morphium” (1805)
A partir da morfina foram identificados os
receptores opióides.
Encefalinas
Endorfinas
Dinorfinas
RECEPTORES OPIÓIDES
○ μ(mu) - opióides
○ κ(kappa) - opióides
○ 𝛿(delta) - opióides
Todos são acoplados à proteína Gi e são expressas
no SNC, coração, pulmão, intestino, células do
sistema imune …
Os opióides têm ação em 3 níveis: supramedular,
medular e periférico.
SUPRAMEDULAR
Na PAG também há interneurônios GABAérgicos
que ao serem ativados irão liberar GABA que
inibem a PAG, sem a PAG não a ativação de NMR
e LC, e o estímulo doloroso persiste.
Os opióides que interagem com os receptores na
membrana dos interneurônios GABAérgicos irão
inibir a liberação de GABA.
Logo, a via supramedular permite a passagem da
via descendente inibitória.
MEDULAR
Na medula, os opióides irão se ligar aos
nociceptores e inibir o glutamato inibindo assim a
via ascendente excitatória.
PERIFÉRICO
Os opióides interagem com receptores e inibem a
liberação de diversos mediadores inflamatórios
responsáveis por sensibilizar os nociceptores (ver
imagem 1).
A morfina é capaz de inativar a cascata do ácido
araquidônico.
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EFEITOS FARMACOLÓGICOS E USOS CLÍNICOS
Os opióides só são eficazes quando atuam nos 3 níveis.
FÁRMACOS
Morfina tem muito efeito de primeira passagem e por isso
é administrado por via parenteral.
AGONISTA FORTES → fármacos com maiores eficácias
e totalmente agonistas
- Morfina, hidromorfona, oximorfona, levorfanol,
metadona, meperidina, fentanil e heroína.
Metadona tem meia vida longa e é um fármaco de escolha
para crise de abstinência, pois sua crise de abstinência
demora mais a semanifestar.
Fentanil é mais potente que morfina.
Como quantificar o efeito da morfina? Estudo com ratos e
causa de ereção dos rabos dos ratos.
Morfina é contraindicada em obesos
Naloxone é antagonista da morfina e bloqueia os outros
opióides
AGONISTAS FRACOS/MODERADO → Geralmente
associados com acetaminofen e AINES
- Codeína; oxicodona; hidrocodona; difenoxilato;
propoxifeno (muito fraco e geralmente associado com
acetaminofen).
AGONISTAS/ANTAGONISTAS MISTOS → Agonistas
de uns receptores e antagonistas de outros. Não devem ser
usados com agonistas fortes pois podem antagonizar o seu
efeito.
- Nalbufina, buprenorfina, butorfanol,
pentazocina.
ANTAGONISTAS →
- Nalorfina, naloxona, naltrexona, levalorfan.
EFEITOS NO SNC
○ Analgesia
○ Euforia ou disforia
○ Recompensa
○ Depressão respiratória
○ Supressão de reflexo da tosse (em doses
baixas e com ação no bulbo)
○ Sedação
○ Náusea e vômito
○ Redução da temperatura corporal
MECANISMO DA RECOMPENSA
PV - pálido ventral
CPF - córtex pré frontal
ATV - área tegumentar ventral
NAc - núcleo accumbens
[de baixo para cima]
No pálido ventral há neurônios dopaminérgicos
que quando ativados liberam dopamina gerando
sensação de prazer .
Em geral, esses neurônios estão inativados pelos
neurônios gabaérgicos que estão projetados desde o
NAc até o PV. A modulação desses neurônios é
feita pelos neurônios glutamatérgicos do CPF.
Quando ocorre algo bom é estimulado os neurônios
dopaminérgicos de ATV que irá liberar dopamina
no NAc. A dopamina irá interagir com receptores
D2 que são receptores inibidores o que vai impedir
a liberação de GABA deixando livre a liberação de
dopamina.
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Isso é modulado por neurônios GABAérgicos na ATV e
por isso o efeito é limitado.
Os opióides estimulam os receptores (mu-opióides) MOR
dos neurônios GABAérgicos e inibem sua função inibitória
deixando livre a liberação de dopamina gerando toda uma
sensação de euforia/ recompensa.
DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA
1° - Efeito depressor direto na regulação do ritmo
respiratório no bulbo ventrolateral.
2° - Depressão da resposta ventilatória à elevação da
[CO2]
3° - Efeito nos quimiorreceptores dos corpos carotídeo e
aórtico (hipóxia)
EFEITOS PERIFÉRICOS
○ Hipotensão ortostática;
○ Constipação e lentidão no esvaziamento gástrico;
○ Retenção urinária;
○ Espasmo e cólica biliar;
○ Redução da testosterona, FSH, LH, cortisol,
ocitocina e ADH.
○ Supressão direta do sistema imune.
USOS CLÍNICOS
○ Analgesia;
○ Anestesia;
○ Edema agudo de pulmão → reduz retorno venoso e
diminui pressão pulmonar
○ Diarréia;
○ Tosse - Codeína
Normalmente os fármacos aconselhados são:
○ Não opióides - dipirona e paracetamol
○ AINES - ibuprofeno ou ácidos acetilsalicílico
○ Adjuvantes: antidepressivos (amitriptilina) e
anticonvulsivantes (ácido valpróico e
carbamazepina)
○ Opióide fracos - codeína
○ Opióide forte - morfina e metadona
Supressão da diarréia - difenoxilato e loperamida
Supressão da tosse - codeína, hidrocodona e
diidrocodeína (xarope - polêmico)
Adjuvantes anestésicos - fentanila
Tratamento da abstinência a opióides
TOLERÂNCIA, DEPENDÊNCIA E
INTOXICAÇÃO
TOLERÂNCIA
Adaptações celulares induzidas pelo tratamento
crônico com opióides.
○ Dessensibilização dos receptores opióides
○ Up-regulation da via do AMPc
○ Supersensibilização da proteína G excitatórias
aos receptores opióides
○ Efeitos dos sistemas dependentes de proteínas
cinases (proteína cinase C)
Respostas fisiológicas diferentes podem
desenvolver tolerância a taxas muito variadas!
A tolerância não abrange igualmente todas as
funções da tolerância.
Há 3 receptores μ: μ1, μ2 e μ3
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Exemplo: um paciente que faz uso do opióide A e precisa
trocar, não se poderia trocar por um opioide C pois ele teria
a tolerância completa de μ1 e parcial de μ3, sendo um
opioide B ou D de melhor escolha.
Isso é importante na prática clínica pois ao paciente
adquirir resistência é necessário saber por qual fármaco
substituir.
DEPENDÊNCIA
FÍSICA → síndrome da abstinência → sinais físicos
devido a falta da substância.
Sintomas: disforia, agitação, dor, midríase, cólicas e
diarréias.
Tratamento: metadona (devido meia vida longa e menor
incidência de depressão respiratória). Vale lembrar que
deve ser prescrito a menor dose possível pois pode
prolongar o intervalo QT e gerar uma arritmia.
morfina → buprenorfina → metadona
PSICOLÓGICA → adição (doença crônica que o
indivíduo busca recompensa)
INTOXICAÇÃO
Superdosagem
○ Euforia;
○ Sedação;
○ Analgesia;
○ Miose pupilar; (TRÍADE DA OVERDOSE)
○ Estado comatoso;
○ Depressão respiratória grave.
Tratamento: opioides antagonistas
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
FÁRMACOS INTERAÇÕES COM
OPIÓIDES
Sedativos-hipnóticos
Álcool
Maior depressão do SNC,
principalmente depressão
respiratória
Antipsicóticos Maior sedação
iMAO Tramadol e tapentadol
Crise hipertensiva e
síndrome serotoninérgica
Contraindicação relativa a
todos os opióides.
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Fonte: Katzung, 11 ed.
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