Acúmulos Intracelulares

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Acúmulos Intracelulares 
 
→ Conforme ocorrem alterações 
metabólicas, elas levam à acúmulos 
intracelulares, que podem ser por motivos de: 
metabolismo alterado, defeito genético e 
ausência de enzimas (fatores endógenos) e 
substâncias indigeríveis (substâncias 
exógenas) 
 
 
Manifestações das alterações 
metabólicas 
 - 
1. Metabolismo alterado 
 Substância endógena normal 
 Defeitos nos mecanismos de transporte e 
acondicionamento 
 Por algum motivo ela não consegue ser 
transportada ou armazenada em outra 
região, com isso ela é acumulada 
dentro da célula 
 
 
 
2. Defeito genético 
 Relacionado com defeito na síntese de 
proteínas alteradas 
 Proteína não consegue ser transportada 
ou secretada. 
 Como ela está alterada, a célula pode 
não reconhecer essa alteração e 
interromper o processo de transporte ou 
secreção. 
 
 
 
3. Ausência de enzimas 
 Deficiência ou alteração de uma 
determinada enzima na via metabólica 
 Dificuldade de degradação de 
metabólitos, que acabam ficando 
acumulados dentro da célula 
 
 
 
4. Substâncias indigeríveis 
 Substâncias exógenas, que, como vêm 
de fora, são estranhas para a célula 
 Dificuldade para degradação e/ou 
transporte para outros locais 
 
 
 
Acúmulos Intracelulares 
 
→ 3 moléculas vitais para o organismo: 
glicogênio, proteína e lipídeos (substâncias 
celulares endógenas) 
→ Pigmentos (substâncias endógenas e 
exógenas) 
 
 
Acúmulo de Glicogênio 
 
→ Fonte de energia - reserva de energia 
prontamente disponível armazenada no 
citoplasma de células saudáveis 
→ O glicogênio é um polissacarídeo 
armazenado no citoplasma celular, 
principalmente nas células hepáticas. 
→ Para a absorção da glicose pelas células, 
precisamos da ação de insulina, que age nos 
receptores de insulina, fazendo com que o 
GLUT4 vá até a membrana da célula para 
fazer a ligação com a glicose 
→ Depósitos intracelulares excessivos de 
glicogênio são encontrados em pacientes 
com anormalidade no metabolismo da 
glicose ou glicogênio 
→ Depósitos intracelulares excessivos de 
glicogênio são encontrados em pacientes 
com anormalidade no metabolismo da 
glicose ou glicogênio 
→ Doenças do depósito do glicogênio - 
Glicogenose hepática 
 Metabolismo alterado da glicose ou do 
glicogênio 
 
→ O diabetes melito é o principal exemplo de 
distúrbio do metabolismo da glicose. Nesse 
caso, o glicogênio é encontrado nas células 
epiteliais dos túbulos renais, bem como 
dentro dos hepatócitos, células β das ilhotas 
de Langerhans e células musculares 
cardíacas. 
 
Diabetes Mellito Tipo I 
 Doença autoimune com destruição das 
Células Beta 
 Produção de pouca ou nenhuma 
Insulina 
 
Diabetes Mellito Tipo II 
 Células resistentes à ação da insulina 
 Produção anormal de insulina 
 Ácidos graxos podem inibir a 
captação de glicose pelos tecidos 
 
→ O glicogênio se acumula dentro de células 
em um grupo de distúrbios genéticos 
relacionados, coletivamente conhecidos 
como doenças de depósito de glicogênio ou 
glicogenoses 
→ O glicogênio com mais frequência se 
deposita dentro do citoplasma ou, às vezes, 
dentro dos núcleos. 
Glicogenose hepática 
 
→ As massas de glicogênio aparecem como 
vacúolos claros dentro do citoplasma 
 
Doenças do depósito do glicogênio 
 Defeito genético - enzimas alteradas 
envolvidas com a síntese ou 
degradação de glicogênio pode 
resultar no acúmulo excessivo de 
glicogênio ou alguma forma anormal de 
glicogênio em diversos tecidos 
 
→ Vias do metabolismo do glicogênio. Os 
asteriscos marcam as deficiências 
enzimáticas associadas com doenças de 
armazenamento de glicogênio. Os números 
romanos indicam o tipo de doença de 
armazenamento de glicogênio associado à 
deficiência da enzima dada. 
→ Tipos V e VI resultam das deficiências das 
fosforilases do músculo e do fígado, 
respectivamente. 
 
→ O glicogênio é armazenado em muitos 
órgãos, mas o quadro clínico é dominado 
pelo aumento do fígado e pela hipoglicemia 
 
 
→ Principais subgrupos de glicogenoses
 
 
→ Doença de McArdle: uma glicogenose 
muscular 
 
 
 
 
 
 
 
 
Acúmulo de Proteínas 
 
→ Os excessos de proteína dentro das células 
capazes de causar acúmulo 
morfologicamente visível, têm diversas 
causas: 
 Doenças Renais: perda de proteína na 
urina (proteinúria) 
 Produção excessiva de proteínas 
 Defeito intracelular no transporte e 
secreção de proteínas fundamentais 
 Acúmulo de proteínas do citoesqueleto 
 Agregação de proteínas anormais 
 
Degeneração Hialina 
 
→ O termo “hialina” refere-se a uma 
alteração dentro das células ou no espaço 
extracelular, que confere uma aparência 
rósea, vítrea e homogênea, em corte 
histológicos de rotina corados por 
hematoxilina e eosina 
→ Esse termo é amplamente usado com uma 
finalidade histológico descritiva, e não como 
um indicador específico de lesão celular. 
→ Essa alteração morfológica é produzida 
por uma variedade de alterações e não 
representa um padrão específico de 
acúmulo 
→ Os acúmulos intracelulares de proteína, 
(gotículas de reabsorção, corpúsculos de 
Russell, hialina alcoólica), são exemplos de 
depósitos hialinos intracelulares. 
→ Na hipertensão de longa duração e no 
diabetes melito, as paredes das arteríolas, 
especialmente no rim, tornam-se hialinizadas 
devido à proteína plasmática extravasada e 
ao depósito de material da membrana basal 
→ Perda de proteína na urina (proteinúria) 
→ Síndrome nefrótica - extravasamento 
maciço de proteína através do filtro 
glomerular – reabsorção muito maior de 
proteína, e as vesículas contendo essa 
proteína se acumulam, resultando em 
gotículas citoplasmáticas hialinas róseas. Se a 
proteinúria diminuir, as gotículas de proteína 
são metabolizadas e desaparecem 
• No processo normal de filtração glomerular, 
ocorre pequena escapada de proteínas, que 
serão reabsorvidas no túbulos proximal. 
• Em processos patológicos ocorre aumento 
do escape de proteínas, então no túbulo 
proximal elas tendem a ser reabsorvidas por 
pinocitose, como no processo normal. Mas se 
a concentração de proteínas é muito alta, o 
sistema de reabsorção pode não dar conta 
e as proteínas ficam “paradas”, acumulando 
na parede do túbulo proximal. 
• Quando feita biópsia do local de acúmulo, 
esse acumulado de proteínas se chamará 
gotículas de reabsorção de proteína, a longo 
prazo tem efeitos prejudiciais ao sistema renal 
 
 Vesículas pinocitóticas com proteínas
 
 Gotículas hialinas róseas no citoplasma 
das células do túbulo renal 
 
→ Inflamação crônica: encontram-se 
plasmócitos cheios de proteína no 
citoplasma (Corpúsculos hialinos de Russel). 
→ Ocorre pela produção de anticorpos, que 
não conseguem ser secretados, 
característica de células em envelhecimento, 
ou seja é um processo inflamatório de longo 
prazo. 
 
→ Acúmulo de imunoglobulinas 
recentemente sintetizadas (RER de alguns 
plasmócitos) 
 
→ Algumas proteínas não são secretadas pois 
ocorrem mutações levam ao dobramento 
lento da proteína, resultando em acúmulo de 
intermediários parcialmente dobrados. Esses 
se agregam no RE do fígado e não são 
secretados. O acúmulo de proteínas mal 
dobradas, pode levar à apoptose 
→ Várias proteases são secretadas pelas 
células inflamatórias e epiteliais, destruindo os 
componentes do tecido conjuntivo. Em 
pacientes que desenvolvem o enfisema, há 
uma deficiência de antiproteases protetoras, 
como a α1-antitripsina. A α1-antitripsina inibe 
a elastase neutrofílica (protease que 
degrada os alvéolos pulmonares). 
 
• Na deficiência de α-1-antitripsina, mutações 
da proteína tornam o dobramento 
significativamente lento, levando ao 
acúmulo de intermediários parcialmente 
dobrados, que se agregam no RE do fígado 
e não são secretados 
• A resultante deficiência da enzima 
circulante causa enfisema 
 
 
Alcoolismo crônico 
→Ao entrar no hepatócito o álcool tem três 
vias de metabolização, todas levam a um 
produto final, o acetaldeído. Há uma via 
direta no citosol da célula, outra via a nível 
de retículo endoplasmático (microssomos), e 
em vesículas semelhantes a lisossomos 
(peroxissomos). 
→ O problema é que além do acetaldeído, o 
metabolismo do álcool gera radicais livres 
que começam a fazer ligações químicas, 
desestruturando moléculas estáveis 
→ Os radicais livres começam a reagir com 
proteínas, como as do citoesqueleto das 
células, fazendo condensação dessas 
proteínas. 
 
 
→ Existem vários tipos de proteínas do 
citoesqueleto, incluindo os microtúbulos, 
filamentos finos de actina, filamentos grossos 
de miosina e filamentos intermediários 
→ Alcoolismo - Acetaldeído – precipitação e 
condensação de proteínas do citoesqueleto 
→ Corpúsculos hialinos de Mallory - inclusão 
citoplasmática eosinófila, característica de 
doença hepática alcoólica - filamentos 
intermediários de queratina 
 
→ As proteínas anormais ou anormalmente 
dobradas podem se depositar nos tecidos e 
interferir com as funções normais 
→ Os depósitos podem ser intra ou 
extracelulares, ou ambos, e os agregados 
podem causar direta ou indiretamente, as 
alterações patológicas 
→ Certas formas de amiloidose se 
enquadram nessa categoria de doenças 
→ Esses distúrbios são algumas vezes 
chamados de proteinopatias ou doenças de 
agregação de proteína 
 
 
Acúmulo de Lipídeos 
 
→ Via de degradação dos lipídeos (fígado): a 
partir da alimentação de gorduras, os 
lipídeos são liberados na forma de ácidos 
graxos, eles são encaminhados para o 
fígado, nos hepatócitos são quebrados em 3 
classes de lipídeos: fosfolipídios, colesterol e 
triglicerídeos. 
→ Os triglicerídeos e colesterol são os mais 
perigosos, quando acumulados. 
→ Ocorre a formação de lipoproteínas 
(associação de triglicerídeos e colesterol), 
que são transportadas pelas apoproteínas, 
saem na forma de VLDL, e serão usados 
como substrato energético, armazenado no 
tecido adiposo. 
 
 
→ Se aumentar a disponibilidade de ácidos 
graxos, o fígado pode não conseguir 
metabolizar tudo, e ocorrerá um acúmulo de 
gordura no fígado. 
→ Ou caso o fígado tenha uma diminuição 
do metabolismo intracelular, além da falta 
de apoproteínas, que faz o transporte dos 
lipídeos. 
→ As causas de esteatose incluem toxinas, 
desnutrição proteica, diabetes melito, 
obesidade e anoxia 
 Obesidade: ocorre sobrecarga do fígado, 
pelo fato de ter uma ingestão muito 
grande de gorduras, o fígado não 
consegue metabolizar todo o ácido 
graxo, levando à um acúmulo. 
 Desnutrição: pela falta de nutrientes pode 
ter uma deficiência na produção de 
proteínas, como a de apoproteínas, 
então ocorre a diminuição do transporte 
de ácidos graxos, causando o acúmulo 
 Alcoolismo: as reações químicas de 
metabolização do álcool consome uma 
grande quantidade de NAD, passando a 
faltar NAD para outras reações, como a 
da metabolização do lipídeo, dessa 
forma não ocorre essa via, gerando um 
acúmulo de triglicerídeos no fígado. 
 Degeneração gordurosa hepática: o 
fígado, pelo acúmulo de gordura em seus 
hepatócitos, acaba perdendo até 
mesmo sua função. 
 
 
Patogenia da esteatose
 
1. AG livres captados pelos hepatócitos que 
são metabolizados via peroxissomal ou 
mitocondrial, resultando em oxidação ou 
armazenamento sob a forma de triacilglicerol 
2. A síntese de VLDL auxilia a exportação 
deste triacilglicerol hepático, via corrente 
sanguínea. Mas aqui está diminuída. 
3. A resistência à insulina favorece a 
lipogênese e inibe a lipólise, causando 
acúmulo de lipídios no fígado. 
4. A oxidação contínua e supérflua dos FFAs 
nos hepatócitos promove um aumento na 
síntese de ROS 
5. Citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α 
produzido adipócitos e células de Kupffer, 
também colabora com o aumento do stress 
oxidativo hepático 
6. Síntese do TGF-β (estimula as células 
estreladas hepáticas a produzir colágeno) e, 
com isto, causar fibrose hepática, Ademais, 
as quimiocinas, a partir do início do processo 
inflamatório, atraem monócitos e neutrófilos, 
gerando mais stress oxidativo nos 
hepatócitos, além de danos e apoptose 
hepatocelular como resultado final. 
 
→ Hepatócitos repletos de gordura são 
sensíveis a produtos de peroxidação de 
lipídios gerados por estresse oxidativo, que 
podem danificar membranas mitocondriais e 
plasmáticas, causando apoptose. Como 
consequência do estresse oxidativo ou por 
liberar, a partir do tecido adiposo visceral, 
quantidades de TNF, IL-6 e de valores 
elevados da quimiocina MCP-1, contribuem 
para o dano hepático e a inflamação. 
 
Alcoolismo - aumento do consumo do NAD - 
acúmulo de triglicerídeo 
→ Etilismo 
• Menor disponibilidade de NAD+ – oxidação 
de lipídios precisa de NAD+ 
• Maior disponibilidade de Acetil- CoA – 
síntese de AG – triglicerídeos acumulados na 
célula 
• Acúmulo de triglicerídeos – transporte de 
vesículas de lipoproteínas está 
comprometido 
• Agravada por desnutrição – redução de 
proteínas para síntese de lipoproteínas 
 
→ Embora reversível, a esteatose pode evoluir 
para a morte celular; 
→ Em etilistas crônicos, ela reduz e 
desaparece em poucos dias após a 
abstinência; 
→ Os hepatócitos repletos de gordura podem 
se romper e formar os chamados cistos 
gordurosos, podendo ocorrer reação 
inflamatória; 
→ Se os cistos se rompem, pode haver 
embolia gordurosa. 
 
DEGENERAÇÃO GORDUROSA HEPÁTICA 
 
 
 
→ Lipidoses: são acúmulos intracelulares de 
outros lipídeos que não triglicerídeos. 
• depósitos de colesterol e seus ésteres. 
• As lipidoses são localizadas ou sistêmicas. 
• Os depósitos localizados de colesterol e 
seus ésteres podem ser formados em artérias 
(aterosclerose), na pele (xantomas) e em 
locais com inflamações crônicas. 
 
→ Aterosclerose: Doença caracterizada por 
depósitos de colesterol, ésteres do colesterol 
e, em menor quantidade, de fosfolipídeos e 
glicerídeos, na íntima de artérias de médio e 
grande calibres. 
 A aterosclerose é produzida pelos 
seguintes eventos patogênicos: 
1. Lesão endotelial — e consequente 
disfunção endotelial causando aumento da 
permeabilidade, adesão leucocitária e 
trombose; 
2. Acúmulo de lipoproteínas (principalmente 
LDL oxidada e cristais de colesterol na 
parede dos vasos); 
3. Adesão plaquetária; 
4. Adesão de monócitos ao endotélio, 
migração para a íntima e diferenciação em 
macrófagos e células espumosas; 
5. Acúmulo de lipídios no interior dos 
macrófagos, com liberação de citocinas 
inflamatórias; 
6. Recrutamento de células musculares lisas 
devido aos fatores liberados pela ativação 
de plaquetas, macrófagos e células da 
parede vascular; 
7. Proliferação de células musculares lisas e 
produção de MEC (estabilização da placa): 
convertem uma estria gordurosa (lesão 
inicial) em ateroma maduro e contribuem 
para o crescimento progressivo das lesões 
ateroscleróticas. Fatores relacionados: PDGF, 
FGF e TGF-alfa. 
8. Acúmulo de lipídios extracelularmente e 
dentro das células (musculares lisas e 
macrófagos) 
 
→ Lesão do endotélio: aumento da 
permeabilidade – migração de monócitos 
→ Macrófagos ingerindo LDL: liberação de 
fatores de crescimento - fibrose e 
proliferação de células musculares lisas 
→ Placa aterosclerótica: macrófagos e 
células musculares lisas repletas de LDL + 
matriz de colágeno + colesterol extracelular 
 
→ A placa aterosclerótica é um aglomerado 
de macrófagos, células musculares lisas 
repletas de LDL, 
 
→ Xantomas: Lesões encontradas na pele 
sob a forma de nódulos ou placas que, 
quando superficiais, têm coloração 
amarelada 
 
 
→ Colesterolose: Macrófagos repletos de 
colesterol- células espumosas-seta. Em um 
foco de colesterolose de vesícula biliar. Este 
termo refere-se a acúmulos focais de 
macrófagos cheiosde colesterol na lamina 
própria da vesícula biliar. 
 
 
 
 
 
Acúmulo de Pigmentos 
 
LIPOFUSCINA: 
• Complexos de lipídios e proteínas que 
derivam da peroxidação catalisada por 
radicais livres, dos lipídios polinsaturados de 
membranas subcelulares 
• Consequência do envelhecimento ou da 
atrofia 
• Marcador de lesão antiga por radical livre 
• Podem ser encontrados no coração, 
cérebro, fígado e etc. 
 
Hemoglobina: 
• Produzida na medula óssea 
• Período de vida de 120 dias 
• Rompimento da membrana 
 
• As hemoglobinas senis são fagocitadas pelo 
macrófago. A parte HEME, pigmento com 
ferro, é solúvel, se a ferritina começa a se 
aglomerar, passa a ser insolúvel, formando a 
Hemossiderina, que é insolúvel e se deposita 
nos tecidos. 
• O pigmento sem ferro, biliverndina de 
acumula, formando a bilirrubina. 
• Se a Hemossiderina começa a se depositar 
nos tecidos, caracteriza-se por 
Hemossiderose. 
 
• O excesso de Bilirrubina acarreta icterícia. A 
todo momento produzimos bilirrubina, ela é 
excretada no intestino, e sai principalmente 
com as fezes. Alguma alteração no caminho 
dela pode levar à acúmulo de bilirrubina. 
 
 
HEMOSSIDERINA: 
• Pigmento granular ou cristalino, amarelo-
ouro a marrom, derivado da hemoglobina, 
sendo uma das principais formas de 
armazenamento do ferro. 
• Ferro é carreado pela transferrina e nas 
células é armazenado em associação com a 
proteína apoferritina, para formar micelas de 
ferritina. 
• Quando há um excesso local ou sistêmico 
de ferro, a ferritina forma grânulos de 
hemossiderina (agregados de micelas de 
ferritina), que são facilmente vistos à 
microscopia óptica. 
• Podem ser observadas em fagócitos 
mononucleares da medula óssea, baço e 
fígado, que estão ativamente envolvidos na 
degradação das hemácias 
 
• O ferro é armazenado no interior das 
células em associação com a proteína 
apoferritina, formando as micelas de ferritina. 
O pigmento hemossiderina representa 
grandes agregados dessas micelas de 
ferritina. 
• Embora o acúmulo de hemossiderina seja 
geralmente patológico, pequenas 
quantidades desse pigmento são normais nos 
fagócitos mononucleares da medula óssea e 
do fígado, onde eritrócitos velhos são 
normalmente degradados. 
• O depósito excessivo de hemossiderina, 
conhecido como hemossiderose e acúmulos 
mais extensos de ferro podem ser vistos na 
hemocromatose hereditária. 
 
 
 
 
 Excesso de bilirrubina no sangue: icterícia; 
essa, pode ser fisiológica ou patológica 
- Hemolítica: ocorre por uma destruição 
excessiva de eritrócitos, resultando num 
aumento do complexo bilirrubina-albumina 
no sangue, excedendo a capacidade 
excretora do fígado 
- Hepática: é um sintoma de doença no 
fígado, e não uma doença em si 
- Obstrutiva: ocorrem quando há algum 
obstáculo ao livre fluxo de bile entre o sítio 
produtor (hepatócito) e o duodeno 
 
→ O pigmento exógeno mais comum é o 
carbono, um poluente difundido no ar da 
vida urbana. O acúmulo desse pigmento 
escurece os tecidos dos pulmões (antracose) 
e os linfonodos envolvidos 
 
 
 
→ Nos mineiros de carvão, os agregados de 
poeira de carvão podem induzir uma reação 
fibroblástica, ou até mesmo enfisema, e, 
assim, causar uma doença pulmonar grave 
conhecida como pneumoconiose do 
trabalhador de carvão 
 
Degeneração hidrópica 
 Tipo mais comum de lesão, independente 
da natureza do agente; 
 Lesão reversível onde ocorre acúmulo de 
água e eletrólitos no interior da célula 
(tumefação) 
 Provocada por transtornos de equilíbrio 
hidroeletrolítico, que levam à retenção 
dos produtos 
 Diminuição da síntese de ATP 
 Interferência na bomba de sódio – ↑ Na 
 
Degeneração Hidrópica (edema celular) 
→ Macroscopia: 
- O órgão encontra-se pálido 
- Corre o aumento de volume e peso 
- Perda de brilho 
- Após o corte o parênquima sobrepõe-se à 
cápsula 
→ Microscopia: 
- Aumento do volume celular, com alteração 
da proporção citoplasma/núcleo 
- Vacuolização citoplasmática 
 
 
1- hipóxia; infecções bacterianas e virais 
2- hipertermia (febre); ↑ATP; 
3- toxinas que lesam diretamente a 
membrana; 
4- substâncias inibidoras de ATPase Na+/K+ 
dependente. 
• Retenção de Na+, redução de K+ e 
aumento da PO intracelular levando a 
entrada de água 
 
Degeneração mucoide 
 Hiperprodução de muco pelas células 
mucíparas dos tratos digestivo e 
respiratório - acúmulo de mucina, 
podendo levar à morte celular; 
 Síntese exagerada de mucinas em 
adenomas e adenocarcinomas, que às 
vezes extravasam para o interstício