Farmacos antiepiléticos - FARMACOLOGIA CLÍNICA -

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FARMACOLOGIA CLÍNICA - M5
CONVULSÃO X EPILEPSIA
CONVULSÃO - Sinal clínico
Refere-se a uma alteração transitória do comportamento
causada pela ativação desordenada, sincrônica e ritmada
de populações de neurônios cerebrais.
EPILEPSIA - já é a doença.
É necessário pelo menos dois episódios de convulsões.
Refere-se a um distúrbio da função cerebral caracterizado
pela ocorrência periódica e imprevisível das convulsões.
Cérebros normais que são induzidos a crises convulsivas
com eletrochoque ou agentes químicos (convulsivantes),
não-epilépticos.
O tratamento farmacológico tem o objetivo de evitar esses
sintomas.
Em geral, a epilepsia não tem uma causa específica.
CLASSIFICAÇÃO
DIDÁTICA:
Atualmente há outras classificações mais completas
porém didaticamente iremos usar a antiga.
GENERALIZADA
CONVULSÃO TÔNICO CLÔNICA (GRANDE
MAL)
tónica - contrai
clônica - relaxa
é a variação entre contração e relaxamento
➢ Perda de consciência
➢ Produção excessiva de saliva
➢ Mordida da língua ou bochecha
➢ Perda do controle da bexiga
➢ Duração: vários minutos ou mais
Estado epilético: repetidas convulsões ou duração
maior que 30 minutos.
CONVULSÃO DE AUSÊNCIA (PEQUENO
MAL)
➢ Períodos rápidos de ausência
➢ Começo e termino silenciosos
➢ Pequenos movimentos repetitivos - ex:. piscar
de olhos
➢ Acometimento: entre 4 e 14 anos de idade
➢ Duração: 5-30 segundos
➢ Ocorrência de 50 - 100 convulsões por dia!
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MIOCLÔNICA
➢ Pessoa estremece brevemente - 1 seg
➢ Movimentos anormais em ambos lados e ao
mesmo tempo
➢ Geralmente ocorre ao acordar
➢ Muito comum em crianças
➢ Duração: curta
ATÔNICA
➢ Perda abrupta do tônus muscular
➢ Pálpebras caem
➢ Cabeça perde estabilidade
➢ Probabilidade grande de se machucar ao cair
➢ Muito comum em crianças
➢ Duração: menos de 15 segundos
FOCAL E PARCIAL
➢ Formigamento do membro contralateral, da face ou
da lateral do corpo
➢ Movimentos tônico-clônico de um membro
➢ Contradição: A cabeça vai para um lado e os olhos
vão para o outro.
➢ Sistema autonômico: suor, palidez, rubor e/ou
sintomas epigástricos.
➢ Auditivo: Ouve sons, sinos e barulhos.
➢ Visual: ver flashes, escotomas (pontos pretos) e
borramento uni ou bilateral.
DIAGNÓSTICO
→ Eletroencefalograma (EEC)
CRISE DE AUSÊNCIA
Envolvimento de canais de Ca+ tipo L (canais de baixo)
que são ativados em PA mais negativo.
Descargas pontuadas e onduladas.
CRISE PARCIAL
Canais de Na+
Afeta uma região do córtex
MECANISMO DE AÇÃO
REDUÇÃO DO GABA E AUMENTO DO GLUTAMATO
Durante a epilepsia há uma excitação excessiva em
determinada população neuronal com redução do GABA
(inibitório) e aumento do glutamato (excitatório)
Ocorre uma alteração das correntes iônicas a nível
neuronal com entrada de sódio e cálcio que despolariza a
membrana e aumenta a excitabilidade.
Pré-sináptico: Canal de Na+ e Ca+ (tipo L)
voltagem dependente
Pós-sinápticos: NMDA e AMPA
MECANISMOS DE AÇÃO DOS
ANTICONVULSIVANTES
1 - Redução da atividade dos neurônios por
inibição de canal de Na+ voltagem dependentes
2 - Aumento da inibição mediada por GABA, ação
pré e pós sináptica
3 - Inibição de Ca+ ativados por voltagem (tipo L)
BLOQUEADORES DE CANAIS DE NA+
VOLTAGEM DEPENDENTE
○ Carbamazepina;
○ Eslicarbazepina;
○ Oxcarbazepina
○ Fenitoína;
○ Lamotrigina;
○ Lacosamida;
○ Zonisamida;
○ Rufinamida;
○ Topiramato;
○ Ácido valpróico.
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Os fármacos anticonvulsivantes reduzem a transmissão do
potencial de ação pelo bloqueio dos canais de sódio.
IMAGEM 1:
A fenitoína age bloqueando o canal no estado que estiver já
a carbamazepina precisa que o canal esteja ativado para que
ela se ligue e exerça seu efeito. O valproato de sódio por sua
vez tem efeito também no GABA e por isso os impulsos
ficam irregulares.
CARBAMAZEPINA
➢ Utilizada em crises focais e tônico-clônicas (1°
escolha)
➢ Limita ativação repetitiva do potencial de ação pela
lentidão da recuperação do canal de Na +
dependentes após inativação.
➢ Potencializa correntes de K + pré-sinápticos
➢ Induz o aumento do metabolismo da própria droga
pelo CYP3A4.
➢ Diminui o efeito do clonazepam, lamotrigine e
ácido valpróico.
EFEITOS ADVERSOS
➢ Tontura;
➢ Vertigem;
➢ Visão borrada.
COMPLICAÇÕES TARDIAS
➢ Retenção de água (efeito antidiurético por aumento
de ADH)
➢ Hiponatremia - atenção em idosos
IPC: Não existe relação simples entre dose e concentração
plasmática.
Carbamazepina vs. oxcarbazepina
→ Oxcarbazepina é derivado da carbamazepina,
porém seu efeito é 50% menor que a
carbamazepina e é menos hepatotóxico.
→ Oxcarbazepina é menos hepatotóxicos mas
também é menos potente.
FENITOÍNA
➢ Utilizada em todos os tipos de convulsões
focais e tônico-clônica.
➢ Contra indicada em crises de ausência.
➢ IV e VO (1x - efeito prolongado)
➢ Meia-vida: 6 - 24 h
➢ Não causa sedação
➢ Limita ativação repetitiva do potencial de
ação pela lentidão da recuperação do canal
de Na + dependentes após inativação.
➢ Seu metabolismo é não-linear e sua
eliminação muda de primeira para zero
ordem em doses moderadas e altas, ou seja,
é dose-dependente.
➢ 90% ligada à proteínas plasmáticas - OBS:
Ácido valpróico, carbamazepina e
sulfonamidas competem pela ligação às
proteínas.
➢ Fenobarbital e rifampicina aumentam a
metabolização da fenitoína e a mesma é
inibida pela cimetidina e isoniazida.
➢ Induz CYP3A4 (metabolização mais rápida
de contraceptivos) e inibe outras CYPs
(metabolização mais lenta de varfarina -
pode levar a sangramentos)
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Gráfico evidencia uma relação não linear de dose e
concentração plasmática. Para terapia medicamentosa é
necessário determinar o nível plasmático e o clearance do
indivíduo.
Com isso, um paciente pode alcançar a toxicidade com
baixas doses enquanto outros pacientes necessitam de doses
maiores para alcançar o nível terapêutico. Quando a terapia
oral é iniciada, é comum começar, nos adultos, com uma
dose de 300 mg/dia, independentemente do peso corporal e
depois reavaliando.
LAMOTRIGINA
➢ Uso em convulsões tônico-clônicas,
síndrome de Lennox-Gastaut (tipos
múltiplos de convulsões e retardo mental).
➢ Pode ser usada na crise de ausência por
bloquear também os canais de Ca +
➢ NÃO é 1° escolha
ADJUVANTES
➢ Zonisamida (inibe também canais de Ca+ tipo
T)
➢ Lacosamida
➢ Rufinamida (usada na síndrome de
Lennox-Gastaut)
VALPRÓICO
➢ Tem vários mecanismos de ação e várias
indicações clínicas.
➢ Pode ser usado em todos os tipos de crises
epilépticas.
➢ Aumenta o GABA por inibição das enzimas
de degradação do GABA (GABA
transaminase e succinil semialdeído
desidrogenase)
➢ Absorção rápida com pico em 1-4 horas
(retardado com alimentação)
➢ É muito efetivo contra crises de ausência e,
com frequência, é preferido à etossuximida
quando o paciente apresenta crises
tônico-clônicas generalizadas
concomitantes.
➢ Inibe o metabolismo da carbamazepina,
etosuximida, fenitoína, fenobarbital e
lamotrigine.
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EFEITOS ADVERSOS
➢ TGI (transitórios), sedação, tremor - melhora
no uso crônico
➢ Aumento das transaminases -
hepatotoxicidade
2 - PROLONGAMENTO DE ABERTURA DOS
RECEPTORES GABAA
Benzodiazepínicos - clorazepato e clonazepam → ação
anticonvulsivantes e hipnóticas
Barbitúricos - fenobarbital → único a ter ação
anticonvulsivantes em dose não hipnóticas
GABA é canal iônico
TIAGABINA
➢ Inibe a recaptação do GABA
➢ Usado como adjuvante no tratamento de epilepsia
focais.
➢ Metabolização pela CYP3A4
VIGABATRINA
Inibe o GABA transaminase
Usado como adjuvante no tratamento de epilepsias focais.
Análogo do GABA
Pode promover perda de visão bilateral
ETOSUXIMIDA
Bloqueio de canal de Ca + tipo L, com a redução da corrente
de Ca + nos neurônios talâmicos (importante na geração das
descargas pontuadas e onduladas - spike-and-wave)
Usada no tratamento de epilepsias de ausência
Protege contra convulsão clônica mas não tônica.
GABAPENTINA E PREGABALINA
Inibiçãoda subunidade alfa 2-delta de canais de Ca +
voltagem dependente e agonista de GABAa
Uso: tratamento de epilepsias focais em combinação a
outros anticonvulsivantes.
FELBAMATO
➢ Antagonista do receptor NMDA;
➢ Uso em epilepsias focais.
PERAMPANEL
➢ Antagonista do receptor AMPA;
➢ Diminui neurotransmissão excitatória rápida.
TOPIRAMATO
➢ USO: Adjuvante no tratamento de epilepsias
focais
➢ Potencialização da atividade do GABA
➢ Diminuição da atividade dos canais de sódio
voltagem-dependentes
➢ Ativa corrente de K +
➢ Aumenta corrente de GABA
➢ Inibição da anidrase carbônica (atenção
cálculo renais)
➢ Antagonismo da atividade do glutamato nos
receptores AMPA
➢
OVERDOSE
Depressão respiratória e sedação
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TERAPIA ANTICONVULSIVANTE E GRAVIDEZ
[AULA]
A maioria dos fármacos citados são muito lipossolúveis e
tem grande risco de atravessar a barreira placentária
Melhor opção é os benzodiazepínicos → emergência - uso
crônico tem risco de dependência
Uso crônico: fenitoína e fenobarbital → barbitúricos [para
gestantes ou qualquer outro paciente]
[GOODMAN]
➢ Os anti-epilépticos têm efeitos teratogênicos e
redução do efeito do anticoncepcional.
➢ Ocorre em uso de vários fármacos e em
monoterapia.
➢ Fenitoína, carbamazepina, valproato, lamotrigina e
fenobarbital foram associados à teratogenia.
➢ Uma consideração importante para as mulheres
epilépticas que desejam engravidar é a tentativa de
ficar algum período sem usar FAC; outra opção é o
tratamento com apenas um fármaco e controle
cuidadoso dos níveis plasmáticos.
➢ O tratamento com vários fármacos em níveis
tóxicos deve ser evitado.
➢ Recomenda-se a suplementação de folato (0,4 mg/
dia) para todas as mulheres em idade reprodutiva
de forma a reduzir a probabilidade de ocorrerem
anomalias do tubo neural.
➢ Os FAC que induzem as CYP foram associadas à
deficiência de vitamina K do recém-nascido, que
pode causar coagulopatia e hemorragia
intracerebral. A administração de vitamina K (10
mg/dia) durante o último mês de gestação também
foi recomendada profilaticamente.
Principais fármacos usados na prática:
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