Artrite Gotosa

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TUTORIA II - UC19
Fábi� Duart� Carneir� �lh� - P7
GOTA
Definição
Gota é a artropatia inflamatória decorrente da formação de cristais de urato monossódico di-hidratado nos tecidos
articulares. Ela resulta do aumento da produção de ácido úrico, com consequente deficiência de excreção renal, devido
a alteração na síntese de purinas e hábitos alimentares.
A elevação dos níveis séricos de urato (NSU) pode advir de uma produção excessiva ou uma redução na excreção renal.
Esta última é o principal mecanismo e está presente em algum grau em 90% dos casos.
Epidemiologia
A prevalência da gota na população varia muito em decorrência da ferramenta diagnóstica empregada, região
geográfica e ano da coleta dos dados. Verificam-se na literatura taxas de prevalência oscilando na faixa de 1 a 5%.
Apresenta grande predominância no sexo masculino, em uma proporção de 7:1 a 9:1, que diminui com a idade. Após
os 65 anos, a distribuição pode chegar a 3:1. A maior incidência ocorre dos 30 aos 60 anos.
No sexo feminino a maior incidência situa-se na faixa dos 55 e 70 anos, no período climatérico, uma vez que o
estrógeno tem efeito uricosúrico.
Fatores de risco
Nas últimas décadas observou-se uma tendência ao aumento da prevalência da gota, possivelmente relacionado a
diversos fatores:
➔ Dietéticos (maior ingestão de proteínas, alimentos ricos em purinas, calorias, bebidas adoçadas, bebida
alcoólica e frutose);
➔ Aumento da longevidade
➔ Uso de fármacos hiperuricemiantes (como diuréticos e ácido acetilsalicílico);
➔ Doença renal crônica;
➔ Síndrome metabólica.
Etiologia
A formação dos cristais decorre da supersaturação de urato dos tecidos envolvidos. O limite de solubilidade do urato
em fluidos corporais no pH de 7,4 e temperatura de 37°C é de 7 mg/dL, correspondendo à definição físico-química de
hiperuricemia.
⇒ Redução do pH e da temperatura diminuem a solubilidade desse soluto, o que explica a topografia
predominantemente apendicular periférica das crises.
A formação do ácido úrico (AU) ocorre a partir da dupla oxidação da purina hipoxantina pela xantina oxidase. A
formação das diversas purinas é intercambiável, e a hipoxantina pode ser reaproveitada pela ação da hipoxantina
guanina fosforibosiltranferase. A deficiência dessa enzima pode acarretar uma forma grave e precoce de gota.
A frutose e o álcool podem acelerar a produção do AMP que, ao entrar na via das purinas, gera mais hipoxantina. O
AU uma vez formado não pode ser degradado.
Setenta por cento de sua eliminação ocorre pela excreção renal e o restante pelo intestino. A homeostase do nível sérico
do ácido úrico depende basicamente dos rins. Por ser uma molécula pequena, ele é totalmente filtrado, entretanto,
aproximadamente 90% dessa carga é reabsorvida no túbulo proximal, por meio de transportadores de ácidos orgânicos.
O mais importante deles é o URAT1, de grande importância no tratamento, pois pode ser inibido por agentes
farmacológicos. Alguns fármacos como a losartana, a probenecida e o AAS em altas doses, quando presentes na luz
tubular, podem deslocar o AU do transportador, elevando sua excreção.
A eliminação renal diária é de 300 a 800 mg nas 24 h e o clearance de AU normal é acima de 6 a 7 mL/min.
Recentemente foi identificado um novo transportador de AU denominado ABCG2. Ele está presente no rim e intestino
e é capaz de afetar os NSU.
Em relação à influência genética, já foram encontrados 28 locus ligados à modulação dos níveis de AU. Entre os
produtos codificados, destacam-se vários transportadores, denominados transportossomos de urato. A gota é
determinada pela interação dos fatores genéticos e ambientais.
Fisiopatologia
O principal mecanismo para a crise inflamatória é a ativação dos inflamassomas NLRP3, que ocorre via interação
cristal-macrófago. APENAS A PRESENÇA DO CRISTAL NÃO É SUFICIENTE PARA ATIVAR A INFLAMAÇÃO,
É NECESSÁRIO A PARTICIPAÇÃO DE OUTROS FATORES, COMO ÁCIDOS GRAXOS LIVRES.
Os inflamassomas ativam a caspase 1 que induz a formação da IL-1, que por sua vez ativa o fator de necrose tumoral
alfa. Assim desencadeia-se a produção de mediadores pró-inflamatórios como fatores quimiotáxicos, citocinas
inflamatórias, eicosanoides e espécies ativas de oxigênio.
Obs: O inflamassoma é um complexo multiproteico intracelular que atua na ativação das caspases.
Inflamassomas ⇒ Caspase 1 ⇒ IL-1 ⇒ TNF a ⇒ Mediadores pró inflamatórios (citocinas) ⇒ Quimiotaxia ⇒
monócitos, mastócitos, neutrófilos ⇒ Congestão vascular, proliferação sinovial e infiltração neutrofílica, proliferação
fibroblástica e sinovial e dano tecidual.
O cristal sofre também a opsonização por imunoglobulinas e componentes do complemento, induzindo a sua fagocitose
e amplificando o processo inflamatório.
Por outro lado, simultaneamente ao surgimento da crise, passa a ocorrer um processo ativo para bloquear a evolução da
inflamação e reverter o dano tecidual. Entre os mecanismos aventados está o surgimento de macrófagos M1 e M2 que
têm atividade anti-inflamatória, produção de TGF-alfa1 e IL-10, regulação exercida pela AMP-activated protein kinase
e a ação bifásica dos neutrófilos.
Este último mecanismo, conhecido como Neutrophils Extracellular traps ou NETosis, consiste na formação de uma
rede fibrosa com a finalidade de contenção de patógenos. Na gota, essa rede é capaz de encobrir os cristais do líquido
sinovial, criando uma barreira ao sistema imunoinflamatório.
Quadro clínico
A maioria das pessoas consegue conviver, por muitos anos, com níveis elevados de uricemia sem apresentar as
complicações da formação de cristais de urato, como artrite ou litíase urinária, isso é a chamada hiperuricemia
assintomática.
Há evidências de que os indivíduos com ácido úrico persistentemente acima do normal, mesmo que não desenvolvam
gota, apresentam risco maior de hipertensão arterial, insuficiência renal e doenças cardiovasculares.
A gota articular costuma acometer pacientes masculinos, começando na quarta ou quinta década de vida, na forma de
artrites agudas intermitentes, acometendo preferencialmente as articulações dos pés. Em mais da metade dos casos, as
primeiras artrites ocorrem na articulação do hálux, levando ao quadro classicamente chamado de podagra.
As crises agudas da gota (CAG) evoluem rapidamente com dor intensa e eritema local, com grande
hipersensibilidade ao toque. Essas crises respondem bem a medicações anti-inflamatórias e podem mesmo ter
resolução espontânea após alguns dias.
Segue-se um período assintomático que pode durar meses. Se a doença não for adequadamente tratada a partir desta
fase, as crises tendem a ser mais frequentes e prolongadas, terminando por tornarem-se um quadro crônico e
progressivo, com sequelas e deformidades. Nesta fase começam a aparecer os depósitos de urato denominados de
tofos. Os tofos podem ocorrer em qualquer lugar do corpo, mas são mais comuns em torno das articulações e nas
bursas dos cotovelos. Os pacientes que chegam a esse estágio com frequência apresentam diversos graus de
insuficiência renal, a chamada nefropatia úrica.
O diagnóstico clínico da gota é fortemente sugerido pela alternância das CAG com períodos assintomáticos. As
primeiras crises articulares podem ser confundidas com artrite traumática ou infecciosa. O diagnóstico diferencial nesta
fase deve ainda incluir a artrite psoriásica e artrites causadas por outros cristais.
- Artrite gotosa aguda ⇒ reação inflamatória intensa de início agudo, decorrente da precipitação dos cristais de
monourato de sódio e acometendo frequentemente a primeira articulação metatarsofalangiana (crise de
podagra).
★ Fatores desencadeantes
➔ Bebidas alcoólicas (cerveja tem mais purinas)
➔ Diuréticos, tuberculostáticos (rifampicina), ingesta excessiva de carnes e leguminosas (feijão,
ervilha, lentilha), trauma, infecção.
➔ A crise de gota aguda geralmente é autolimitada, resolvendo-se dentro de 3-10 dias.
- Artrite gotosa crônica ⇒ decorrente da reação inflamatória crônica induzida pelos depósitos de microcristais
nas cápsulas, sinóvias, osso subcondral, cartilagens,bolsas e tendões, formando massa de partes moles
cutâneas e periarticulares: o tofo gotoso, que pode ser visualizado como massas indolores esbranquiçadas ou
amareladas na pele de tamanho variável.
➔ Se desenvolve após 10 anos de gota aguda intermitente.
➔ Dor articular persistente, apesar de menor intensidade.
➔ Poliarticular, confundindo às vezes com artrite reumatóide.
➔ O tofo está relacionado com maior gravidade da doença.
Diagnóstico
Durante as CAG, são comuns as alterações inespecíficas dos exames de fase aguda, como leucocitose, aumento da
velocidade de hemossedimentação e da proteína C-reativa.
O achado de hiperuricemia, apesar de considerado pré-condição para o desenvolvimento da gota, tem valor diagnóstico
limitado durante as crises.
O diagnóstico definitivo de gota é dado pelo exame a fresco do líquido
sinovial. O achado de cristais em forma de agulha, típicos do urato de
monossódico (UMS), especialmente se fagocitados por leucócitos, é
considerado patognomônico da gota. O emprego de microscópio
equipado com filtros polarizadores facilita a detecção dos cristais e sua
diferenciação com outros materiais, por sua forte refringência. Essa
mesma forma de diagnóstico pode ser realizada pelo exame do conteúdo
dos tofos e bursas inflamadas.
A radiografia simples tem pouco valor diagnóstico nas primeiras crises. Com a evolução da doença, podem aparecer
cistos subcondrais e erosões bem definidas na proximidade dos tofos, as chamadas lesões em saca-bocado.
Os achados da ultrassonografia do esqueleto têm sido cada vez mais valorizados como sensíveis e específicos no
diagnóstico da gota, mesmo em fases iniciais. O chamado sinal do duplo contorno, que consiste em uma linha
hiperecoica detectada na superfície da cartilagem examinada, é considerado específico de depósito de cristais com até
95% de precisão.
A tomografia computadorizada de dupla energia, que usa imagens reconstruídas a partir da atenuação de feixes de RX
de intensidade baixa (80 kV) e alta (140 kV), permite detectar depósitos incipientes de cristais e até diferenciar os
cristais de urato dos cristais de cálcio.
Tratamento
A educação do paciente sobre a sua doença e seu tratamento é parte fundamental para o sucesso terapêutico.
→ Diante de uma crise aguda de gota (CAG), o paciente deverá ser orientado a identificar os primeiros sinais e
sintomas e, imediatamente, iniciar o seu tratamento, preferencialmente nas primeiras 24 horas. É muito importante que,
na CAG, o paciente seja instruído a não interromper a medicação uricorredutora, caso esteja utilizando-a.
→ Repouso relativo, evitando toda e qualquer sobrecarga que aumente a dor na região acometida, e compressas com
gelo no local da inflamação são medidas adjuvantes nos primeiros dias da CAG.
→ O controle adequado da hiperuricemia é a melhor forma de prevenção de novas CAG. Para que se possa prevenir a
precipitação e induzir a reabsorção dos cristais de UMS já depositados, é recomendado que o nível sérico de urato
(NSU) permaneça abaixo de 6 mg/dL. Nos pacientes com tofos, para que o processo de reabsorção ocorra de
forma mais célere, o alvo terapêutico é abaixo de 5 mg/dL.
Todo paciente deve ser orientado quanto à importância de uma dieta hipocalórica, com baixo teor de purinas e uma
redução no consumo de álcool, refrigerantes e bebidas energéticas com alto teor de frutose.
- Carnes, peixe, frango, presunto
- Cerveja
- Ervilha, lentilha, cogumelo, fava, espinafre
Quando possível, deve-se procurar evitar o emprego de medicamentos hiperuricemiantes para o controle de eventuais
comorbidades.
Farmacologia
Para o tratamento farmacológico da CAG podem ser empregados anti-inflamatório não hormonal (AINH),
colchicina ou corticosteroide (oral, intramuscular ou intra-articular), isoladamente ou em certas combinações
(AINH + colchicina ou corticosteroide + colchicina).
⇒ ⇒ ⇒ Na prática, não havendo contraindicação, um AINH em dose plena, associado ou não com colchicina em dose
baixa (0,5 a 1,0 mg/dia), tem sido a opção mais empregada.
⇒ ⇒ ⇒ Para pacientes com contraindicação para o uso de AINH, a colchicina em dose baixa (1,0 mg inicialmente,
seguido por mais 0,5 mg uma hora depois), quando usada nas primeiras 12 horas da CAG, é particularmente efetiva.
Após as primeiras 36 horas o seu emprego não está indicado.
⇒ ⇒ ⇒ Quando houver contraindicação para o uso de AINH ou colchicina, ou ainda quando essas medicações não
foram eficazes, o uso da prednisolona 35 mg/dia por 5 dias mostrou-se eficaz.
O uso de medicações uricorredutoras (MUR) está fortemente indicado para pacientes que apresentem:
● 1 ou mais tofos, dano articular radiográfico (visto por qualquer método de imagem) atribuível à gota (forma
crônica da doença);
● 2 ou mais CAG por ano.
● Mais de 1 CAG no passado, porém, atualmente, com menos de 2 CAG por ano
● Presença de doença renal moderada a grave (estágio ≥ 3);
● NSU muito elevados (> 9 mg/dL) ou passado de urolitíase.
O início das MUR pode estar associado com o desencadeamento de novas CAG, por isso, para reduzir esse risco, as
MUR devem ser iniciadas em doses baixas, de preferência associadas com o uso de fármacos anti-inflamatórios
profiláticos. As doses das MUR deverão ser ajustadas, a cada 2 a 4 semanas, até se alcançar o alvo-terapêutico
estabelecido para o paciente.
Embora as recomendações das principais sociedades internacionais da especialidade defendam a estratégia do
tratamento com alvo (treat-to-target) com o uso das MUR, a sua utilização, nas últimas duas décadas, não vem
aumentando como se esperaria.
Colchicina 0,5 mg a 1,5 mg ao dia é o esquema terapêutico mais utilizado para a prevenção de novas CAG.
Quando a colchicina não é bem tolerada ou seu uso está contraindicado, a prescrição de doses baixas de um AINH ou
de prednisona/prednisolona (≤ 10 mg/dia) deve ser considerada.
Alopurinol
O alopurinol é um inibidor competitivo da enzima xantina oxidase (iXO), prevenindo, assim, a síntese de urato a partir
da hipoxantina e da xantina.
Apesar de ser um fármaco bem tolerado pela maioria dos doentes, cerca de 3 a 5% dos que iniciam esta medicação
podem apresentar reações adversas. As mais comuns incluem diferentes tipos de erupção cutânea, febre
medicamentosa, náusea, vômito e alterações em exames laboratoriais como leucopenia, trombocitopenia e
anormalidades da função hepática. Nenhum efeito adverso deve ser minimizado, uma vez que podem refletir uma
condição mais grave conhecida como síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (SHA).
- Além de um exantema eritematoso, esta síndrome se caracteriza por febre, hepatite, eosinofilia e insuficiência
renal aguda. Embora a SHA seja considerada rara, com uma incidência estimada de 0,1% a 0,4%, ela é
potencialmente fatal, com uma taxa de mortalidade de até 20%.
- Com o intuito de reduzir os seus efeitos adversos e o risco de uma nova CAG, deve-se iniciar o alopurinol com
doses não superiores a 100 mg/dia, aumentando-se as mesmas, progressivamente, a cada 2 a 4 semanas, até
alcançar-se a uricemia alvo.
Benzbromarona
A benzbromarona é um potente uricosúrico capaz de bloquear de forma efetiva a reabsorção de ácido úrico mediada
pela URAT1. A dose deve ser escalonada. Visando prevenir a ocorrência de urolitíase, o paciente deve ser orientado a
fazer uma ingestão hídrica diária adequada (≥ 30 mL/kg).
Apesar da boa eficácia dos iXO, alguns pacientes, mesmo com doses otimizadas, não conseguem alcançar a
uricemia-alvo com o emprego dessas medicações em monoterapia. Além disso, em alguns casos a carga tofácea é tão
elevada que uma redução mais acentuada da uricemia, por um certo período de tempo, permitiria uma reabsorção mais
rápida dos tofos. Assim, o uso combinado de um iXO com uma medicação uricosúrica estaria indicado para um
número significativo de pacientes gotosos.