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Antibioticoterapia - O que leva à resistência? Uso indiscriminado não consciente Falta de protocolos para as grandes síndromes Profilaxia inadequada cirúrgica Posologia inadequada Uso na indústria alimentícia (?) - Princípios relacionados ao paciente - Idade Lactentes e Idosos = metabolização e toxicidade diferentes - Sítio de infecção Conhecer os microrganismos do sítio Entender a penetração (barreira hematoencefálica, pulmão, urina) - Comorbidades – HIV, DM, neoplasias – microrganismos específicos - Uso prévio de ATBs – seleciona resistência - Princípios relacionados aos agentes causadores - Avaliação de culturas prévias - Tipo de infecção - Comunitária - Hospitalar - Princípios farmacológicos das drogas - Absorção Avaliar se melhor EV ou VO - Biodisponibilidade Avaliar após ingestão Clivagem em fígado: cuidado em hepatopatas - Concentração sérica - Farmacocinética (PK) – como fica a concentração sérica ao longo do tempo - Farmacodinâmica (PD) – efeito do antimicrobiano ao longo do tempo - Relação PK-PD – determina a eficácia - Aspectos farmacológicos - Capacidade de se ligar às proteínas (albumina) e se difundir pelos tecidos - Muda para cada sítio - Apenas a parte não ligada à proteína tem efeito residual antimicrobiano. - Meia vida - Tempo para que uma dose de antimicrobiano se reduza à metade. - É o que determina o intervalo de doses de um antimicrobiano. - Alterações de função renal ou hepática podem aumentar o tempo de meia vida, com necessidade de ajuste. - Eliminação - Renal – filtração glomerular - Não renal Excreção biliar, fecal, transpiração ou respiração. - MIC ou CIM – Concentração inibitória mínima - Menor valor de diluição do antimicrobiano que pode matar um microrganismo. - A eficácia de antimicrobiano depende do tempo da área acima da curva do CIM. - Aspectos farmacológicos Tempo dependentes: Quanto mais tempo fica acima do MIC, maior a ação Infusão contínua ou várias doses por dia Betalactâmicos Concentração dependentes: Dose máxima é mais benéfica Dose 1x dia Aminoglicosídeos - Tipos de antimicrobianos pelo perfil Bactericidas: Induzem morte celular bacteriana Tendência a maior toxicidade se não usadas com critério Escolha em infecções graves e com alta mortalidade Ex: Betalactâmicos, glicopeptídeos, aminoglicosídeos, quinolonas. Bacteriostáticas: Impendem a reprodução bacteriana, mas sem matar Boas em controle de longos tratamentos Ex: Macrolídeos, tetraciclinas, sulfamidas, oxazolidinonas. - Conhecendo as bactérias - Morfologia Unicelulares Procariontes Membrana plasmática fosfolipídica Cromossomo único Plasmídeos Parede celular - Parede celular - Estrutura semirrigida - Proteção mecânica e osmótica - Composição: peptideoglicano com 2 carboidratos - Estrutura final: Peptídeoglicano Gram positivas: várias camadas de peptidioglicanos – camada espessa Gram negativas: única camada de peptidioglicanos – camada fina – tem as porinas - Como é feito o Gram? Violeta de metila → Lugol ou iodo → álcool 95% GRAM POSITIVOS – COCOS Staphylococcus Streptococcus Enterococcus Coagulase +: S. aureus Coagulase -: S epidermidis B hemolíticos: Grupo A: S. pyogenes Grupo B: S. agalactiae Não B hemolíticos: S. penumoniae, S. bovis E. faecalis E. faecim E. gallinarum GRAM POSITIVOS – BACILOS Bacilos aeróbios: Bacillus Listeria Corynebacterium Nocardia Bacilos anaeróbios Clostridium Actinomyces GRAM NEGATIVOS – COCOS E BACILOS Bacilos fermentadores: Escherichia coli Klebsiella Enterobacter sp Citrobacter sp Serratia Samonella Shigella Yersinia Helicobacter pylori Campylobacter Bacilos não fermentadores: Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Aeromonas Stenotrophomonas maltophila Coco-bacilos: Neisseria Moraxella catarrhalis Haemophilus sp Bordetella sp GRAM NEGATIVOS – OUTROS Espiroquetas: Vibriões Leptospira interrogans Vibrio cholerae Treponema pallidum Vibrio vulnifugus NÃO CORADAS POR MÉTODO GRAM Leigionella Chlamydia Mycoplasma Coxiella Ricketsia Mycobacterium - Como agem os antimicrobianos? - Ação na parede celular Betalactâmicos – inibem transpeptidases – proteínas ligadoras de penicilinas Penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenêmicos, monobactâmicos Glicopeptídeos – ligação aos oligopeptídeos – não ocorrem ligações cruzadas dos peptideoglicanos Vancomicina, teicoplamina. - Ação na membrana celular Polimixinas – formação de poros na membrana celular – lise celular Também lesa células humanas: tóxica porque não é seletiva para a membrana das bactérias - Ação na síntese de ácidos nucleicos Quinolonas – destrói topoisomerase II – interrompe a duplicação do DNA na DNA girase – destruição celular Aminoglicosídeos – se ligam ao RNA ribossômico – pareamento errado do RNA – inibição da síntese proteica Amicacina, estreptomicina, gentamicina, neomicina, tobramicina Macrolídeos – RNA ribossômico – reversível Lincosamidas – clinda – RNAr – reversível Tetraciclinas – RNAt/ribossomo Oxazolidinonas – linezolida – RNAt/AA PENICILINAS - Descobertas por Alexander Fleming – 1928 - Primeiros ATBs produzidos em larga escala - Antibióticos betalactâmicos – ação em parede celular - Núcleo ativo – anel betalactâmico – ligação a PBP - Mecanismo de ação: Existe a proteína de ligação à penicilina → não consegue formar o peptideoglicano e não consegue formar a parede. - Mecanismos de resistência: Alteração estrutural da PBP: gram positivos – diminuem a afinidade dos betalactâmicos pela PBP Redução de Porinas: diminui a permeabilidade Inativação enzimática: gram+: penicilinase | gram -: betalactamase - Classificação das Penicilinas Penicilinas naturais: G e V (vieram do fungo) Penicilinas resistentes a penicilinases (antiestafilocócicas): Meticilina, nafcilina e oxacilina Aminopenicilinas: Ampicilinas e amoxicilina Carboxipenicilinas: Carbencilina e ticarcilina – não disponíveis no Brasil Ureidopenicilinas (anti-pseudomonas): Azlocilina, mezlocilina e piperacilina PENICILINAS NATURAIS - Penicilina G cristalina – EV - Penicilina G benzatina – IM - Penicilina G procaína – IM – quase não é usada mais Instável em pH gástrico: indisponível para uso oral Meia vida 30 minutos Baixa concentração sérica após 4 a 6 horas Doses altas Intervalos curtos ou infusão contínua - Penicilina G cristalina ➔ uso EV – maioria dos Gram+ e dos Gram- Boa penetração tecidual – exceto osso, músculo e LCR LCR: aumenta penetração quando há quebra de barreira Autorizado uso para meningites em doses máximas Tempo e concentração dependente Excreção renal – 70% em forma ativa 25% sofre metabolização hepática – bom para hepatopatas Atenção em pacientes com restrição sódica ou potássica ➔ Indicações: Streptococcus pyogenes – infecções em partes moles, impetigo, erisipela, celulite, faringoamigdalite, abcessos periamigdalianos e escarlatina. Streptococcus agalactiae – meningites em RN, Streptococcus viridans, endocardites Neisseria meningitidis – meningites meningocócicas e meningococcemia Leptospira interrogans – leptospirose Treponema pallidum – sífilis terciária – neurossífilis Actinomyces israelli – actinomicoses Pasteurella multocida, peptostreptococcus – infecções de partes moles relacionadas a mordedura animal Clostridium tetanii – tétano Fusobacterium corynebacterium – faringoamigdalite necrotizante, angina de PlautVicent, difteria ➔ Resistência: Staphylococcus aureus – preferir ou associar oxacilina em infecções de pele e abcessos de partes moles Neisseria gonorrheae – proscrito uso em gonococcias Clostridium perfringens – proscrito usoisolado em gangrena Enterococcus – bacteriostática, usar em altas doses e associada ao aminoglicosídeo Streptococcus pneumoniae – resistência variável. - Onde usar a penicilina cristalina = infecções de pele e partes moles: erisipela e celulites Meningites: por N. meningitidis e S. pneumoniae com sensibilidade comprovada Pneumonias comunitárias: em áreas de baixa resistência de penumococos. Endocardites e neurossifilis. - Penicilina G Benzatina ou Benzilpenicilina – bezetacil Uso IM – depósito e ação prolongada – 21 dias Baixas concentrações séricas ➔ Indicações restritas: Tratamento de sífilis – exceto neurossifilis, pois não atravessa a barreira hematoencefálica Profilaxia de febre reumática Profilaxia da erisipela – em pacientes com insuficiência vascular periférica e erisipela de repetição. ➔ Uso em profilaxias Profilaxia de febre reumática – infecções por Streptococcus beta hemolíticos do grupo A Profilaxia de erisipela de repetição Profilaxia de infecções pneumocócicas em esplenectomizados até a vacinação - Penicilina G Procaína Uso IM – depósito – 12 horas Concentrações séricas moderadas Posologia desfavorável – IM 12/12 Indicações restritas - droga em desuso - Penicilinas Naturais Doses Penicilina G cristalina 2 a 5 milhões de unidades/dose, EV, 4/4h Penicilina G benzatina 1.200.000 a 2.400.000 unidades IM em DU, podendo ser repetida semanalmente Penicilina G procaína 300.000 a 600.000 unidades/dose, IM 12/12h ➔ Penicilina V – biossintética Adição de precursor – ácido fenoxiacético – ao meio de cultura de Penicillium Estável em pH ácido – disponível em apresentação oral Espectro semelhante a PenG – autorizada para infecções leves ou moderadas Intolerância gástrica – desuso MEDICAÇÃO VIA DURAÇÃO NO SANGUE FREQUÊNCIA Penicilina cristalina EV 4 horas 4/4 horas Penicilina procaína IM 12 horas 12/12 horas Penicilina benzatina IM 21 dias Dose única semanal Penicilina V VO 6 horas 6/6 horas PENICILINAS SEMI SINTÉTICAS – Gram + e gram - Sintetizadas a partir da adição de radicais ao núcleo ativo da penicilina natural Grupos: Antiestafilocócicas Aminopenicilinas [ampicilina e amoxicilina] Carboxipenicilinas [anti-pseudomonas] ➔ Penicilinas antiestafilocócias – resistentes à ação de penicilinases intrínsecas de estafilococos Drogas: meticilina 1ª | nafcilina | isoxasolilpenicilinas [oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina] Oxacilina – baixa absorção oral – usada endovenosa Até 45% de metabolização hepática e até 80% de excreção renal na forma ativa Boa penetração na maioria dos tecidos – variável em LCR e globo ocular Meia vida curta – administração de 4/4 horas ➔ Indicações: Droga de escolha no tratamento de infecções por Staphylococcus meticilinossensíveis (MSSA ou OxaS) – infecções de partes moles, abcessos, osteomielites agudas, espondilodiscites bacterianas, pneumonias, endocardites estafilocócicas, meningite secundária a TCE aberto. ➔ Resistência: Não indicada para uso empírico em infecções adquiridas em ambiente hospitalar – altas taxas de resistência. Opções para MRSA: vancomicina, teicoplamina, linezolida. Se isolado MSSA: oxacilina superior às demais. → MRSA adquirido na comunidade – infecções de pele e partes moles Sulfametoxazol-trimetropima, doxiciclina, clindamicina. - Dose: Infecções moderadas: 1g EV 6/6h Infecções graves: 2g EV 4/4h ➔ Pontos importantes para oxacilina - Droga de escolha para Staphylococcus aureus se ele for sensível a ela - Ótima penetração quando sensível em sítios difíceis como osso e coração – Melhor que vancomicina ÓTIMA OPÇÃO se SENSÍVEL Estafilococcia comunitária grave Impetigo Meningites Celulites Artrite séptica Broncopneumonia Endocardite Osteomielite Sepse ➔ AMINOPENICILINAS – Ampicilina Disponível para uso oral e parental Apenas 30-40% de absorção oral: JEJUM Permanência no soro de 4 a 6 horas Eliminação renal e biliar, 70% na forma ativa Boa penetração tecidual Alta concentração biliar Baixa penetração liquórica, maior com inflamação - Indicações / espectro Gram positivos: semelhante à penicilina G Gram negativos: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophyllus influenzae, Salmonella sp, Shigella sp, Neisseria meningitidis, Fusobacterium ITU, celulite facial em crianças, meningites em crianças, infecções TGI, infecções orais - Droga de escolha para infecções por Enterococcus (+ aminoglicosídeo) - Droga de escolha para meningite por Listeria monocytogenes Infecções orais, meningites em crianças e idosos (devem estar associada), endocardites, infecções abdominais, portadores são de Salmonella typhi (ASSOCIAÇÃO AMPICILINA+INIBIDOR DE BETA LACTAMASE) - Ampicilina + sulbactam - Resgata espectro contra bactérias sensíveis à ampicilina, produtoras de beta-lactamase - Sulbactam: ativo contra Acinetobacter baumanii - Ampicilina – dose Infecções leves: 250 a 500 mg VO 6/6h Infecções graves: 150 a 200 mg/kg/dia EV divididos em 6/6h Ampicilina/sulbactam: 1,5 a 3g EV 6/6h - O que lembrar da ampicilina? Melhor que vancomicina para Enterococcus se sensível Melhor droga para tratamento de Listeria Péssima escolha para tratamento via oral ➔ AMINOPENICILINAS – Amoxacilina Melhor biodisponibilidade oral: 80% Meia vida: 1 hora – administração 8/8h Eliminação renal sob forma ativa Espectro semelhante à ampicilina Melhor concentração biliar, secreção brônquica, seios paranasais e ouvido médio Escolha para trato respiratório superior, sinusites, otites Pneumonias não graves – observar resistência Gram positivos anaeróbios: infecções orais Esquema de tratamento de Helicobacter pylori – associada à claritromicina Profilaxia de endocardite (ASSOCIAÇÃO AMOXICILINA + INIBIDOR DE BETALACTAMASE) - Amoxicilina/clavulanato - Aumenta espectro para Gram negativos produtores de betalactamase: Haemophylus, Moraxella - Não resgata atividade contra pneumococo resistente: alteração de PBP - Pasteurella multocida – infecções secundárias à mordedura de animal e humana - Morganella morgani – Infecções secundárais ao acidente ofídico - O que lembrar da amoxicilina? Boa droga para uso oral – melhor que a ampicilina Opção para tratamento de infecção de vias aéreas altas CUIDADO – Tratamento do pneumococo em pulmão grave Em associação com clavulanato: lembrar das mordeduras (cão, gato, humana, cobra) e aumenta espectro para Moraxella e Hemófilos. ➔ CARBOXIPENICILINAS – atividade anti-pseudomonas Drogas: carbenicilina, ticarcilina, piperacilina - Piperacilina – ureidopenicilina Penicilina de amplo espectro – melhor penetração na parede celular e maior afinidade por PBP Comercializada no Brasil em associação com IBL – piperacilina tazobactam Mantem atividade contra gram positivos da Penicilina G Espectro ampliado para gram negativos: Pseudomonas, Enterobacteriaceae, Haemophylus, Klebisiela Ativa contra cepas de Pseudomonas, E. coli e Klebsiella produtoras de betalactamase de espectro estendido – Cuidado – chance de falha Ativa contra anaeróbios, inclusive Bacteroidis – infecções abdominais - Onde usar? Infecções por Pseudomonas aeruginosa Infecções abdominais e pélvicas, inclusive nosocomiais Neutropenia febril - Dose: Apresentações: 2g pipe + 250mg tazo | 4g pipe + 500mg tazo (4/0,5) Dose usual: 4/0,5 EV 8/8h ou 6/6h 8/8h: maioria das infecções 6/6h: pacientes acima de 100kg ou infecções severas → Reações adversas da Classe de PENICILINAS - Hipersensibilidade: muito frequente a hipersensibilidade tardia - De urticária a Sd. Stevens Johnson - Reação cruzada com cefalosporinas se alergia - Pode haver inclusiva a carbapenêmicos e monobactâmicos (todos derivados do anel beta lactâmico das penicilinas) - Diarreia e vômitos presentes, principalmente amoxa clavulanato CEFALOSPORINAS - Grupo de antimicrobianossemissintéticos - Anel betalactâmico - Grande importância - Ampla gama de indicações clínicas - Baixa toxicidade - Comodidade posológica - Famacocinética favorável Evolução cronológica das gerações: 1ªG: Gram positivos 2ªG: Gram positivos/gram negativos 3ªG: Gram positivos/gram negativos 4ºG: Gram positivos/gram negativos maior estabilidade a betalactamases Cefalosporinas em uso prático no Brasil Oral Parenteral 1ª GERAÇÃO 2ª GERAÇÃO CEFAMICINAS VIA ORAL Cefalexina Cefadroxil Cefaclor Cefprozil Cefuroxima (zinnat) PARENTERAL Cefazolina Cefalotina Cefuroxima (zinacef) Cefoxitina 3ª GERAÇÃO 4ª GERAÇÃO VIA ORAL PARENTERAL Ceftriaxona Cefotaxima Ceftazidima Cefepime - Mecanismo de ação – semelhante às penicilinas - Ação nas transpeptidases = lise da parede celular - Ação nas PBPs: em geral PBP3 - Bactericida - Efeito pós antibiótico por várias horas para gram positivos, ausente para gram negativos - Tempo dependentes - Boa disponibilidade oral: ate 95% da dose administrada (só 4ª geração que não) - Formulações parenterais: estáveis – infusão lenta contínua - Boa distribuição e penetração tecidual - Concentrações terapêuticas em SNC: 3ª geração - Excreção renal por secreção tubular – ajuste na IRA/IRC - Ceftriaxona: excreção biliar – sem correção IRA - Pra quem usar cefalosporinas? COCOS GRAM POSITIVOS Pele: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus meticilinosensiveis 3ªG pouco ativos volta na 4ª Cavidade oral: Streptococcus pneumoniae 3ª e 4ªG Cefuroxima 2ª G sem ação contra pneumococo Penicilina R GRAM NEGATIVOS 1ªG: somente E coli 2ªG: respiratórios – Haemophyllus influenzae e Moraxella catarrhalis 3ªG: Enterobactérias (E. coli, Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Proteus) Kleibisella pneumoniae Enteropatógenos (Salmonella e Shigella) Neisseria (N. meningitidis e N. gonorrhoeae)1ªG = ceftriaxona Ceftazidima: Pseudomonas Aeruginosa 4ªG: todos cobertos pela 3ªG, inclusive dotados de mecanismo de resistência – AMPC, Pseudomonas ANAERÓBIOS Cocos gram positivos anaeróbios presentes na boca: Peptoestreptococcus 1ª e 2ªG Cefoxitina Bacilos gram negativos anaeróbios: Bacteroidis fragilis Droga de escolha para profilaxia de cirurgias abdominais potencialmente contaminadas - Não usar: - Atípicos – inativas Desprovidas de parede celular Legionella, Chlamydia, Mycoplasma Enterococcus: naturalmente resistente a todas cefalosporinas - Para refletir: Cefalosporinas tratam tudo, de gram positivos a gram negativos, mas de atípicos só a Moraxella (2ªG) Boa absorção via oral, quando disponíveis nessa apresentação Agem na PBP, como os betalactâmicos - Resistência Hidrólise por enzimas betalactamases – principal Alteração estrutural do sítio de ação – PBP Diminuição da permeabilidade da membrana externa por alteração das porinas Aumento do efluxo da droga por mecanismo ativo - BETALACTAMASES Principal mecanismo de resistência de gram negativos Pode se associar a outros mecanismos 3 tipos: AmpC, ESBL (betalactamase espectro estendido), metalobetalactamase - AMPC faz resistência do gram negativo a todas as cefalosporinas até 3ª geração – opção cefalosporinas 4ªG - ESBL faz hidrólise de todas as cefalosporinas, inclusive 3ª e 4ª G Carbapenêmicos: drogas de escolha Resistência Grupo Procurar no Antibiograma Droga indicada AMPC Grupo CESP - Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus Resistência a cefalosporina de 3ª geração Cefepime ESBL Enterobactérias – E. coli, Klebsiella Resistência a 4ª geração Carbapenêmicos Uso clínico: 1ª geração – cefalexina e cefadroxila – VO - estafilococos e estreptococos Tratamento ambulatorial de infecção de partes moles e osteoarticulares Contraindicada em infecção por mordedura: inativas contra Pasteurella multocida Streptococcus pyogenes – amigdalites purulentas Contraindicada em otites e sinusites: inativas contra Haemophyllus influenzae, Moraxella catarrhalis e pneumococos resistentes a penicilina Escolha nestes casos: amoxicilina E. coli – infecções não complicadas do trato urinário baixo, pacientes sem predisposição a outros agentes, sem resistências. Somente em caso de contraindicação de Quinolonas – gestantes Escolha normalmente é norfloxacina 1ª geração – cefalotina e cefazolina – EV – estafilococos e estreptococos Tratamento hospitalar de infecções de partes moles e osteoarticulares Pacientes com restrição de volume ou alérgicos Cefazolina – profilaxia cirúrgica em cirurgias limpas em sítios estéreis Cefazolina – droga mais utilizada em profilaxias cirúrgicas Pele não infectada e cirurgia plástica Cabeça e pescoço – sem mucosa ou SNC Colecistectomia sem colecistite ou colangite Herniorrafias e plastias Mamoplastia e mastectomia Histerectomia: parto vaginal ou cirúrgico Cirurgias ortopédicas limpas Maioria das cirurgias torácicas relacionadas a pulmão Cirurgias vasculares sem gangrena Trauma 2ª geração – cefaclor, cefuroxima, cefprozil – VO – Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae, Moraxella catarrhalis Otites, sinusites, amigdalites, faringites, epiglotites Não recomendadas para tratamento de pneumonias e meningites – inatividade contra pneumococos resistentes a penicilinas Neste caso usar 3ªG ou quinolona 2ª geração – cefuroxima – EV Profilaxia cirurgias – espectro mais amplo que cefazolina Cabeça e pescoço com mucosas Otorrinolaringológicas Cardíaca, transplante cardíaco e pulmonar Neurológica Cirurgias ortopédicas em pacientes com risco aumentado de infecções por Gram- Neutopênicos, diabéticos, urológicos e pneumopatas (DPOC) Revisão de artroplastia 2ª geração – cefamicinas → cefoxitina Atividade contra BGN aeróbios e anaeróbios Enterobacteriaceae e Bacteroides fragilis Indicação: profilaxia cirúrgica de cirurgias abdominais e ginecológicas Uso terapêutico não recomendado – forte indutora de resistência 3ª geração – ceftriaxona e cefotaxima – Pneumococos resistentes a penicilina Pneumonias adquiridas na comunidade Pneumonias graves: associar macrolídeo – claritromicina ou azitromicina Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla Pneumococos resistentes a penicilinas Neisseria meningitidis, Haemophyllus influenzae Droga de escolha para tratamento de meningite do adulto Enterobacteriaceae: Infecções complicadas do trato urinário Infecções abdominais e de vias biliares PBE (+ anaerobicida: metronidazol) Infecções de pele com flora polimicrobiana: ulceras crônicas (+gram+/anaeróbio: clinda) Atenção: observar emergência de resistência EBSL ou AMPC CEFALOSPORINA DE 3ª G CEFTRIAXONA CEFOTAXIMA Metabolização Hepática Renal Correção função renal Não Sim Uso em situações com menos risco Renal crônico Hepatopata Nome comercial Rocefin Claforan Ceftriaxona – amplamente utilizada em outras situações Infecções gonocócicas – uretrite: Dose Única Febre tifóide e Salmonelose não Typhi Infecções por Shigella Endocardites estreptocócicas Osteomielites por Gram negativo Tratamento ambulatorial, DU diária IM para ITU Ceftazidima – atividade anti-pseudomonas – única de 3ªG com esse espectro Descompensação infecciosa de Pneumopatia Crônica – fibrose cística Pneumonia em usuários crônicos de Corticoesteroides Meningites por Pseumonas sensíveis (DVP/DVE) Apesar da cobertura para Pseudomonas, perdeu efetividade hospitalar 4ª geração – cefepime – maior espectro entre as cefalosporinas Atividade aumentada contra Gram negativos em relação à 3ªG – inclusive pseudomonas Mais estável diante de betalactamases Pneumococos resistentes a penicilina Estafilococos meticilinosensíveis (melhor que 3ªG) Infecções hospitalares– infecções de corrente sanguínea por Gram- (CVC) Pneumonias – inclusive Pneumonia associada a ventilação Infecções complicadas do trato urinário Infecções de partes moles Droga inicial para neutropenia febril Novas cefalosporinas – Ceftarolina Atividade antiMRSA Atividade contra enterococos ampicilina S Atividade contra gram negativos semelhantes à 3ª geração PAC com risco – infecções de partes moles Licenciada no Brasil de 2015 Não é 5ª geração, porque não é mais potente que a 4ª geração para gram negativos. - Reações adversas – cefalosporinas Reações de hipersensibilidade – são as mais comuns Até 7% dos pacientes (< que penicilinas) Mais frequente: rash cutâneo (+ ou febre e eosinofilia) Reações mais graves: doença do soro, anafilaxia e angioedema – RARAS Até 5% de reação cruzada com penicilina – avaliar gravidade do episódio anterior com penicilina Reações gastrointestinais – não são habituais Associadas às drogas de apresentação oral Intolerância: náuseas, vômitos e diarreia Colite pseudomembranosa por toxina de Clostridium difficile – amplo espectro – cefepima Ceftriaxona – espessamento biliar Incidência maior em crianças: contraindicado em RN Cautela em hepatopatas, portadores de doença da árvore biliar e transplantados hepáticos Alternativa: cefotaxima Reações hematológicas: Imunomediadas Coombs +: sem anemia hemolítica expressiva Citopenias/eosinofilia Cefalosporinas Nefrotoxicidade – rara Nefrite intersticial Neurotoxicidade Convulsões: cefepime – pacientes críticos, insuficiência renal sem ajuste adequado da dose EEG característico Suspender. CARBAPENÊMICOS - Betalactâmicos derivados da tienamicina – Streptomyces cattleya - Mais amplo espectro entre os betalactâmicos - Estáveis à hidrólise pela maioria das betalactamases - Drogas de escolha no tratamento de infecções graves, nosocomiais, causadas por agentes multirresistentes. - Mecanismo de ação: igual betalactâmicos Inibição de síntese de parede celular Alta afinidade por PBPs de alto peso molecular: forte atividade Porinas específicas: afluxo rápido e altas concentrações no espaço periplásmico – dificulta a hidrólise por betalactamase - Para quais microrganismos usar? Todos os Gram positivos e Gram negativos sensíveis a penicilinas e cefalosporinas Staphylococcus aureus (MSSA), E. coli, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus rettgeri, Serratia marcescens, Proteus vulgaris, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragillis. Lembre-se: faz cobertura para estafilococos com perfil comunidade. Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitidis Haemophyllus influenzae < CIM para meropenem Enterobacteriaceae, E. coli, Citrobacter Enterobacter, Serratia, Providencia e Proteus Produtoras de ESBL e AMPC < CIM para meropenem Pseudomonas aeruginosa - Droga mais ativa: meropenem - Imipenem: pode ser usado com igual segurança - Ertapenem: inativo Inativos contra Stenotrophomonas maltophillia e Burkholderia cepaciae Anaeróbios: CGP, BGN – incluindo Bacteroidis fragilis e Clostridium sp (exceto C. difficile), Nocardia sp e Actinomyces sp. - Somente uso parenteral - Excreção renal – ajuste de dose em IR - Imipenem → cilastatina - Boa concentração sérica e penetração tecidual - Imipenem – a cada 6 horas - Meropenem – a cada 8 horas - Ertapenem – dose única diária - Uso clínico – infecções hospitalares – agentes multirresistentes Infecção de corrente sanguínea Infecções de partes moles e osteoarticulares Infecções ginecológicas e puerperais Infecções complicadas do trato urinário Infecções intra abdominais Pneumonia (hospitalar e associada a ventilação) Sepse - Resistentes a classes anteriores Imipenem e meropenem – drogas de escolha para o tratamento de infecções causadas por CGN – enterobacteriaceae) resistentes a cefalosporinas – Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia Possível desenvolvimento de resistência durante o tratamento com cefalosporinas – AMPC - Boa droga para tratamento empírico hospitalar Infecções graves sem etiologia definida em pacientes que tenham história de uso prévio de múltiplos antimicrobianos Tratamento empírico também na neutropenia febril Tratamento de infecções polimicrobianas graves – ex. pancreatite Meropenem x Imipenem – diferenças Meropenem > atividade para BGN Meropenem tem melhor penetração em barreia hematoliquórica e menor potencial para causar convulsões Ertapenem – não cobre PSEUDOMONAS. Indicação para enterobactérias ESBL – infecções de partes moles, ITU, infecções abdominais e pélvicas CARACTERÍSTICAS IMPORTANTES Mais potentes dos betalactâmicos Indicado na cobertura de gram negativos hospitalares em tratamentos empíricos Meropenem → melhor para SNC ou em pacientes com convulsões Imipenem → espectro semelhante ao meropenem Ertapenem → NUNCA usar empírico. Boa opção para tratamentos a longo prazo por enterobactérias multiR - Resistência – existe? - Estabilidade a betalactamases + porinas específicas Cepas sensíveis a carbapenêmicos mesmo quando resistentes a penicilinas e às quatro gerações de cefalosporinas - Hidrólise por enzimas betalactamases METALOBETALACTAMASES e CARBAPENEMASES – principal - Alteração estrutural do sítio de ação (PBP) - Diminuição da permeabilidade da membrana externa por alteração das porinas - Aumento do efluxo da droga por mecanismo ativo - Carbapenemases – KPC Enterobactperia: Kleibisiella pneumoniae Transmissão por plasmídeos Resistência a Quinolonas, aminoglicosídeos e Polimixinas Eficácia clínica dos carbapenêmicos não foi estabelecida - Alternativas terapêuticas: Polimixinas, aminoglicosídeos, tigeciclina, fosfomicina - Infecções graves e/ou bacteremia – considerar terapia combinada: duas ou três drogas. - Tigeciclina isolada não. - Efeitos adversos – carbapenêmicos - Semelhantes aos provocados por betalactâmicos - Mais frequente: hipersensibilidade - Imipenem: náuseas em infusão rápida | convulsões. AMINOGLICOSÍDEOS - Estreptomicina, gentamicina, amicacina (semi-sintético), neomicina, tobramicina - Antibióticos naturais – Streptomyces griseus - Efeito bactericida – relaciona-se à síntese proteica - Resistência: Alteração estrutural do sítio de ação ribossômico Síntese de enzimas inativadoras Bomba de efluxo Modificação da membrana plasmática impedindo a ligação - Para que tipo de bactéria podem ser usados? Bactérias aeróbias - Ruins via oral - Concentrações séricas próximas às tóxicas - Concentrações terapêuticas em tecido pulmonar, em líquido pleural, pericárdio, ascítico. - Baixa penetração liquórica. - Toxicidade renal – excreção renal - Dose única diária é sempre melhor, do que ficar dando de 8 em 8 horas - Onde usar clinicamente? - Gram negativos – Enterobacteriaceae e pseudomonas Associação com betalactâmicos – sinergismo – Infecções graves - Gram positivos – S. viridans, staphylococcus, enterococcus. Associação com penicilina G, oxacilina ou ampicilina – sinergismo – endocardites - Infecções polimicrobiana Abdominais e partes moles relacionadas a úlceras crônicas Associação com drogas com melhor atividade contra gram positivos e anaeróbios (+ betalactâmico + metronidazol ou clindamicina) - Micobactérias – amicacina e estreptomicina - Não usar: Inativos contra: Estreptococos – S. pyogenes e S. pneumoniae Neisserias Treponema Clamídias Micoplasma Riquétsias Bactérias anaeróbias em geral - Estreptomicina – tuberculose | endocardite por Strpetococcus viridans | Enterococcus sp (associação com penicilina G ou ampicilina) | Peste bubônica | Brucelose (associação com doxiciclina) - Esquema para multirresistência para tratamento de tuberculose – é reservada para isso. - Neomicina – extrema nefrotoxicidade e ototoxicidade- Não deve ser usada via parenteral, baixa absorção via oral - Muito usada em apresentações tópicas - Gentamicina – melhor efeito sinérgico com betalactâmicos - Associada com glicopetídeos no tratamento de infecções estreptocócicas e enterocócicas – endocardites Streptococcus viridans – peni + genta Staphylococcus aureus – oxa + genta Enterococcus – ampi + genta - Amicacina – mais estável diante da ação de enzimas bacterianas inativadoras - Indicações: associação em infecções graves por gram negativos Sepse, pneumonia, pielonefrite, osteomielites, infecções intra-abdominais Tuberculose multi drogas resistentes - Efeitos adversos - Nefrotoxicidade – necrose tubular por toxicidade direta - Fatores de risco: idosos, nefropatas de base, diabéticos, pacientes desidratados - Ototoxicidade – lesão direta das células cocleares e vestibulares | zumbido - O que lembrar: Concentração dependente – mas não em infecções graves Ótimo para gram negativos, inclusive multiR Em associação com sinergismo Efeitos colaterais ➔ Ototoxicidade e nefrotoxicidade POLIMIXINAS - Polimixina B e colistina - Ação bactericida - Ação em membranas celulares – lise celular - Colistina – custo maior – menos usada - Polimixina B – menos custo – mais usada – mais tóxica - Agem sobre gram negativos: Pseudomonas aeruginosa Klebisiella pneumoniae Acinectobacter baumanii multirresistentes Inclusive resistentes a carbapenêmicos - Sem ação contra: Proteus, Providencia, Serratia, Burkholderia - Não são drogas para serem usadas empiricamente - Clinicamente – onde usar? - Infecção de corrente sanguínea - Pneumonia associada a ventilação mecânica - Infecção do trato urinário - Infecção de partes moles - Infecção de SNC associada a DVP/DVE – baixa penetração liquórica – necessidade dose intratecal - Dose de ataque: OBRIGATÓRIA - Nunca usar sozinha – tratamento com duas ou três drogas - Fatores de risco para resistência: Uso prévio de colistina – colonização ou infecção por BGN MR Uso inapropriado de colisitina – dosagem sub-ótima, monoterapia por tempo prolongado - Efeitos adversos Nefrotoxicidade Neuropatia periférica Bloqueio de placa neuromuscular: paresia global em pacientes graves - Não esquecer: - Opção para gram negativos multir - Não trata todos gram negativos - Polimixina B – dose de ataque e sem correção para IRA - Nefrotoxicidade e bloqueio neuromuscular - Resistência – grave e sem soluções por enquanto GLICOPEPTÍDEOS - Tricíclica – vancomicina – tratamento empírico de gram positivas e com perfil de gravidade - Tetracíclica – teicoplanina - Mecanismo de ação: inibição de síntese de parede celular – principal - Indicação preferencial – tratamento de infecções por estafilococos resistentes a betalactâmicos (MRSA) - Vancomicina – apresentação parenteral – infusão lenta Eliminação renal – IRA tenho que ajustar Ampla distribuição por tecidos e líquidos orgânicos Bile: concentração não terapêutica | liquor: 14% da concentração sérica - Para quais bactérias? Gram positivas Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans, S. agalactie Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. coagulase negativos Corynebacterium Clostridium difficile Enterococcus faecalis, E. faecium - Do ponto de vista clínico onde usar? - Infecções graves por estafilococos meticilino resistentes Hospitalares Comunidade - Infecções associadas a dispositivos invasivos Próteses – ortopédicas e valvares CVC DVP e DVE Marcapasso Associar rifampicina – melhor penetração para prósteses em geral Retirar dispositivo - Tratamento empírico da sepse hospitalar em doentes críticos – CVC, VAP, lesão de pele - Peritonite em pacientes em diálise peritoneal – intraperitoneal - Tromboflebites relacionadas a acesso venoso - Colite pseudomembranosa por C. difficile sem resposta a metronidazol - Infecções por estafilococos meticilino sensíveis em pacientes alérgicos a betalactâmicos - Meningites estafilocócicas ou por pneumococos resistentes a penicilina e/ou cefalosporina de 3ªG - Todo glicopeptídeo precisa de dose de ataque - Controle por vancocinemia Manter níveis séricos entre 10-20mg/L Pacientes graves: entre 15-20 mg/L Se valores acima de 30mg/L; nefrotoxicidade – suspender a dose - Teicoplanina – espectro semelhante à vancomicina - Meia vida longa e concentração tecidual prolongada – dose única diária - Não penetra barreia hematoencefálica - Tratamento ambulatorial de osteomielite por OMC - Reações adversas Nefrotoxicidade Febre Síndrome do homem do pescoço vermelho – não é hipersensibilidade Realizar infusão mais lenta, em 2 horas Nunca mais de 2g por dose Ototoxicidade - Resistência: Problema de transmissão em ambiente hospitalar - O que lembrar: Ótima opção em cobertura empírica para Gram Positivos Hospitalares MRSA/enterococcus resistentes a ampicilina – fazer dose de ataque Vancocinemia – importante para tratamento com efetividade e sem efeitos colaterais Teicoplanina – boa para uso IM ou EV 1 x dia – osteomielites crônicas MRSA Resistência – opções: daptomicina, linezolida, aminoglicosídeos QUINOLONAS - Antimicrobinos sintéticos - Bactericidas - Derivado do ácido nalixidico - Quinolonas disponíveis: Norfloxacina – cistites Ciprofloxacina – melhor ação contra pseudomonas Levo e ofloxacina – boa penetração pulmonar Moxi e gemifloxa – maior biodisponibilidade Gati, trova, grepa – retiradas do mercado por toxicicidade - Onde agem – sítio de ação: topoisomerase Tipo II em gram negativos – DNA girase Tipo IV em gram positivos - Resistência Alteração estrutural do sítio catalítico das topoisomerases - Boa concentração sérica - Boa penetração na maioria dos tecidos - Boa biodisponibilidade oral - Dose única diária: levo e moxi - Metabolização hepática parcial - Excreção renal sob forma ativa - Alta concentração urinária - Cobertura – gram negativos aeróbios E. coli, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Serratia, Salmonella, Neisseria gonorrhoeae, Haemophylus Pseudomonas aeruginosa – cipro Cocos gram positivos Staphylo – rápida indução de resistência Strepto – levo e moxi Atípicos – legionella, chlamydia, mycoplasma Especiais Vibrio cholerae – cólera Mycobacterium tuberculosis – cuidado – risco de mascarar tuberculose - AMPLA COBERTURA – Principalmente Gram negativos, cocos gram positivos, atípicos, mtb - Uso clínico: Infecção TU Infecções de pele e partes moles Infecções TGI + anaerobicidas Infecções respiratórias altas e pneumonias – fluorquinolonas Infecções de corrente sanguínea por gram negativos sensíveis Prostatites e DSTS – exceto sífilis - Ciprofloxacina - DST – N. gonorrhoeae – não é mais recomendada devido resistência. - Haemophyllus – cancro mole – dose única - Contraindicado para meningites, pode ser feita para profilaxia. - Ofloxacina – reservada para tuberculose em pacientes com hepatotoxicidade - Levofloxacina – terceira geração, respiratórias - Administração em dose única diária - Melhor concentração sérica e penetração pulmonar - Melhor atividade contra cocos gram positivos, incluindo Strepto pneumoniae - Boa biodisponibilidade oral - Concentração pulmonar 2 a 5 vezes maior que a sérica - Boa opção para Pneumo resistentes a penicilinas Haemophyllus influenzae, Moraxella catarrhalis, legionella, chlamydia e mycoplasma - Tratamento de pneumonias adquiridas na comunidade e hospitalares precoce (até 5 dais após a internação) - Moxifloxacina – espectro de ação e penetração muito similar ao da levo - Risco do prolongamento do intervalo QT – idosos - Gemifloxacina – mais potente contra gram positivos - Reações adversas: - Intolerância gastrointestinal – mais frequente. - Colite pseudomembranosa podeocorrer – cipro - Convulsões – raras - Idosos: delírio e alteração do nível de consciência - Tendinite do tendão calcâneo – aquiles - Contraindicado em gestantes e menores de 12 anos MACROLÍDEOS - Eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina - Antimicrobianos semisintéticos - Bacteriostática - Agem inibindo a síntese proteica através da ligação ao RNA ribossômico – ligação reversível - Resistência - Intrínseca – não usar – sensibilidade diminuída à membrana externa – Enterobacter, pseudomonas, acinetobacter - Adquirida – gram positivos – estafilo e estrepto - Cruzadas; entre macrolídeos e lincosmidas - Eritromicina – clássico - Bacteriostático, atividades bactericidas em altas concentrações em bactérias sensíveis - Via oral - Apresentações parenterais – desuso - Metabolização hepática – evitar em hepatopatas - Baixa concentração liquórica - Boa concentração em secreção brônquica – usados para tratar infecções pulmonares - Eficaz contra quem? Strepto, Stafilo MSSA - Uso limitado – baixa absorção oral, baixa penetração tecidual, muita intolerância gástrica - Onde usar: Strepto pyogenes – faringoamigdalite, impetigo, erisipela, escarlatina - Alternativa em alérgicos - Strepto pneumoniae – inativas contra pneumococos resistes a penicilinas – deve ser substituído por fluorquinolonas. Coqueluche Cancro mole Difteria Gastrinterite Legionelose Pitacose Bordetella pertussis Haemophylus ducreyi Corynebacterium difteriae Campylobacter jejuni Legionella pneumophila Chlamydia psittaci 1. Penicilina benzatina (2) Mordedura de cão 2. Amoxicilina + clavulanato (3) Coqueluche 3. Eritromicina (1) Amigdalite bacteriana 4. Ampicilina (5) Síndrome da pele escaldada 5. Oxacilina (4) Infecção por enterococo sensível - Espiramicina – espectro semelhante ao da Eritromicina – menor atividade - Ação contra Toxoplasma gondii Não passa barreira placentária - Prevenção de transmissão vertical de Toxoplasmose – IGM na mãe, mas infecção não confirmada no líquido amniótico - Infecção fetal – IGM na mãe e confirmação no líquido – intercala com sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico. - Uso clínico – toxoplasmose congênita assintomática Toxoplasmose do adulto muito sintomática – alérgicos a sulfa - Azitromicina – espectro comparável ao da eritromicina contra estrepto e stafilo - Atividade superior: atípicos e hemófilos Haemophyllus influenzae Moraxella catarrhalis Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae - Meia vida: 68 horas – 1x por dia - Acentuada penetração tecidual - Concentrações elevadas em órgãos e tecidos por até vários dias após suspensão – tonsila, pulmão e pele - Altas concentrações nos macrófagos alveolares – até 4 dias após a última dose administrada - Biodisponibilidade oral baixa – não usar próximo a alimentos – reduz absorção - Boa penetração tecidual permite uso VO - Apresentação oral e parenteral - Uso clínico – infecções respiratórias - Faringites, amigdalites, otites, sinusites - PAC não graves, sem comorbidades - PAC graves com hospitalização – em associação com cefalosporinas - Uretrite gonocócica, uretrite não gonocócica e cancro mole, gastroenterite por Campylobacter jejuni, erradicação do Helicobacter pylori - Claritromicina – semelhante a azitromicina - Atividade adicional: Mycobacterium leprae, Mycobacterium avium intracellulare, Toxoplasma gondii - Indicações iniciais da azitro e mais: Tratamento das micobacterioses por complexo Avium intracellulare MAC em pacientes com SIDA Característica Azitromicina Claritromicina H. pylori Consegue tratar Mais usada Posologia 1x dia 12/12h Custo $$$ Menor Maior Tolerância gástrica Como 1x, pouco melhor Como 2x, maior epigastralgia - Eventos adversos Intolerância gastrintestinal Náuseas Hipersensibilidade Alteração de intervalo QT em idosos – cuidado Flebite na infusão EV – diluir - O que não esquecer? - Bacteriostáticos - Eritromicina: muito intolerante gástrica - Espiramicina: toxoplasmose é o uso principal - Claritromicina e azitromicina: muito semelhantes - Tratamento amplo com efeito residual para muitas infecções - Principalmente gram positivos e vias aéreas
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