A4 FARMACODINÂMICA

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FARMACODINÂMICA 
 Farmacocinética: ações do corpo sobre o fármaco 
 FARMACODINÂMICA: ações do fármaco no corpo 
o Substancia química se liga a uma molécula alvo no organismo (receptores específicos) 
o Estudo possibilita determinar o grupo em que o fármaco é classificado com o intuito desse 
desempenhar a terapia apropriada e desejada para um sintoma particular 
o A maioria dos fármacos precisam se ligar a um receptor especifico para desempenhar seu efeito 
farmacológico 
o A nível celular, a ligação do fármaco é apenas a primeira etapa de uma sequência frequentemente 
complexa 
 
 FÁRMACO (F) + RECEPTOR-EFETOR ®  COMPLEXO FÁRMACO-RECEPTOR EFETOR  EFEITO 
 F + R  COMPLEXO F-R  MOLÉCULA EFETORA  EFEITO 
o Ativação de molécula pelo complexo  Transdução de sinal  geração do efeito desejado 
 F + R  COMPLEXO F-R  ATIVAÇÃO DE MOLÉCULA ACOPLADAMENTO  MOLÉCULA EFETORA  EFEITO 
o Molécula de acoplamento muitas vezes é a ptn G. molécula efetora é aquela que realiza efeito 
terapêutico 
 INIBIÇÃO DO METABOLISMO ATIVADOR endógeno  ação aumentada do ativador sobre uma molécula 
efetora  efeito aumentado 
o Fármaco compete com a substância endógena, bloqueando seu efeito no organismo 
 
 
 A mudança final de função é obtida por um mecanismo efetor, o qual pode ser parte de uma molécula do 
receptor ou uma molécula separada 
 Logo, um número muito grande de receptores podem comunicar-se com seus efetores por meio de moléculas 
de acoplamento 
Duas possibilidades: a) receptor = efetor  ação imediata (forma mais direta); b) além do complexo F-R, para a reposta 
terapêutica acontecer, é necessária a ativação de uma molécula para chegar a uma outra molécula, a qual 
desenvolverá a ação (forma indireta) 
Fármaco antagonista: age competindo pelo sítio de ação de uma substância endógena. Por ocupar o seu lugar, 
bloqueia sua ação 
 
TIPOS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR (F-R) 
Uma mesma molécula pode ter 3 sítios diferentes para diferentes estruturas (formas diferentes para encaixe ideal) 
 AGONISTA: liga-se no sitio de ação do receptor e desenvolve o mesmo efeito da substância endógena  
potencializar; 
 INIBIDOR COMPETITIVO = antagonista: compete pelo sitio de ação do agonista 
 ATIVADOR ALOSTÉRICO: potencializa o efeito do agonista (no mesmo receptor, liga-se em um sítio de ação 
diferente do agonista - específico) 
moléculas efetoras e de complamento 
 INIBIDOR ALOSTÉRICO: retarda a ação do agonista (se liga a um sítio de ação especifico, próprio – não é o do 
ativador alostérico e nem do antagonista ou do agonista) 
o Ex: diminuindo afinidade do agonista pelo seu sítio de ação 
 
 
AGONISTA: Ligam-se ao receptor e o ativam de alguma maneira que provoca o efeito direta ou indiretamente. A 
ativação do receptor envolve uma mudança de conformação, nos casos que têm sido estudados no nível da estrutura 
molecular. Alguns receptores incorporam maquinário do efetor na mesma molécula, de modo que a ligação com o 
fármaco traz efeito diretamente, por exemplo, abrindo um canal iônico ou causando atividade enzimática. Por outro 
lado, outros receptores são ligados por meio de uma ou mais moléculas de acoplamento intervenientes a uma 
molécula efetora separada 
 
ativa o receptor ao se ligar em seu sítio de ação
Highlight
 
No exemplo, o fármaco se liga ao receptor. O sinal é transduzido, visto que o receptor é acoplado a ptn G. a 
subunidade alfa da ptn G chega a ptn efetora e a ativa. A ativação da ptn efetora gera a reposta farmacológica 
esperada 
 
ANTAGONISTAS: Ao se ligarem a um receptor, competem e previnem a ligação por outras moléculas, moléculas, que 
seriam as agonistas. Por exemplo, bloqueadores do receptor de acetilcolina, como a atropina, são antagonistas porque 
impedem o acesso da acetilcolina e fármacos agonistas similares ao sítio receptor de acetilcolina e estabilizam o 
receptor em seu estado inativo. Esses agentes antagonistas reduzem, no caso do exemplo citado anteriormente, os 
efeitos da acetilcolina e moléculas semelhantes no corpo. Mas, sua ação pode ser superada pelo aumento da dose do 
agonista. Alguns antagonistas ligam-se muito fortemente ao sítio receptor, de modo irreversível ou 
pseudoirreversível, e não podem ser deslocados pelo aumento da dose do agonista 
 Reversível: aumentar a concentração do agonista para manutenção da resposta terapêutica 
 Irreversível: mesmo aumentando a concentração do agonista, não consegue o mesmo efeito 
terapêutico. Como não se desliga mais, atinge-se um nível em que a concentração é constante 
 
ATIVADOR E INIBIDOR ALOSTÉRICO: São fármacos que se ligam na mesma molécula do receptor, mas não impedem 
a ligação do agonista (se ligam em sítios de atuação diferente), atuam alostericamente e podem ampliar (Figura C) 
ou inibir (inibidor alostérico) (Figura D) a ação da molécula agonista. A inibição alostérica não é superada pelo 
aumento da dose do agonista 
 
 
 
Highlight
agonista se liga ao receptor 
receptor ativa a ptn G
subunidade alfa ativa a ptn efetora
ptn efetora gera a reposta farmacologica
AGONISTA - liga-se ao sítio de ligação receptor e ativa receptor / exerce efeito terapêutico da subst. endógena
ANTAGONISTA - compete pelo sítio de ligação do receptor e impede ação de outra molécula
INIBIDOR ALOLSTÉRICO - sitio diferente do agonista, modula a afinidade do agonista pelo seu sítio (reduz) e talvez o seu efeito
ATIVADOR AOSTÉRICO - sitio de ligação diferente do agonista - amplifica seu efeito
Highlight
Highlight
LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS: receptores de origem proteica + genes 
 CANAIS IÔNICOS: São considerados “portões” presentes nas membranas celulares que de modo seletivo 
permitem a passagem de determinados íons, que são induzidos ao se abrir ou ao se fechar por uma variedade 
de mecanismos. 
o REGULADO POR LIGANTE: ligação do ligante ao canal – alteração na condutância iônica 
 Quando um fármaco se liga a esse tipo de receptor, ele se abre permitindo a entrada de íons 
no meio intracelular 
 LIGAÇÃO ENTRE AGOSNISTA E RECEPTOR FAZ UMA ATIVAÇÃO NO CANAL, ABRINDO-O PARA 
O INFLUXO DE ÍONS 
 Esses tipos de canais se abrem apenas quando uma ou mais moléculas agonistas são ligadas, 
e são propriamente chamados de receptores, já que é necessário a ligação de um agonista 
para que sejam ativados 
 Quando a acetilcolina (ACh) se liga a sítios na subunidades α, ocorre uma alteração de 
conformação que resulta na abertura transitória de um canal aquoso central por meio do 
qual os íons de sódio penetram do líquido extracelular para o interior da célula 
 O tempo decorrido entre a ligação do agonista a um canal com portão controlado por ligante 
e a resposta celular frequentemente pode ser mensurado em milissegundos. A rapidez desse 
mecanismo de sinalização é de importância crucial para a transferência de informações 
momento a momento por meio das sinapses 
 Essas características citadas, em relação a rapidez desse mecanismo de sinalização 
contribuem para a plasticidade sináptica envolvida em aprendizado e memória quando agem 
no Sistema Nervoso Central, por exemplo 
 PLASTICIDADE SINÁPTICA: relacionada a rede de neurônios e sua intercomunicação. 
Envolvida com o aprendizado e a memória 
o REGULADO POR VOLTAGEM: alteração no gradiente de voltagem transmembrana – alteração na 
condutância iônica 
 Por outro lado, esses tipos de canais regulados por voltagem não necessitam da ligação de 
um agonista para serem ativados, mas são controlados por potencial de membrana. Tais 
canais também são alvos de importantes fármacos. 
 Não precisa haver a ligação do fármaco ao receptor. A substancia, uma vez presente 
no meio extracelular, gera mudança no potencial de membrana (altera a voltagem, 
carga elétrica do canal como um todo) e mudança conformacional do canal iônico 
para o influxo de íons 
 Por exemplo, o Verapamil inibe canais de cálcio com portão regulado por voltagem que estãopresentes no coração e no músculo liso vascular, produzindo efeitos antiarrítmicos e 
reduzindo a tensão arterial sem mimetizar ou antagonizar qualquer transmissor endógeno 
conhecido 
o REGULADOS POR SEGUNDO MENSAGEIRO: ligação do ligante ao receptor transmembrana com 
domínio citosólico acoplado a proteína G, resultando em geração de segundo mensageiro – o segundo 
mensageiro regula a condutância do canal iônico 
 Na maioria dos casos esses tipos de canais usam um sistema de sinalização transmembrana 
com três componentes separados. Em primeiro lugar, o ligante extracelular é detectado 
seletivamente por um receptor da superfície celular. 
 Posteriormente, o receptor desencadeia a ativação de uma proteína G localizada na face 
citoplasmática da membrana plasmática. Uma vez ativada, a proteína G muda a atividade de 
um elemento efetor, geralmente uma enzima ou canal iônico 
 Há muitos exemplos de tais receptores: 
 Adrenoreceptor β 
 Receptores de Glucagon 
 Receptores de tireotrofina 
 Certos subtipos de receptores de dopamina e serotonina. 
depende de um AGONISTA
depende de um POTENCIAL DE MEMBRANA
Highlight
 
 
 
 ENZIMAS: 
o Com frequência a molécula do fármaco é um substrato análogo à enzima receptora que age como um 
inibidor competitivo da enzima 
 GERALMENTE FÁRMACO SE LIGA PARA INIBIR A SUA AÇÃO NO ORGANISMO 
o A via de sinalização do receptor tirosinacinase começa com a ligação de um ligante, em geral um 
hormônio polipeptídeo ou fator de crescimento, ao domínio extracelular do receptor. 
o A alteração na conformação do receptor resultante causa a ligação de duas moléculas receptoras uma 
à outra (dimeriza), o que por sua vez junta os domínios da tirosinocinase, que se tornam 
enzimaticamente ativos e fosforilam um ao outro 
o Os receptores ativados catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina em diferentes proteínas-alvo 
de sinalização, permitindo que um só tipo de receptor module vários processos bioquímicos. 
o A insulina, por exemplo, usa uma classe única de receptores para desencadear o aumento de captação 
de glicose e aminoácidos e para regular o metabolismo do glicogênio e triglicerídeos nas células 
o Ao se ligar ao seu receptor inicia-se a sinalização de vários fatores de crescimento levando a um 
programa complexo de eventos celulares em suas células-alvo específicas, variando desde alterações 
no transporte de íons e metabólitos de membrana até na mudança de expressão de muitos genes 
fármaco compete com a substância endógena pela enzima. age como um substrato que, ao se conectar no receptor, inibe a ação enzimática
Highlight
-ligante
-alteração conformacional
-receptores dimerizam
-enzimaticamente ativos 
-autofosforilação 
-fosforilação de resíduos de tirosina
o Tem aumentado o uso de inibidores de receptores das tirosinases em transtornos neoplásicos, nos 
quais a sinalização excessiva de fator de crescimento com frequência está envolvida. Alguns desses 
inibidores são anticorpos monoclonais e outros produtos químicos de moléculas pequenas 
 
 
 RECEPTORES: 
o São moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos ou exógenos 
(fármacos) e responder a eles; 
o São proteínas possuidoras de um ou mais sítios que, quando ativados são capazes de desencadear 
uma resposta fisiológica; 
o Outras macromoléculas com que os fármacos podem interagir para produzir seus efeitos são 
conhecidas como alvos farmacológicos 
 
 
 
 
receptores de tirosinase --> sinalização excessiva de fatores de crescimento --> neoplasias
 MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS 
o Nesse caso, o ligante atravessa a membrana plasmática e se une a um ligante internamente. Esse 
complexo ligante-receptor então se dirige ao interior do núcleo, onde se ligam ao DNA e alteram a 
expressão gênica, podendo por exemplo ativar a transcrição de determinadas proteínas 
o Esse mecanismo acontece porque vários ligantes biológicos ou fármacos são suficientemente 
lipossolúveis para atravessar a membrana plasmática e agir sobre receptores intracelulares. 
o Uma classe de tais ligantes inclui os esteroides: 
 Corticoesteroides; 
 Mineralocorticoides; 
 Esteroides sexuais; 
 Vitamina D 
 Hormônios tireoidianos 
 
Fármaco só chega no gene (núcleo celular) a partir de uma molécula transportadora 
 
 
canais iônicos = receptores ionotrópicos 
receptores acoplados a ptn G = metabotrópicos 
 - alterar excitabilidade de canais iônicos
 - segundos mensageiros -> fosforilação de ptn; liberação de ca2+; ...
-ligante apolar/lipossolúvel
-atravessa membrana 
-se liga a receptor no citosol
-dirigem-se até o núcleo
-ligam-se ao dna e alteram expressão genica
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CARACTERÍSTICAS DOS FÁRMACOS: 
 Afinidade pelo receptor: capacidade de se ligar ao alvo-terapêutico 
 Atividade intrínseca: Depois de se ligarem os fármacos devem ter a capacidade de ativar os receptores 
 Especificidade: Para que o fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou científico, científico, ele precisa 
precisa agir de modo seletivo sobre células e tecidos específicos. Assim, é fundamental que ele apresente um 
alto grau de especificidade pelo sítio de ligação. Entretanto, é preciso enfatizar que nenhum fármaco age 
com especificidade total, podendo estar frequentemente associado ao aparecimento de efeitos colaterais 
indesejados, dos quais nenhum fármaco está livre. 
 
QUESTÕES: 
1. Alguns fármacos atuam inibindo enzimas, como é o caso das penicilinas, que inibem a transpeptidase 
bacteriana, e de antidepressivos que inibem a enzima monoamina oxidase. JUSTIFICATIVA: os fármacos, de 
modo geral, atuam em quatro tipos de moléculas alvo: receptores, enzimas, carreadores e canais iônicos. 
Aquels que atuam em enzimas (ex:inseticidas organofosforados) fazem isso inibindo sua atividade. A inibição 
enzimática ocorre por vários mecanismos diferentes. Alguns fármacos competem com o substrato pela enzima 
(inibição competitiva). Desse modo, aumentando-se a concentração do substrato, verte-se a inibição. Outros 
fármacos inibem alostericamente, ou seja, ligam-se a um sítio regulatório distinto do centro ativo da enzima 
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