Aula 2 - Eritropoetina e fatores de crescimento hematopoiético

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Eritropoetina 
 
A EPO endógena possui 165 aminoácidos que formam cadeia polipeptídica com duas pontes dissulfeto 
intramoleculares nas posições (Cis7-161 e Cis29-33), massa molecular de 34kDa sendo 30% de carboidrato, 
dos quais 11% consistem em ácido siálico, 11% de hexose total e 8% de N-acetilglicosamina. No fim dos anos 
80, a localização cromossômica do gene humano para eritropoietina foi atribuída ao cromossomo 7 (sete). 
A citocina EPO possui a capacidade de estimular a eritropoiese quando o organismo apresenta hipóxia. Em 
resposta a hipóxia, o rim secreta o hormônio EPO, pois sua liberação está diretamente ligada à demanda e 
oferta de oxigênio pelos tecidos. Há um sensor de oxigênio nas células renais que inibe ou estimula a 
produção e liberação de EPO, sendo assim, propõe-se um mecanismo de retro alimentação. 
✓ O aumento do fornecimento de O2 aos tecidos diminui o estímulo para a produção de EPO. 
✓ A concentração normal de eritropoietina endógena é de 10-30 mUI/mL e é influenciada pelos níveis 
de oxigênio tissular. 
✓ Quando os níveis de oxigênio tissular diminuem, a concentração de eritropoietina aumenta entre 
100 e 1.000 vezes. Esta situação também é observava nos pacientes anêmicos 
• eritropoetina: hemoprex - tinax 
• eritropoetina beta: recormon 
• eritropoetina humana: eprex - eritina 
A eritropoetina aumenta reticulócitos em 10 dias e aumenta hemoglobina e hematócrito htc 2 - 6semanas 
Síntese de eritropoetina 
Na presença de anemia ou de hipoxia, a síntese 
aumenta rapidamente em 100 vezes, ocorre 
elevação dos níveis séricos de EPO e a sobrevida, 
proliferação e maturação das células progenitoras 
medulares são extremamente estimuladas. A EPO, 
após a sua secreção, liga-se a um receptor existente 
na superfície dos progenitores eritroides 
condicionados na medula óssea, sendo internalizada-
› que passam a proliferar e produzir eritrócitos. A 
citocina induz as células progenitoras eritroides a se 
diferenciarem em pronormoblastos, ocasionando 
desta forma a expansão da massa eritroide e um 
aumento na produção de hemácias maduros a partir 
das células progenitoras eritroides. A alça de retroalimentação bem controlada pode ser interrompida em 
situações de doença renal, lesão da medula óssea ou deficiência de ferro ou de vitamina essencial. Na 
presença de infecção, estado inflamatório, a secreção de EPO, o aporte de ferro e a proliferação dos 
progenitores são suprimidos pelas citocinas inflamatórias > parte da anemia resultante; A interferência no 
metabolismo do ferro também resulta em mediadores inflamatórios sobre a proteína hepática, hepcidina. a 
hepcidina controla a quantidade de ferro absorvido no duodeno e a liberação de ferro a partir de células do 
sistema retículo-endotelial (como células de Kupffer e macrófagos esplênicos), através da internalização e 
degradação da ferroportina, que se expressa nos enterócitos duodenais, nos hepatócitos e nos macrófagos. 
 
Níveis baixos de EPO 
A produção de eritropoetina ocorre principalmente em fibroblastos especializados do parênquima renal, 
especialmente responsivos à hipóxia local. Como o rim apresenta diversos fatores regulatórios de sua própria 
perfusão, a hipóxia prolongada necessária para alterar consideravelmente a quantidade desse hormônio 
geralmente é causada por redução da hemoglobina circulante, e não apenas por reduções momentâneas da 
volemia ou da capacidade respiratória do indivíduo. Causas diminuem a EPO: anemia da insuficiência renal, 
hormônios tireoidianos (hipotireoidismo) e androgênios (hipogonadismo). Anemia de doença 
crônica/anemia inflamatória, associada à infecção, inflamação ou malignidades (diminuição da 
disponibilidade de ferro por redução da absorção pelo trato Gl, liberação reduzida a partir dos macrófagos 
(estoques intracelulares), redução relativa dos níveis de EPO e leve redução da durabilidade da hemácia, 
como também em pacientes em hemodiálise. 
Preparações de EPO 
Primeira geração 
A produção de eritropoetina evoluiu muito. No início eram produzidas apenas a epoetina-a e B, efetivas mas 
de meia-vida curta (6-8h) sendo necessária duas a três injeções por semana. Hoje, existem diversas formas 
de agentes eritropoiéticos: 
✓ as epoetinas (alfa, beta, delta, omega) diferem-se nas cadeias glicosiladas, quanto maior o grau de 
glicosilação maior é o tempo de meia-vida; 
Segunda geração de EPO 
✓ Darbepoetina-a, que é 10 vezes mais potente e tem meia - vida maior que a primeira geração, devido 
à adição de uma molécula de carboidrato. 
✓ Darbepoetina alfa > administrada 1x/cada duas semanas 
✓ Alfaepoetina-dose única em frascos com 1.000 - 40.000 unidades/mL para administração IV ou SC 
(Janssen-Cilag Farmacêutica). 
Terceira geração 
✓ CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator); 
✓ Proteína Eritropoiética Sintética (MACD) 
✓ CERA (ativador contínuo do EPO-R) / PEG-EPO (metoxipolietileno glicol epoetina beta), que atua, 
igualmente, no EPO-R. Consiste numa epoetina beta "PEGylated", ou seja, ligada ao polímero 
polietileno glicol, o que lhe confere uma semi-vida largamente aumentada: cerca de 130 horas após 
a administração, quer por via intravenosa ou subcutânea. Assim, pode ser administrado a cada duas 
semanas ou mensalmente, na fase de manutenção do tratamento. 
✓ CERA (betaepoetina-metoxipolietilenoglicol),com meia-vida mais longa, que pode ser administrada 
a cada 15 dias na fase de correção da hemoglobina e, mensalmente, na fase de manutenção, por via 
subcutânea ou intravenosa. 
 
Agentes estimulantes da eritropoiese-ESA 
Agentes estimulante da eritropoiese (ESA) - é a substância farmacológica que estimula a produção das 
células vermelhas do sangue; A eritropoetina ( não única) mas é o regulador mais importante da proliferação 
de progenitores de eritroides condicionados (FCU-E); Na sua ausência ocorre sempre anemia grave, como 
acontece em pacientes insuficiência renal. O fator induzível de hipóxia (HIF-1) heterodímero(HIF-1 a e HIF-
1B-> aumenta a expressão de múltiplos genes induzíveis por hipoxia: fator de crescimento endotelial 
vascular e a eritropoetina. São designados por ESA todos os agentes capazes de aumentar direta ou 
indiretamente a ação do EPO-R. Consistem em glicoproteínas manufaturadas por tecnologia de 
recombinação de DNA, com a mesma atividade biológica que a EPO endógena. A administração de um ESA 
implica uma série de decisões que devem ser tomadas antes de iniciar a terapia: 
✓ a escolha do ESA, 
✓ a sua dose inicial, 
✓ a frequência e via de administração 
✓ a monitorização dos níveis de Hb, 
✓ a previsão de aumento de dose e a antecipação dos ajustes da dose relacionados com os níveis de 
hemoglobina, hospitalizações e efeitos colaterais 
MINIMIZANDO RISCOS: DEVE UTILIZAR-SE A MENOR DOSE EFICAZ POSSÍVEL, VISANDO UM AUMENTO NA 
CONCENTRAÇÃO DE HEMOGLOBINA PRÓXIMO DE 1 G/DI POR MÊS. 
A CORREÇÃO COMPLETA DA ANEMIA, COM HEMOGLOBINA SÉRICA >13 G/DL PODE ASSOCIAR-SE AO AUMENTO 
DO RISCO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES E TROMBOEMBÓLICOS. 
A DOSE INICIAL DE EPO DEVE SER DE 50-100 U/ KG E DEVE-SE CONSIDERAR A ADMINISTRAÇÃO QUANDO O 
NÍVEL DE HEMOGLOBINA É < 10G/DL. 
Eritropoetina recombinante humana (rHuEPO) 
Alfaepoetina: 
A EPO foi originalmente purificada da urina de pacientes com anemia aplástica. Essa purificação permitiu o 
isolamento e clonagem do DNA genômico humano que codifica a EPO humana. Com o intuito de solucionar 
a situação desesperadora que passavam muitos nefrologistas, no fim dos anos 80, foi desenvolvida uma 
forma recombinante de eritropoietina, pois havia necessidade de diminuir o número de transfusões 
sanguíneas até então usadas para o tratamento de anemia de doença renal crônica. A eritropoietina isolada 
do meio de cultura é purificada a mais de 98% e formulada em solução salina tamponada. 
Propriedades farmacocinéticas 
Após a administração da EPO - o aumento inicial na contagem de reticulócitos é alcançado 7 a 10dias após 
a administração do produto. Os aumentos na contagem de glóbulos vermelhos, hematócrito e hemoglobina, 
geralmente ocorrem, 2 a 6 semanas após a administração da EPO. 
✓ A absorção e biodisponibilidade após injeção SC é de 22% a 31%. 
✓ T1/2: IV-> 4 a 13 horas 
✓ SC-> 27 horaS 
Indicações 
o anemias associadas à insuficiência renal crônica, pois a EPO substitui a necessidade de tratamento com 
transfusão sanguínea, mas não a transfusão de emergência em qualquer que seja o caso. 
o pacientes que utilizam Zidovudina, para o tratamento da AIDS, com a finalidade de aumentar ou manter 
o nível de hematócrito e de hemoglobina. 
o anemia causada por nefropatia, nefropatia em estágio final (com ou sem diálise), pré-transfusões de 
sangue autólogo, anemia de artrite reumatoide ou câncer, e alguns casos de mielodisplasia e mieloma. 
o A rhuEPO está inserida nas diretrizes para o tratamento da anemia nos pacientes com mieloma crônico. 
o O tratamento com eritropoietina melhora a função e morfologia renal por reduzir a necrose tubular e a 
apoptose de podócitos e células endoteliais através da redução nos níveis de citocinas inflamatórias e do 
aumento na proliferação de células tubulares. 
Reações adversas 
1-alfaepoetina está associado com o desenvolvimento de hipertensão arterial de difícil controle; 
Deve ser considerada a suspensão da alfaepoetina na presença de hipertensão arterial estágio 2 (pressão 
sistólica maior ou igual a 160 mmHg ou pressão diastólica maior ou igual a 100mmHg) refratária ao 
tratamento com três diferentes fármacos em dose alvo, uma vez que essa situação pode estar relacionada 
com aumento da mortalidade. 
2-aplasia pura da série eritroide é um evento raro: 
caracteriza-se por anemia grave, baixa contagem de reticulócitose ausência de precursores eritroides na 
medula óssea, na presença de normalidade das outras séries (leucócitos e plaquetas), e decorre da produção 
de anticorpos neutralizantes da eritropoetina, seja endógena ou exógena. Sua ocorrência é estimada em 1,6 
por 10.000 pacientes/ano. 
o O risco de efeitos adversos associados à rHu-EPO é diretamente proporcional ao aumento da 
hemoglobina e são mais prováveis com níveis de hemoglobina >12 g/dI (evitar ultrapassar). 
o Em doentes com DRC e doentes oncológicos-› aumento de morbidades como trombose e eventos 
cardiovasculares (infarto do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais e insuficiência cardíaca), como da 
mortalidade. 
o Os riscos de morte ou eventos cardiovasculares estão associados a uma má resposta hematopoiética 
inicial, com aumento das doses de ESA para alcançar os níveis alvo de hemoglobina. 
o Nos doentes oncológicos, o uso de rHu-EPO deve ser bem avaliado, pois existe um aumento do possível 
risco de progressão do tumor. A EPO tem sido associada ao bloqueio da apoptose das células tumorais 
(recorrência), com aumento do tumor e da doença metastática, bem como diminuição dos efeitos da 
radioterapia, por potenciar a angiogênese tumoral. 
o Nos doentes com hipertensão arterial, a rHu-EPO pode elevar significativamente a pressão arterial 
média, tanto na administração aguda como na continuada, pelo que o perfil tensional deve ser 
monitorizado. 
o A incidência de trombose venosa profunda no pós-operatório aumenta, razão pela qual deve ser 
instituída profilaxia anti-trombótica nos doentes tratados com rHu-EPO. 
o Convulsões: acontece com maior frequência em pacientes em diáli 
Efeitos músculo-esqueléticos: artralgia (11%). 
Efeitos nefrológicos: nefrotoxicidade, trombose da veia renal, infecção do trato urinário (3-12%). afasia, 
isquemia cerebral (6%), acidente vascular cerebral (0,4-3,2%), confusão, tontura (5-21%) cefaléia (10-19%), 
encefalopatia hipertensiva, insônia (13-21%), parestesia (11%), convulsão (1,1-3,2%), ataque isquêmico 
transitório. 
Efeitos oftalmológicos: conjuntivite (36% com administração IV), trombose da artéria retiniana (rara). 
Efeitos psiquiátricos: ansiedade (2-11%). 
Efeitos respiratórios: tosse (18%), dispnéia (13-14%), congestão pulmonar (15%), embolismo pulmonar, 
infecção das vias aéreas superiores (11%). 
 
Efeitos cardiovasculares Efeitos 
dermatológicos 
Efeitos 
gastrintestinais 
Efeitos hematológicos 
dor torácica (7% em 
pacientes com 
insuficiência renal crônica 
diaforese (40%) constipação (42-53%), anemia grave, 
insuficiência cardíaca 
congestiva (6,6-9%) 
sensação de frio 
(40%) 
indigestão (7-11%) trombose venosa 
profunda (4,7-11%), 
edema (6-17%), trombose no sítio da 
injeção (5-20%), 
hipertensão arterial (5-
25%), 
reação no local da 
aplicação 
(10-29%), 
náusea 
(11-58%), 
deficiência de ferro (72%), 
infarto do miocárdio (0,4-
3,1% 
dor cutânea (4-18%), vômitos (8- 20%). exacerbação de porfiria 
(raro), trombocitose 
acidente vascular cerebral 
(1,7%) 
prurido (18-22%) diarreia (6-21%) trombose (1,1-23%) 
taquicardia (31%). rash cutâneo (16%). Anafilaxia (efeito 
imunológico) 
tromboembolismo venoso 
(7,5%). 
 
Tempo de tratamento - critérios de interrupção 
- redução de dose se a hemoglobina for igual ou superior a 12 g/dL, conforme esquemas de administração; 
- suspensão temporária quando superior a 13 g/dL, reiniciando-se quando menor ou igual a 10 g/dL. 
- Deve ser considerada a suspensão do tratamento na ocorrência de evento adverso grave. 
A resposta ao tratamento-> acompanhada por meio de dosagens de hemoglobina a cada 2 semanas até a 
estabilização dos seus níveis, e após cada ajuste de dose. 
 
Terapêutica com ferro 
A terapêutica com ESA aumenta as necessidades de ferro para a eritropoiese. A deficiência 
de ferro afeta mais de 50% dos doentes com DRC estadios 3/4 e é uma das principais causas 
de ausência de resposta a esta terapia. O ferro deve ser administrado com o objetivo de 
manter os níveis de ferritina sérica superiores a 100 ng/ml e os da saturação da transferrina 
superiores a 20%, o complexo de hidróxido férrico polimaltose, vo, tem vantagens evitar o 
risco de toxicidade e melhorar a intolerância gastrointestinal, além de poder ser ingerido 
com alimentos. Mas, a biodisponibilidade do ferro oral é baixa-› tomar com mais 
frequência. 
 
Com o propósito de monitorizar a resposta à eritropoetina, Ht/Hb devem ser aferidos a cada 1 a 2 semanas 
após o início do tratamento e após um aumento ou decréscimo de dose, até que valores-alvo estáveis de 
Ht/Hb sejam atingidos. Se o Ht não se elevar em 2 pontos percentuais em 2-4 semanas após o início da 
terapia com eritropoetina ou após o aumento da dose de eritropoetina, deve-se aumentar a dose de 
eritropoetina em 50%. Se ocorrer um aumento de 8 pontos percentuais por mês ou se o Ht superar o valor-
alvo após o início da terapia com eritropoetina ou após o aumento da dose de eritropoetina, deve-se reduzir 
a dose semanal de eritropoetina em 25%(sociedade brasileira de nefrologia). 
Anemia na insuficiência renal crônica 
Tratamento 
Eritropoetina: 
✓ início : se HT < 33% 
✓ dose : 50 a 150 Ul/ Kg 
✓ via : SC > IV 
✓ não suspender em perioperatório ou durante outras doenças 
Quando se emprega a via subcutânea, a dose recomendada é de 80-100 unidades/kg/semana dividida em 2 
a 3 doses. Quando se usa a via endovenosa, a dose recomendada é de 120-180 unidades/kg/semana, dividida 
em 3 doses. Fazer suplementação de Ferro. A anemia na Insuficiencia renal crônica é a causa mais frequente 
de resposta insatisfatória à EPO. 
Suplementação de ferro: 
-› via : VO nas fases iniciais IV / IM fases + avançadas 
-› dose : 200mg / dia por 5 meses 
-› objetivo: sat transferrina > 20% ; ferritina › 100ng/dI 
Anemia na insuficiência renal crônica 
Pacientes em hemodiálise podem ser tratados inicialmente com uma das seguintes opções, ajustadas 
posteriormente de acordo com a resposta terapêutica: 
✓ 50-100 UI/kg/SC/1-3/semana, 
✓ 50-100 UI/kg/IV/3x/semana 
Pacientes em programa de diálise peritoneal podem ser tratados inicialmente com uma das seguintes 
opções, ajustadasposteriormente de acordo com a resposta terapêutica 
✓ 50-100 UI/kg, SC/1-3/sem 
✓ 10.000 UI/SC/1x semana 
✓ 20.000 UI,SC/1-2x cada 2 semanas 
 
Anemias nas doenças inflamatórias intestinais 
Tratamento 
suplemento com ferro: 
✓ se: Hb > 12 g/dI - ferritina < 200 ng /I -› Fe oral 30 mg /d 
✓ se : Hb 10-12 g/dl - ferritina < 200 ng/I -› Fe IV 200 - 300 mg/sem 
✓ se : Hb < 10 g/di - transferrina >2,9 mg/dI -> Fe IV 300 - 600mg/sem 
✓ se: Hb < 10 g/dI - transferrina <2,9 mg/dI -› Fe IV 300 - 600mg/sem + EPO 
parâmetros que indicam falência do tto com Fe isolado: 
✓ [EPO] < 100UI / Lou, 
✓ [ receptor solúvel de transferrina ] ‹ 50 mM/1, ou 
✓ [ transferrina sérica ] < 2,9 mg/di 
Fazer Dose de EPO : 150U/kg 3x/sem 
Anemia no paciente HIV / AIDS 
Proteínas eritropoéticas: 
-› Eritropoetina: 
V transfusão e melhora qualidade de vida 
✓ EPO <500 UI/L 
✓ suplementação com Fe : Ferritina < 100 ng/l ou sat transferrina > 20% 
✓ Quando iniciar: Hb <12g/dl o', <11g/dI 9 e/ou V qualidade de vida 
Esquemas de tto: 
✓ 100U/kg SC ou IV 3X/sem ou 40.000U 1X/sem -> reavaliar após 8 sem. 
✓ sem melhora -> 1 até 300 U/kg ou 60.000U 
✓ com HT≥ 40% - suspender até HT 36% e reiniciar dose 25% menor 
 
Anemia no paciente com câncer 
Eritropoetina 
✓ dose inicial : 150 UI/ kg/3 x/sem/SC 
✓ sem resposta: 300 UI / kg 
✓ 28 % dos ptes. c/ resposta após 4 sems 
✓ efeitos colaterais: aplasia de série vermelha, tromboembolismo e HAS 
Darbopoetina 
✓ 6,75 mcg / kg cada 2 semanas 
✓ 10 mcg / kg mês 
 
Doping 
• O Comitê Olímpico Internacional (COl) a partir de 1990 proibiu a utilização da eritropoetina recombinante 
humana (rHuEPO) no esporte, visando preservar a ética desportiva e a saúde dos atletas. 
• A EPO influencia a maturação eritrocitária, resultando em melhora da competência aeróbia e da 
performance desportiva. 
 
 
 
 
 
 
Fatores de crescimento hematopoiéticos 
 
 
No compartimento celular da medula óssea 
temos populações celulares hematopoéticas 
1- Células tronco 
✓ são indiferenciadas e não-
especializadas 
✓ possuem capacidade de multiplicação 
infinita 
✓ possuem capacidade de auto-renovação 
e diferenciação 
2- Células progenitoras comprometidas: 
Produzem geração de linhagens celulares 
distintas 
3-Células em amadurecimento: resultantes da diferenciação de células comprometida 
A hematopoiese em estado de equilíbrio produz diariamente-> 400 bilhões de células sanguíneas; A 
produção é regulada mas pode aumentar várias vezes em situações de demandas; 
No adulto: vários tipos de células maduras que derivam de um número menor de progenitores 
multipotentes, que se desenvolvem de um número mais limitado de células tronco hematopoiéticas 
pluripotentes. As células tronco mantém a capacidade de manter o seu próprio número e de diferenciar-se 
sob a influência de fatores celulares e humorais > produzindo um grande diverso número de células 
sanguíneas maduras. 
Fatores de crescimento hematopoiéticos 
Os fatores de crescimento hematopoléticos são 
glicoproteínas produzidas por diversas células 
medulares e por tecidos periféricos. Esses fatores 
são ativos em concentrações muito baixas e 
tipicamente afetam mais de uma linhagem 
célular. A maioria interage de modo sinérgico com 
outros fatores de crescimento adicionais em um 
processo chamado de rede(networking). Em geral, 
os fatores de crescimento exercem ações em 
vários pontos nos processos de proliferação e 
diferenciação celulares, bem como nas células 
maduras. Entretanto, a rede de fatores de 
crescimento que contribui para qualquer 
linhagem celular específica de linhagem, depende 
absolutamente de um fator específico de 
linhagem, não redundante, de modo que a ausência de fatores que estimulam o desenvolvimento de 
progenitores precoces é compensada por citocinas redundantes, enquanto a perda de fator específico de 
linhagem leva ao desenvolvimento de citopenia específica. 
Durante a diferenciação das células tronco temos uma série de etapas que levam à produção inicial dos 
fatores de crescimento hematopoiético, a seguir: 
✓ BFU: unidades formadoras de explosão 
✓ CFU: unidades formadoras de colônias para cada uma das linhagens celulares. 
✓ G-CSF: fator de estimulação de colônias de granulócitos 
✓ M-CSF: fator de estimulação das colônias de macrófagos 
✓ M-CSF e CSF-1: fator de estimulação das colônias 
de monócitos/macrófagos 
✓ GM-CSF: fator de estimulação das colônias de 
granulócitos-macrófagos 
Essas células progenitoras sofrem mais proliferação e 
diferenciação em colônias distintas, logo os fatores de 
crescimento hematopoiéticos adicionais irão aumentar a 
produção em cerca 30x. 
 
Fator de estimulação das colônias de granulócitos-
macrófagos-GM-CSF 
GM-CSF-> CFU-GEMM, CFU-GM; CFU-M, CFU-E, e CFU-Meg (megacariócitos) 
Critérios de inclusão de G-CSF: 
Anemia aplástica 
✓ Anemia aplástica grave sob terapia com imunossupressão (ciclosporina, corticoide ou 
imunoglobulina antitimocítica ou antilinfocítica) 
✓ O G-CSF é indicado para crianças, adolescentes e adultos com contagem de neutrófilos abaixo de 
200/mm3. 
✓ Estudos atuais mostram que o G-CSF apresenta valor limitado nesta doença. Seu uso dependerá do 
julgamento clínico em situações específicas. 
✓ Quando utilizado, deve ser aplicado somente nos primeiros 90 dias de imunossupressão. Nesse caso, 
o uso isolado do fator não é preconizado, devendo ser instituído com a terapia imunossupressora. 
✓ O uso do G-CSF pode ser ambulatorial ou hospitalar; 
Neutropenia crônica 
✓ Neutropenia crônica (constitucional) grave (neutropenia congênita, cíclica ou idiopática). 
✓ O uso, em longo prazo, de G-CSF está relacionado com aumento mantido na contagem absoluta de 
neutrófilos em mais de 90% dos pacientes e redução na incidência de infecções graves. 
✓ Critério de inclusão: número total de neutrófilos igual ou inferior a 1.000/mm3. 
✓ O uso do G-CSF pode ser ambulatorial ou hospitalar. 
Síndrome da imunodeficiência adquirida 
✓ (SIDA) com neutropenia 
✓ O uso do G-CSF é ambulatorial. 
Outros usos 
✓ Mobilização de células progenitoras para transplante de medula óssea e neutropenia associada ao 
transplante de medula óssea (Regulamento Técnico do Sistema Nacional de Transplantes). 
✓ O uso do G-CSF pode ser ambulatorial ou hospitalar; 
✓ Neutropenia induzida por quimioterapia. O uso do G-CSF pode ser ambulatorial ou hospitalar 
✓ 
Critérios de exclusão 
o Gestantes ou mulheres que estejam amamentando: são medicamentos incluídos na categoria C da 
classificação do FDA; não há relatos de efeitos adversos relacionados à amamentação em humanos; 
deve-se, pois, considerar a relação risco-benefício potencial de seu uso nessas situações; 
o Agranulocitose associada a medicamentos: benefício no uso de fatores de crescimento hematopoético 
na agranulocitose secundária ao uso de medicamentos: redução do tempo de neutropenia; 
o incidência de complicações infecciosas ou fatais; 
o medicamentos implicados: clozapina, carbamazepina, dapsona, dipirona, propiltiouracil, metimazol, 
carbimazol, penicilina G, procainamida, rituximabe, AINEs, sulfassalazina e ticlopidina ( os estudos 
disponíveis são relatos de casos, evidência considerada insuficiente para justificar sua recomendação). 
o Leucemia aguda refratária, neutropenia febril em pacientes sob quimioterapia de tumores sólidos, 
pacientes críticos não neutropênicos, sepse neonatal não associada a neutropenia, e outras condições 
infecciosas, como pneumonia, doença de Crohn (fistulas). 
 
Sargramostin: 
fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos. 
✓ Principal função -› estimular a mielopoiese 
✓ Aumentam a produção de neutrófilos e monócitos; 
✓ Com a EPO, pode promover a formação de BFU-E (unidades formadoras de explosão) 
✓ Aumenta a migração, fagocitose, produção de superóxido e toxicidade mediada por células 
dependentes de anticorpos dos neutrófilos, monócitos e eosinófilos; 
✓ Impedea proteinose alveolar 
✓ Administração: SC,IV, em doses de 125-500ug/ma/dia 
✓ Usos: transplante de MO alogênico 
✓ RAM: dor óssea, mal-estar, febre, diarreia, dispneia e exantema 
Filgastrim: 
✓ produzida pela E.coli 
✓ é um G-CSF 
✓ Principal função - estimular CFU-G (unidades formadoras de colonias), Estimula a CFU-G a aumentar 
a produção de neutrófilos e seus progenitores 
✓ aumenta as atividades fagocíticas e citotóxicas dos neutrófilos 
✓ Usos: tto de neutropenia grave após transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogas e 
quimioterapia em altas doses. 
✓ Encurta o período de neutropenia grave e diminui a morbidade secundária a infecções bacterianas e 
fúngicas; diminuir a frequência de hospitalizações por neutropenia febril; neutropenias congênitas 
graves; neutropenia na AIDS (zidovudina). 
✓ Administração: SC ou IV por 30 min, em doses de 1-20 ug/Kg/dia, seringa preenchida de 300 mcg. 
✓ Dose: 5 mcg/kg/dia, na maioria das indicações. Na mobilização de células-tronco periféricas (CTP) 
para transplante, emprega-se, usualmente, a dose de 10 mcg/kg/dia. 
✓ Na Neutropenia crônica (constitucional) grave (neutropenia congênita, cíclica e idiopática): 1 e 10 
mcg/kg/dia, em administração única diária ou a cada 48 horas em longo prazo. Iniciar com 5 
mcg/kg/dia, podendo-se escalonar até 10 mcg/kg/dia em caso de não resposta, com incrementos 
posteriores de 10 mcg/kg/dia a cada 14 dias, até a obtenção de uma contagem de neutrófilos 
superior a 1000-1.500/mm3. 
✓ Em seguida, reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dose suficiente para manter as 
contagens de neutrófilos acima de 500/mm3. 
Pegfilgastrim 
✓ É um G-CSF humano recombinante pegilado ( polietilenoglicol de 20.000 Da ao resíduo metil N-
terminal dea glicoproteína do G-CSF de 175 aa produzidos pela E.coli). 
✓ A estrutura da molécula do PEG afeta diretamente a farmacologia clínica do peginterferon alfa-2a, 
interferindo com a absorção, distribuição e eliminação do produto. 
✓ Possui meia vida mais longa e maior duração de ação e doses menos frequentes 
 
Benefícios esperados 
✓ Benefícios gerais (evidência consistente) 
✓ Aumento do número de neutrófilos 
✓ Redução no tempo de neutropenia; 
✓ Redução na incidência de neutropenia grave; 
✓ Redução no tempo de neutropenia febril. 
Benefícios específicos 
✓ Neutropenia crônica grave : 
✓ Aumento na produção e maturação de neutrófilos; 
✓ Aumento no número de neutrófilos circulantes em cerca de 90% dos casos; 
✓ Redução na incidência e duração dos eventos infecciosos 
✓ Redução na incidência de infecções graves; 
✓ Redução no tempo de uso de antibióticos; 
✓ Aumento na sobrevida global 
Efeitos adversos 
✓ Dor osteomuscular é a complicação mais frequente. 
✓ sintomas "gripais", cefaleia, artralgia, parestesia, sintomas gastrointestinais, esplenomegalia leve, 
plaquetopenia moderada, anemia, osteopenia/osteoporose, hipotireoidismo, hiperuricemia, 
alterações hepáticas e renais; 
✓ mais raramente: febre, fotofobia, reações alérgicas e anafiláticas, exacerbação de doenças 
autoimunes latentes, injúria pulmonar e eventos cardiovasculares; 
✓ há relatos de casos isolados de ruptura esplênica com dose de fatores de crescimento hematopoético 
de 20 mcg/kg/dia em doadores sadios. 
 
 
Fatores de crescimento mieloides 
✓ São glicoproteínas que estimulam a proliferação e diferenciação de uma ou mias linhagens mieloides; 
✓ Potencializam a função dos granulócitos e monócitos maduros; 
✓ São produzidos por fibroblastos, células endoteliais, macrófagos e células T; 
✓ Ativos em concentrações extremamente baixas 
✓ Atuam nos receptores de citocinas na MP-> JAK/STAT 
✓ O GM-CSF -> estimula a proliferação, diferenciação e função de várias linhagens; 
Fatores de crescimento trombopoéticos 
Interleucinas-11 
✓ É um fator de crescimento trombopoiético 
✓ É uma citocina de 23.000Da, 178 aa e estimula a hematopoiese, o crescimento das células epiteliais 
intestinais e a osteoclastogênese e inibe a adipogênese. 
✓ A interleucina-11 intensifica a maturação dos megacariócitos e aumenta o número de plaquetas; 
✓ O Oprelvecina é uma Interleucinas-11 humana recombinantes (plaquemax 5 mg inj. C/1 frasco -
999,00) 
✓ Oprelvecina é um polipeptídeo de 19.00 Da, origem bacteriana, 177 aa e, difere da proteína nativa 
apenas pela ausência do resíduo prolina aminoterminal e ausência de glicosilação. 
✓ Administração> frasco com 5mg 
✓ Dose: 25-50 ug/kg/dia, SC 
✓ Indicações: trombocitopenia grave em neoplasias malignas não mieloides 
✓ Complicações: retenção hídrica e cardíacos associados (taquicardia, edema, dispneia) principalmente 
em idosos que necessitam então diuréticos 
✓ Resposta medular inadequada está diretamente relacionada à ativação dos macrófagos por linfócitos 
Te à liberação de citocinas inflamatórias, principalmente da interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6 (IL-
6), do fator de necrose tumoral alfa (TNFa) e do interferon gama (INF g), que 
✓ atuam inibindo a proliferação dos precursores eritrocitários e, portanto, inibindo a eritropoese. A 
ação supressora dessas citocinas sobre a eritropoese supera a ação estimuladora da EPO resultando 
na diminuição da resposta da medula óssea à EPO e diminuição da eritropoese (Figura 1). 
Trombopoetina recombinante 
✓ estimula a megacariocitopoiese 
✓ Glicoproteína de 45.000-75.000 Da com 332 aa, produzida pelo fígado, células do estroma medular 
e outros órgãos 
Eltrombopague olamina 
✓ Trombopoetina recombinante 
✓ Nome comercial: REVOLADE (Novartis) 
✓ Apresentação: 25 mg e 50 mg/14 comp revestidos, para uso oral. 
✓ 50mg -> 4.850.00 
✓ Indicações: adultos (>18 anos) e pediátricos (> 6 anos) com púrpura trombocitopênica idiopática 
de origem imune que foram tratados previamente com corticosteroides, imunoglobulinas ou 
tiveram o baço retirado, mas não responderam ao tratamento e que apresentam risco 
aumentado de sangramento e hemorragia. Anemia aplásica severa 
✓ comprimidos revestidos de 25 e 50mg ( 50mg/14 cop=R$ 5.095,92) 
✓ Dose: acima de 6 anos > a dose inicial de 50mg/VO/1x/dia. 
✓ Ajustar dose para atingir contagem de plaquetas > 50.000/mm3 máxima: 75mg/dia. Para 
pacientes com ascendência asiática, incluindo aqueles com insuficiência hepática, a dose inicial 
deve ser de 25mg, por via oral, uma vez ao dia. 
É um agonistas do receptor da trombopoetina pacientes com PTI refratária sejam inicialmente tratados com 
azatioprina ou ciclofosfamida, tendo em vista a maior experiência com seu uso e com o controle de seus 
efeitos adversos. Na ocorrência de falha terapêutica, os pacientes devem ser tratados com eltrombopague. 
Tratamento da PTI - Púrpura trombocitopênica idiopática com Eltrombopague oolamina 
Ações: eficaz na elevação da contagem de plaquetas e na redução de sangramentos em pacientes com PTI 
previamente tratados com pelo menos uma linha de tratamento. O receptor da TPO é expresso 
predominantemente nas células da 
linhagem mieloide: as células 
progenitoras de megacariócitos, e 
plaquetas 
Eltrombopag é um agonista dos 
receptores da trombopoietina (TO). A TPO 
endógena é a citocina central envolvida na 
regulação da megacariópoiese e na 
produção de plaquetas, e é o ligante 
endógeno para o RTPO. Eltrombopag 
interage com o domínio transmembranar 
do R-TPO humano e inicia uma cascata de 
sinalização similar, mas não idêntica, a da 
TPO, induzindo a proliferação e a 
diferenciação dos megacariócitos a partir das células progenitoras da medula óssea. A molécula tem 442 Da 
e o medicamento é de administração oral, dada uma vez ao dia na dose de 25-75 mg. O Eltrombopag tem 
ligação específica ao receptor de TPO e liga-se apenas aos receptores na TO em seres humanos e chimpanzés. 
Esta especificidade de espécie é atribuída ao aminoácido que está presente na posição 499 na região 
transmembranar do receptor de TO: histidina em humanos e em chimpanzés