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Acúmulos Intracelulares → Conforme ocorrem alterações metabólicas, elas levam à acúmulos intracelulares, que podem ser por motivos de: metabolismo alterado, defeito genético e ausência de enzimas (fatores endógenos) e substâncias indigeríveis (substâncias exógenas) Manifestações das alterações metabólicas - 1. Metabolismo alterado Substância endógena normal Defeitos nos mecanismos de transporte e acondicionamento Por algum motivo ela não consegue ser transportada ou armazenada em outra região, com isso ela é acumulada dentro da célula 2. Defeito genético Relacionado com defeito na síntese de proteínas alteradas Proteína não consegue ser transportada ou secretada. Como ela está alterada, a célula pode não reconhecer essa alteração e interromper o processo de transporte ou secreção. 3. Ausência de enzimas Deficiência ou alteração de uma determinada enzima na via metabólica Dificuldade de degradação de metabólitos, que acabam ficando acumulados dentro da célula 4. Substâncias indigeríveis Substâncias exógenas, que, como vêm de fora, são estranhas para a célula Dificuldade para degradação e/ou transporte para outros locais Acúmulos Intracelulares → 3 moléculas vitais para o organismo: glicogênio, proteína e lipídeos (substâncias celulares endógenas) → Pigmentos (substâncias endógenas e exógenas) Acúmulo de Glicogênio → Fonte de energia - reserva de energia prontamente disponível armazenada no citoplasma de células saudáveis → O glicogênio é um polissacarídeo armazenado no citoplasma celular, principalmente nas células hepáticas. → Para a absorção da glicose pelas células, precisamos da ação de insulina, que age nos receptores de insulina, fazendo com que o GLUT4 vá até a membrana da célula para fazer a ligação com a glicose → Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio são encontrados em pacientes com anormalidade no metabolismo da glicose ou glicogênio → Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio são encontrados em pacientes com anormalidade no metabolismo da glicose ou glicogênio → Doenças do depósito do glicogênio - Glicogenose hepática Metabolismo alterado da glicose ou do glicogênio → O diabetes melito é o principal exemplo de distúrbio do metabolismo da glicose. Nesse caso, o glicogênio é encontrado nas células epiteliais dos túbulos renais, bem como dentro dos hepatócitos, células β das ilhotas de Langerhans e células musculares cardíacas. Diabetes Mellito Tipo I Doença autoimune com destruição das Células Beta Produção de pouca ou nenhuma Insulina Diabetes Mellito Tipo II Células resistentes à ação da insulina Produção anormal de insulina Ácidos graxos podem inibir a captação de glicose pelos tecidos → O glicogênio se acumula dentro de células em um grupo de distúrbios genéticos relacionados, coletivamente conhecidos como doenças de depósito de glicogênio ou glicogenoses → O glicogênio com mais frequência se deposita dentro do citoplasma ou, às vezes, dentro dos núcleos. Glicogenose hepática → As massas de glicogênio aparecem como vacúolos claros dentro do citoplasma Doenças do depósito do glicogênio Defeito genético - enzimas alteradas envolvidas com a síntese ou degradação de glicogênio pode resultar no acúmulo excessivo de glicogênio ou alguma forma anormal de glicogênio em diversos tecidos → Vias do metabolismo do glicogênio. Os asteriscos marcam as deficiências enzimáticas associadas com doenças de armazenamento de glicogênio. Os números romanos indicam o tipo de doença de armazenamento de glicogênio associado à deficiência da enzima dada. → Tipos V e VI resultam das deficiências das fosforilases do músculo e do fígado, respectivamente. → O glicogênio é armazenado em muitos órgãos, mas o quadro clínico é dominado pelo aumento do fígado e pela hipoglicemia → Principais subgrupos de glicogenoses → Doença de McArdle: uma glicogenose muscular Acúmulo de Proteínas → Os excessos de proteína dentro das células capazes de causar acúmulo morfologicamente visível, têm diversas causas: Doenças Renais: perda de proteína na urina (proteinúria) Produção excessiva de proteínas Defeito intracelular no transporte e secreção de proteínas fundamentais Acúmulo de proteínas do citoesqueleto Agregação de proteínas anormais Degeneração Hialina → O termo “hialina” refere-se a uma alteração dentro das células ou no espaço extracelular, que confere uma aparência rósea, vítrea e homogênea, em corte histológicos de rotina corados por hematoxilina e eosina → Esse termo é amplamente usado com uma finalidade histológico descritiva, e não como um indicador específico de lesão celular. → Essa alteração morfológica é produzida por uma variedade de alterações e não representa um padrão específico de acúmulo → Os acúmulos intracelulares de proteína, (gotículas de reabsorção, corpúsculos de Russell, hialina alcoólica), são exemplos de depósitos hialinos intracelulares. → Na hipertensão de longa duração e no diabetes melito, as paredes das arteríolas, especialmente no rim, tornam-se hialinizadas devido à proteína plasmática extravasada e ao depósito de material da membrana basal → Perda de proteína na urina (proteinúria) → Síndrome nefrótica - extravasamento maciço de proteína através do filtro glomerular – reabsorção muito maior de proteína, e as vesículas contendo essa proteína se acumulam, resultando em gotículas citoplasmáticas hialinas róseas. Se a proteinúria diminuir, as gotículas de proteína são metabolizadas e desaparecem • No processo normal de filtração glomerular, ocorre pequena escapada de proteínas, que serão reabsorvidas no túbulos proximal. • Em processos patológicos ocorre aumento do escape de proteínas, então no túbulo proximal elas tendem a ser reabsorvidas por pinocitose, como no processo normal. Mas se a concentração de proteínas é muito alta, o sistema de reabsorção pode não dar conta e as proteínas ficam “paradas”, acumulando na parede do túbulo proximal. • Quando feita biópsia do local de acúmulo, esse acumulado de proteínas se chamará gotículas de reabsorção de proteína, a longo prazo tem efeitos prejudiciais ao sistema renal Vesículas pinocitóticas com proteínas Gotículas hialinas róseas no citoplasma das células do túbulo renal → Inflamação crônica: encontram-se plasmócitos cheios de proteína no citoplasma (Corpúsculos hialinos de Russel). → Ocorre pela produção de anticorpos, que não conseguem ser secretados, característica de células em envelhecimento, ou seja é um processo inflamatório de longo prazo. → Acúmulo de imunoglobulinas recentemente sintetizadas (RER de alguns plasmócitos) → Algumas proteínas não são secretadas pois ocorrem mutações levam ao dobramento lento da proteína, resultando em acúmulo de intermediários parcialmente dobrados. Esses se agregam no RE do fígado e não são secretados. O acúmulo de proteínas mal dobradas, pode levar à apoptose → Várias proteases são secretadas pelas células inflamatórias e epiteliais, destruindo os componentes do tecido conjuntivo. Em pacientes que desenvolvem o enfisema, há uma deficiência de antiproteases protetoras, como a α1-antitripsina. A α1-antitripsina inibe a elastase neutrofílica (protease que degrada os alvéolos pulmonares). • Na deficiência de α-1-antitripsina, mutações da proteína tornam o dobramento significativamente lento, levando ao acúmulo de intermediários parcialmente dobrados, que se agregam no RE do fígado e não são secretados • A resultante deficiência da enzima circulante causa enfisema Alcoolismo crônico →Ao entrar no hepatócito o álcool tem três vias de metabolização, todas levam a um produto final, o acetaldeído. Há uma via direta no citosol da célula, outra via a nível de retículo endoplasmático (microssomos), e em vesículas semelhantes a lisossomos (peroxissomos). → O problema é que além do acetaldeído, o metabolismo do álcool gera radicais livres que começam a fazer ligações químicas, desestruturando moléculas estáveis → Os radicais livres começam a reagir com proteínas, como as do citoesqueleto das células, fazendo condensação dessas proteínas. → Existem vários tipos de proteínas do citoesqueleto, incluindo os microtúbulos, filamentos finos de actina, filamentos grossos de miosina e filamentos intermediários → Alcoolismo - Acetaldeído – precipitação e condensação de proteínas do citoesqueleto → Corpúsculos hialinos de Mallory - inclusão citoplasmática eosinófila, característica de doença hepática alcoólica - filamentos intermediários de queratina → As proteínas anormais ou anormalmente dobradas podem se depositar nos tecidos e interferir com as funções normais → Os depósitos podem ser intra ou extracelulares, ou ambos, e os agregados podem causar direta ou indiretamente, as alterações patológicas → Certas formas de amiloidose se enquadram nessa categoria de doenças → Esses distúrbios são algumas vezes chamados de proteinopatias ou doenças de agregação de proteína Acúmulo de Lipídeos → Via de degradação dos lipídeos (fígado): a partir da alimentação de gorduras, os lipídeos são liberados na forma de ácidos graxos, eles são encaminhados para o fígado, nos hepatócitos são quebrados em 3 classes de lipídeos: fosfolipídios, colesterol e triglicerídeos. → Os triglicerídeos e colesterol são os mais perigosos, quando acumulados. → Ocorre a formação de lipoproteínas (associação de triglicerídeos e colesterol), que são transportadas pelas apoproteínas, saem na forma de VLDL, e serão usados como substrato energético, armazenado no tecido adiposo. → Se aumentar a disponibilidade de ácidos graxos, o fígado pode não conseguir metabolizar tudo, e ocorrerá um acúmulo de gordura no fígado. → Ou caso o fígado tenha uma diminuição do metabolismo intracelular, além da falta de apoproteínas, que faz o transporte dos lipídeos. → As causas de esteatose incluem toxinas, desnutrição proteica, diabetes melito, obesidade e anoxia Obesidade: ocorre sobrecarga do fígado, pelo fato de ter uma ingestão muito grande de gorduras, o fígado não consegue metabolizar todo o ácido graxo, levando à um acúmulo. Desnutrição: pela falta de nutrientes pode ter uma deficiência na produção de proteínas, como a de apoproteínas, então ocorre a diminuição do transporte de ácidos graxos, causando o acúmulo Alcoolismo: as reações químicas de metabolização do álcool consome uma grande quantidade de NAD, passando a faltar NAD para outras reações, como a da metabolização do lipídeo, dessa forma não ocorre essa via, gerando um acúmulo de triglicerídeos no fígado. Degeneração gordurosa hepática: o fígado, pelo acúmulo de gordura em seus hepatócitos, acaba perdendo até mesmo sua função. Patogenia da esteatose 1. AG livres captados pelos hepatócitos que são metabolizados via peroxissomal ou mitocondrial, resultando em oxidação ou armazenamento sob a forma de triacilglicerol 2. A síntese de VLDL auxilia a exportação deste triacilglicerol hepático, via corrente sanguínea. Mas aqui está diminuída. 3. A resistência à insulina favorece a lipogênese e inibe a lipólise, causando acúmulo de lipídios no fígado. 4. A oxidação contínua e supérflua dos FFAs nos hepatócitos promove um aumento na síntese de ROS 5. Citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α produzido adipócitos e células de Kupffer, também colabora com o aumento do stress oxidativo hepático 6. Síntese do TGF-β (estimula as células estreladas hepáticas a produzir colágeno) e, com isto, causar fibrose hepática, Ademais, as quimiocinas, a partir do início do processo inflamatório, atraem monócitos e neutrófilos, gerando mais stress oxidativo nos hepatócitos, além de danos e apoptose hepatocelular como resultado final. → Hepatócitos repletos de gordura são sensíveis a produtos de peroxidação de lipídios gerados por estresse oxidativo, que podem danificar membranas mitocondriais e plasmáticas, causando apoptose. Como consequência do estresse oxidativo ou por liberar, a partir do tecido adiposo visceral, quantidades de TNF, IL-6 e de valores elevados da quimiocina MCP-1, contribuem para o dano hepático e a inflamação. Alcoolismo - aumento do consumo do NAD - acúmulo de triglicerídeo → Etilismo • Menor disponibilidade de NAD+ – oxidação de lipídios precisa de NAD+ • Maior disponibilidade de Acetil- CoA – síntese de AG – triglicerídeos acumulados na célula • Acúmulo de triglicerídeos – transporte de vesículas de lipoproteínas está comprometido • Agravada por desnutrição – redução de proteínas para síntese de lipoproteínas → Embora reversível, a esteatose pode evoluir para a morte celular; → Em etilistas crônicos, ela reduz e desaparece em poucos dias após a abstinência; → Os hepatócitos repletos de gordura podem se romper e formar os chamados cistos gordurosos, podendo ocorrer reação inflamatória; → Se os cistos se rompem, pode haver embolia gordurosa. DEGENERAÇÃO GORDUROSA HEPÁTICA → Lipidoses: são acúmulos intracelulares de outros lipídeos que não triglicerídeos. • depósitos de colesterol e seus ésteres. • As lipidoses são localizadas ou sistêmicas. • Os depósitos localizados de colesterol e seus ésteres podem ser formados em artérias (aterosclerose), na pele (xantomas) e em locais com inflamações crônicas. → Aterosclerose: Doença caracterizada por depósitos de colesterol, ésteres do colesterol e, em menor quantidade, de fosfolipídeos e glicerídeos, na íntima de artérias de médio e grande calibres. A aterosclerose é produzida pelos seguintes eventos patogênicos: 1. Lesão endotelial — e consequente disfunção endotelial causando aumento da permeabilidade, adesão leucocitária e trombose; 2. Acúmulo de lipoproteínas (principalmente LDL oxidada e cristais de colesterol na parede dos vasos); 3. Adesão plaquetária; 4. Adesão de monócitos ao endotélio, migração para a íntima e diferenciação em macrófagos e células espumosas; 5. Acúmulo de lipídios no interior dos macrófagos, com liberação de citocinas inflamatórias; 6. Recrutamento de células musculares lisas devido aos fatores liberados pela ativação de plaquetas, macrófagos e células da parede vascular; 7. Proliferação de células musculares lisas e produção de MEC (estabilização da placa): convertem uma estria gordurosa (lesão inicial) em ateroma maduro e contribuem para o crescimento progressivo das lesões ateroscleróticas. Fatores relacionados: PDGF, FGF e TGF-alfa. 8. Acúmulo de lipídios extracelularmente e dentro das células (musculares lisas e macrófagos) → Lesão do endotélio: aumento da permeabilidade – migração de monócitos → Macrófagos ingerindo LDL: liberação de fatores de crescimento - fibrose e proliferação de células musculares lisas → Placa aterosclerótica: macrófagos e células musculares lisas repletas de LDL + matriz de colágeno + colesterol extracelular → A placa aterosclerótica é um aglomerado de macrófagos, células musculares lisas repletas de LDL, → Xantomas: Lesões encontradas na pele sob a forma de nódulos ou placas que, quando superficiais, têm coloração amarelada → Colesterolose: Macrófagos repletos de colesterol- células espumosas-seta. Em um foco de colesterolose de vesícula biliar. Este termo refere-se a acúmulos focais de macrófagos cheiosde colesterol na lamina própria da vesícula biliar. Acúmulo de Pigmentos LIPOFUSCINA: • Complexos de lipídios e proteínas que derivam da peroxidação catalisada por radicais livres, dos lipídios polinsaturados de membranas subcelulares • Consequência do envelhecimento ou da atrofia • Marcador de lesão antiga por radical livre • Podem ser encontrados no coração, cérebro, fígado e etc. Hemoglobina: • Produzida na medula óssea • Período de vida de 120 dias • Rompimento da membrana • As hemoglobinas senis são fagocitadas pelo macrófago. A parte HEME, pigmento com ferro, é solúvel, se a ferritina começa a se aglomerar, passa a ser insolúvel, formando a Hemossiderina, que é insolúvel e se deposita nos tecidos. • O pigmento sem ferro, biliverndina de acumula, formando a bilirrubina. • Se a Hemossiderina começa a se depositar nos tecidos, caracteriza-se por Hemossiderose. • O excesso de Bilirrubina acarreta icterícia. A todo momento produzimos bilirrubina, ela é excretada no intestino, e sai principalmente com as fezes. Alguma alteração no caminho dela pode levar à acúmulo de bilirrubina. HEMOSSIDERINA: • Pigmento granular ou cristalino, amarelo- ouro a marrom, derivado da hemoglobina, sendo uma das principais formas de armazenamento do ferro. • Ferro é carreado pela transferrina e nas células é armazenado em associação com a proteína apoferritina, para formar micelas de ferritina. • Quando há um excesso local ou sistêmico de ferro, a ferritina forma grânulos de hemossiderina (agregados de micelas de ferritina), que são facilmente vistos à microscopia óptica. • Podem ser observadas em fagócitos mononucleares da medula óssea, baço e fígado, que estão ativamente envolvidos na degradação das hemácias • O ferro é armazenado no interior das células em associação com a proteína apoferritina, formando as micelas de ferritina. O pigmento hemossiderina representa grandes agregados dessas micelas de ferritina. • Embora o acúmulo de hemossiderina seja geralmente patológico, pequenas quantidades desse pigmento são normais nos fagócitos mononucleares da medula óssea e do fígado, onde eritrócitos velhos são normalmente degradados. • O depósito excessivo de hemossiderina, conhecido como hemossiderose e acúmulos mais extensos de ferro podem ser vistos na hemocromatose hereditária. Excesso de bilirrubina no sangue: icterícia; essa, pode ser fisiológica ou patológica - Hemolítica: ocorre por uma destruição excessiva de eritrócitos, resultando num aumento do complexo bilirrubina-albumina no sangue, excedendo a capacidade excretora do fígado - Hepática: é um sintoma de doença no fígado, e não uma doença em si - Obstrutiva: ocorrem quando há algum obstáculo ao livre fluxo de bile entre o sítio produtor (hepatócito) e o duodeno → O pigmento exógeno mais comum é o carbono, um poluente difundido no ar da vida urbana. O acúmulo desse pigmento escurece os tecidos dos pulmões (antracose) e os linfonodos envolvidos → Nos mineiros de carvão, os agregados de poeira de carvão podem induzir uma reação fibroblástica, ou até mesmo enfisema, e, assim, causar uma doença pulmonar grave conhecida como pneumoconiose do trabalhador de carvão Degeneração hidrópica Tipo mais comum de lesão, independente da natureza do agente; Lesão reversível onde ocorre acúmulo de água e eletrólitos no interior da célula (tumefação) Provocada por transtornos de equilíbrio hidroeletrolítico, que levam à retenção dos produtos Diminuição da síntese de ATP Interferência na bomba de sódio – ↑ Na Degeneração Hidrópica (edema celular) → Macroscopia: - O órgão encontra-se pálido - Corre o aumento de volume e peso - Perda de brilho - Após o corte o parênquima sobrepõe-se à cápsula → Microscopia: - Aumento do volume celular, com alteração da proporção citoplasma/núcleo - Vacuolização citoplasmática 1- hipóxia; infecções bacterianas e virais 2- hipertermia (febre); ↑ATP; 3- toxinas que lesam diretamente a membrana; 4- substâncias inibidoras de ATPase Na+/K+ dependente. • Retenção de Na+, redução de K+ e aumento da PO intracelular levando a entrada de água Degeneração mucoide Hiperprodução de muco pelas células mucíparas dos tratos digestivo e respiratório - acúmulo de mucina, podendo levar à morte celular; Síntese exagerada de mucinas em adenomas e adenocarcinomas, que às vezes extravasam para o interstício