Hemoglobinopatias - Hematologia

Prévia do material em texto

Hemoglobinopatias
Doença Falciforme
Histórico
● Há relatos de tribos da África, antes do
descobrimento da doença, que as pessoas tinham
filhos que ficavam pálidos e choravam muito de dor
Definição
● Desordem hereditária da hemoglobina
● Mutação específica do gene da globina (substituição
do ácido glutâmico pela valina), no sexto aminoácido
na sequência da cadeia da beta globina
● Essa troca de aminoácidos gera polímeros, fazendo
com que a hemácia perca sua maleabilidade,
tornando-se rígida (não passarão por vasos
minúsculos → obstrução periférica de tecidos e
órgãos) e adquirindo formato de foice
Terapias Inovadoras e Modificadoras
● 1984: TMO alogênico
● 1986: Introdução da Penicilina nos pacientes
falciformes
● 1987: triagem neonatal universal → diagnóstico
precoce
● 1997: regime de transfusões profiláticas, em alguns
casos, evita que o paciente tenha complicações
severas
● 2008: doença foi reconhecida como problema de
saúde pública mundial
Doença Falciforme: qualquer alteração que tenha
hemoglobina S
● Distúrbio monogênico no nível molecular, causado
por uma mutação única
● É uma doença multifatorial
● Desoxigenação da HbS → polimerização da Hb →
afoiçamento das hemácias → hemólise
● Moléculas → células → tecidos e órgãos
Fisiopatologia
● Alterações celulares→ saída de potássio; aumento de
cálcio
● Formação de polímeros da hemoglobina
● Aumento da adesão de hemácias ao endotélio
● Fenômenos inflamatórios
● Migração de granulócitos e plaquetas
● Lesões microvasculares
● Depleção de óxido nítrico
● Vasoconstrição
● Ativação da coagulação
● Esse aglomerado de marcadores inflamatórios é
importante para haver obstrução de passagem do
sangue normal, dando eventos múltiplos de infarto
nas regiões onde não chega fluxo adequado, além do
quadro hemolítico
● Para cada fenômeno que ocorre a doença falciforme,
há determinado fator característico (ex: alteração de
p-selectina está relacionada a crise vaso-oclusiva),
mas no geral eles têm participação conjunta na
doença
Exames: o paciente nasce com a doença e é acometido
organicamente (“da cabeça ao pé”)
● Hemograma com plaquetas e reticulócitos
● DHL
● Haptoglobina
● BT e frações
● Eletroforese de hemoglobina por HPLC (é o exame de
escolha, padrão-ouro para diagnóstico)
● Função renal
● Função hepática
● Sumário de urina
● USG de abdome total
● RX de tórax
● Doppler transcraniano
● É um paciente que tem hemólise crônica, mas ele
pode ter durante a vida algum fator de estresse que
gere piora da hemólise e das lesões teciduais
● Hipertensão arterial pulmonar é o pior prognóstico
dos pacientes no âmbito cardiotorácico (de pior
gravidade), embora não seja o mais comum
● SER: microinfartos sucessivos no baço, pode gerar
hipoesplenismo
Crises Álgicas/Crise vaso-oclusiva
● É a manifestação clínica mais frequente nos pacientes
com doença falciforme, é a causa mais frequente de
atendimentos em emergência
● Hemácias afoiçadas → obstrução do fluxo → injúria
tecidual por isquemia → hipóxia local + acidose →
componentes neuropáticos
● Na maioria das vezes ocorre sem pródromo (embora
alguns pacientes relatam pródromos – ex: mal estar,
dor de cabeça, dor no local antes, calor, rubor –
investigar se há algum processo infeccioso associado à
CVO)
● Intensidades diferentes
● Impacto na qualidade de vida dos pacientes
● Dor persistente e risco de morte súbita
● Mediadores inflamatórios implicados: fator de
necrose tumoral, IL-1A, IL-8, IL-6, histamina,
leucotrienos, neuropeptídeo, substância P
● A dor pode ser aguda, mas em geral crônica
● A crise álgica pode ocorrer em qualquer lugar nesses
pacientes
o Mais frequentes: úmero, tíbia e fêmur
o Abdome → infarto das veias mesentéricas e vísceras
o Tórax, dorso, cefaleia
● Cronicidade: úlceras maleolares e necrose asséptica
de cabeça de fêmur
● Muitas vezes os pacientes tem dor na articulação
coxofemoral devido a múltiplos infartos ósseos,
fazendo necrose asséptica de cabeça de fêmur
Fatores desencadeadores de CVO
● Infecções
o A infecção deve sempre ser procurada no paciente
com CVO, porque nesses pacientes é a principal
causa de mortalidade.
● Baixa tensão de O2
● Situações concomitantes (sarcoidose, DM, herpes)
● Desidratação
● Atividade física em excesso
o Não é proibido realizar atividade física, mas precisa
de equipe multidisciplinar e fazer de forma
controlada; isso inclusive gera benefícios
● Estresse físico ou psicológico
● Frio, álcool
● Gestação, ciclo menstrual
o Na gravidez, há risco para a mãe e para o bebê
▪ Exacerbação da doença falciforme
▪ Complicações gestacionais ligadas à doença
falciforme
Medidas para prevenção de CVO
● Prevenir desidratação (ingesta hídrica adequada
durante febre e verão)
● Evitar realizar escaladas e voos com cabine
despressurizadas
● Evitar frio extremo, exercícios extenuantes e drogas
que podem resultar em acidose (ex: acetazolamida)
● Evitar hipóxia no período perioperatório
● Screening genético e orientação vocacional (evitar
trabalhos a altas temperaturas)
Atenção!
● A crise vaso-oclusiva não é só articular, pode ser
torácica, abdominal, precisa estar atento porque algo
pode estar desencadeando essa crise de dor.
● Tratamento da Crise Álgica
● Começa sempre com a medicação mais leve; pode
chegar até a morfina se o paciente não melhorar da
CVO
● Não ter medo de dar o remédio, mas cuidado com
excesso de medicação de dor
● O paciente com doença falciforme deve ter avaliação
constante na emergência – ver se o paciente está
melhorando ou não
Orientações na CVO
● Tratamento de fatores desencadeantes
● Se a crise for fraca, orientar o paciente a aquecer o
corpo e a beber bastante líquido
● O paciente com CVO geralmente não faz hipóxia por
dor articular, mas às vezes quando tem dor torácica,
ele pode estar fazendo síndrome álgica aguda (de
extrema gravidade, indicação de UTI)
● Usar terapia com oxigênio se há hipoxemia presente
● Manejar a medicação de dor com medicações
potentes (opioides)
● Reavaliar o paciente a cada 30 minutos com escala de
dor, sedação, sinais vitais e frequência respiratória→
mensura se o seu tratamento está melhorando
● Diminuir dose de opioide quando houver melhora da
dor
● Dar alta hospitalar quando a dor estiver resolvida;
com medicações para casa
Diagnóstico Diferencial: sempre pensar em infecção
● Artrites sépticas
● AVC
● Síndrome torácica aguda
● Infecção respiratória
● Osteomielite
● Apendicite
● Infecção urinária
● Sequestro esplênico
● Dactilite
Infecções na Doença Falciforme
● Maior causa de morbimortalidade
● Trato respiratório, urinário, SNC, ossos
● Dependendo do nível social e de cognição do paciente
e da família, precisa ver se o paciente consegue tomar
o ATB em casa e comprar a medicação; usando a
medicação, vai precisar internar ou não
● Mecanismos
o Alteração na atividade fagocitária do SRE
(hipoesplenismo funcional)
▪ Há maior predisposição para infecções por
germes encapsulados (por isso a introdução da
penicilina foi tão benéfica nessa doença)
o Vaso-oclusão com diminuição dos leucócitos no local
da isquemia
o Deficiência de opsonização (alteração no
complemento)
o Deficiência de granulação dos neutrófilos
● Crianças: sepses e meningites (Streptococcus
pneumoniae e Haemophylus influenza)
● Adultos: germes entéricos e Staphylococcus aureus
● Osteomielite: a causa mais frequente é por
Salmonella
● Parvovírus B19 → crise aplásica
● Tratamento
o ATB + internamento
o Vacinação
▪ Paciente deve levar cartão vacinal em toda
consulta
o Uso profilático de penicilina é prescrito até os 5 anos
de idade
▪ Pode ser feito VO ou injetável a cada 21 dias
(benzetacil)
OBS: o mais importante no doente falciforme é que ele
não se infecte, para evitar óbito
Síndrome Torácica Aguda
● Gravíssima
● Infiltrado pulmonar, dor torácica, dispneia, hipoxemia,
febre e astenia intensa
● Pode ou não ter febre; muito hipocorada
● Geralmente há dessaturação associada. O raio X de
tórax não permite diferenciar de infecção de tórax
● Conduta
o Internamento,oxigênio, ATB
o Oximetria de pulso e cuidados intensivos
o Gasometria arterial, hidratação venosa com
cuidado com hipervolemia
o Exsanguíneotransfusão
▪ Muitas vezes é preciso fazer transfusão por
conta da hemólise
Dactilite
● Síndrome mão-pé
● Pior prognóstico associado
● Edema articular de dorso das mãos e pés com dor
intensa
Sequestro esplênico
● Gravíssimo
● Anemia intensa, aguda, desidratação, esplenomegalia,
choque hipovolêmico, morte súbita
● Geralmente ocorre dos 2 meses aos 3 anos, depois
diminuem os episódios
● Mordida de inseto gera úlcera nesses pacientes, por
isso orientar os pais a proteger; orientar sobre
profilaxia
● Realizar treinamentos com os pais para identificação
de quadros ameaçadores
o Pega um palito de picolé e mede o baço da criança;
mede um traço no tamanho do baço normal.
o Quando a criança ficar irritada, pálida, choro, pede
pra a mãe medir o baço de novo, porque se estiver
aumentado (sequestro esplênico), indica que o
baço está fagocitando o que o corpo tem, também
é como se fosse sítio de hematopoiese
extramedular
● Alguns estudos mostram que a esplenectomia é a
solução, mas não é só um evento que gera indicação
(precisa de 2+ eventos para indicar).
o No 1º evento, faz hidratação e pode transfundir.
Acidente Vascular Cerebral
● Estreitamento ou oclusão da artéria cerebral média e
anterior
● AVC isquêmico ou hemorrágico
● Acomete qualquer faixa etária
● Depois do advento do USG com Doppler
transcraniano
o Diminuiu-se muito a incapacidade dos pacientes
falciformes, porque quando nascem esse exame é
feito à nível ambulatorial, com consultas de rotina,
e avalia a vascularização cerebral, e consegue
mensurar se aquele volume está adequado, se há
colaterais ou não; isso reduziu muito os números
de AVC
● Em paciente com alta chance de AVC, o médico deve
tentar diminuir a quantidade de Hb S mediante
transfusão para evitar AVC.
● Outra forma de reduzir Hb S é o uso de hidroxiureia
para citorredução
Piaprismo
● Baixa tensão de oxigênio, estase pela congestão
venosa do pênis, trombose e oclusão vascular
● Se recorrente, pode gerar disfunção erétil (isso limita
a vida do paciente com a doença)
● A orientação é: há ereção dolorosa? beber bastante
líquido e tomar remédio, se não melhorar vai para
emergência.
o Caso não melhore, encaminhar de imediato para
urologista.
● Conduta: tratamento, alívio da dor, hidratação e
esvaziamento do corpo cavernoso
Alterações Cardiovasculares
● Anemia crônica → hipóxia do miocárdio
● Maior chance de fazer trombos
o Se paciente internado e acamado com CVO, fazer
profilaxia para trombose
● Dispneia de esforço, palpitações, sopros, B3
● Hipertensão pulmonar e aumento da área cardíaca
o HAP → péssimo prognóstico; é mensurada pelo
eco
Pele e Ossos
● Úlceras maleolares de difícil cicatrização
o Pode ter odor fétido e demorar meses para serem
curadas
o Precisa de repouso para o tratamento, não
hemotransfusão
● A úlcera infectada pode dar osteomielite na região;
além de necrose asséptica de articulação
● Hiperplasia da medula óssea com deformidades de
face
Rins e vesícula biliar
● O paciente com anemia hemolítica tem maior chance
de formar cálculo
● Renal
o Necrose da papila e lesão tubular
o Hipostenúria (aumento do débito urinário),
proteinúria, hematúria
o Hiperuricemia
o Infecções urinárias de repetição
● Vesícula biliar
o 30-60% dos casos gera colelitíase
o A indicação cirúrgica de operar colelitíase na
doença falciforme é igual à população normal,
precisa de crise para operar
Alterações oculares
● Conjuntiva, retina, coroide, câmara anterior →
tortuosidade e dilatação das veias
● Diminuição da acuidade visual e até cegueira
● Devem ir para o oftalmologista pelo menos 1x/ano
(precisa dizer que o paciente tem doença falciforme,
para ele procurar fundo de olho, lesão retiniana)
Gestação e Doença Falciforme
● Quando se desejar engravidar, o ideal seria fazer o
estudo do homem e da mulher para orientar
● Uma paciente falciforme não-grávida e sem
complicações é acompanhada a cada 3 meses
● A gestante precisa ser acompanhada mensalmente
● A gestante terá:
o Maior necessidade transfusional
o Maior risco de AVC
o Maior surgimento de retinopatia, STC
o Basicamente, ela tem maior risco para todas as
complicações da doença falciforme na gravidez, é
uma gestação de alto risco → maior mortalidade
materna
● Ela pode ter mais complicação relacionada à gravidez
o Doença hipertensiva
o Prematuridade
o Baixo peso do feto
o Maior chance de quadro infeccioso
● O nível de Hb de 8 g/dL é suficiente para essas
mulheres, a não ser que elas tenham um outro
quadro que se necessite de um nível maior
● Em muitas pacientes se faz clexane profilático e AAS
profilático porque se diminui a quantidade de
sofrimento fetal
● Há uma polêmica: uso da hidroxiureia na gravidez
(quimioterápico oral para citorredução).
o Nas doenças falciformes, o uso da hidroxiureia
aumenta Hb fetal (quando se faz o HPLC desses
doentes, numa pessoa sem falciforme tem A1, A2
e F. Quem tem doença falciforme, quase não tem
Hb A e só tem Hb S. Os falciformes têm nível de Hb
um pouco maior para compensar a Hb S.
o Hidroxiureia ainda não está liberado para uso na
gestação;
OBS: não se faz hidroxiureia em todos os pacientes,
existem indicações. A doença falciforme é heterogênea,
não é igual mesmo na mesma família, irmãos têm
manifestações diferentes. Dois pacientes podem ter HbSS
e mesmo assim serem diferentes. Vai escolher os
pacientes para usar hidroxiureia: paciente com muita CVO
e muita necessidade transfusional, muita infecção
respiratória. É para casos mais graves, com exceção da
gestante (que é contraindicado nesse momento). A
questão transfusional também varia – não se transfunde
doente falciforme com Hb de 6 se ele está estável no
momento.
Doença Falciforme
● Hidratação oral e venosa são importantes
● Ácido fólico contínuo
● Suporte transfusional com sangue fenotipado
o Todo paciente falciforme quando tem o seu
diagnóstico, antes de dar o sangue, deve fenotipar
o sangue para dar o sangue mais compatível.
o Eles só podem ser transfundidos com CH
fenotipado porque são pacientes que vão
transfundir por muito tempo a vida toda.
● Medicamentos para a dor
● Uso de hidroxiureia, hidroxicarbamida → redução de
eventos agudos
● Antibioticoterapia até os 5 anos de idade com
penicilina
o Depois, só na vigência de infecção
● Orientações domiciliares
● Procedimentos cirúrgicos precisam de parecer do
hematologista (a nível de transfusão/trombose)
● Crizanlizumabe: anticorpo monoclonal
anti-p-selectina, vem sendo usado para pacientes com
CVO.
o Acredita-se que ele é bom para AVC, úlcera,
processo inflamatório.
● Acompanhamento multiprofissional
OBS: outra contraindicação de hidroxiureia é presença de
úlcera maleolar.
Talassemias
Epidemiologia
● Muito menos frequente que a doença falciforme
● Geralmente são beta-talassêmicos
● A alfa-talassemia está ligada a povos africanos e a
beta-talassemia ao mediterrâneo, asiáticos e
africanos
● A incidência é igual entre homens e mulheres
Definição
● Doença hematológica autossômica recessiva
● Há anemia hemolítica porque há redução ou ausência
de produção de Hb
● Tipos de Hemoglobina: definidos de acordo com a
composição das 4 cadeias de globina
o HbF: 2 alfas e 2 gamas
o HbA: 2 alfas e 2 betas
o HbA2: 2 alfas e 2 deltas
● Ao nascimento: 80% HbF e 20% HbA
● Com 6 meses de idade, há baixa importante de HbF
o Saudáveis: maioria HbA, pequena qtd. de HbA2,
HbF quase ausente
o Pacientes com anemia hemolítica: HbF
aumentada por mecanismo compensatório
Fisiopatologia
● Alfa
o Deficiência ou ausência na síntese das cadeias alfa
da globina, com excesso de cadeias beta
o Deleção de genes no cromossomo 16
▪ Pode ter deleção desde só de 1 gene ou dos 4
genes
▪ Deleção única: alfa talassemia silenciosa;
assintomáticos ou quadro clínico franco; níveis
hematimétricos normais ou microcitose,
apenas traço da doença
▪ Deleção de doisgenes: alfa talassemia minor;
microcitose e não há anemia; traço; vive bem
▪ Deleção de três genes: alfa talassemia
intermediária; produção de hemoglobina H,
com 4 cadeias beta; anemia, microcitose,
hemólise e esplenomegalia
● É a grande dificuldade
● Anemia hemolítica; paciente vive
transfundindo (a cada 15 dias)
▪ Deleção de quatro genes: alfa talassemia
major, a produção é de Hb Bart, com 4 cadeias
gama (não há produção de Hb), gera hidrópsia
fetal, é fatal, não viável com a vida
o Mutações dos genes alfa → cromossomo 16
o Quadro clínico variável
▪ Alfa-talassemia-2
● Traço, ou
● Portador silencioso, ou
● Alfa talassemia mínima (perda de 1 dos 4 genes
da alfa)
▪ Alfa talassemia-1
● Traço, ou
● Alfa talassemia minor (2 dos 4 genes da cadeia
alfa não são funcionais)
▪ Doença da hemoglobina H
● 3 das 4 cadeias alfa não são funcionais
▪ Hidrópsia fetal com hemoglobina de Barts
● Nenhuma das cadeias alfa é funcional
o Clínica
▪ Alfa talassemia mínima: assintomáticos
● Hemograma com discreta microcitose e
hipocromia ou normal
● Esfregaço e eletroforese de Hb normais
▪ Alta talassemia minor
● Hipocromia, microcitose, células em alvo,
VCM < 70, eletroforese de Hb é normal
▪ Doença da hemoglobina H
● Microcitose e hipocromia, clínica de
hemólise crônica
o Hepatoesplenomegalia, aumento de
bilirrubinas, DHL, diminuição de
haptoglobina, úlceras maleolares e
doença biliar
● Alterações de crescimento,
músculo-esqueléticas e metabólicas de
leve a moderada intensidade, às vezes não
necessitando de hemotransfusão crônica
▪ Hidrópsia fetal e hemoglobina de Barts
● Geralmente fatal em útero
● Não há produção de cadeia alfa, sem
formação de HbF com profunda deficiência
de transporte de oxigênio
● Hb Barts gera massiva hipóxia tissular ao
feto do 2º ao 3º trimestre de gestação
OBS: diagnóstico diferencial de talassemia é deficiência de
ferro. Muitas vezes o paciente faz reposição de ferro sem
necessidade.
● Beta
o Deficiência ou ausência da síntese de cadeia beta,
com excesso de cadeia alfa
o É heterogênea, com descrição de centenas de
subtipos pelo mundo
o Decorre de mutações dos genes beta no
cromossomo 11 (gene em cada cromossomo)
▪ Pode haver uma das mais de 200 mutações, ou
raramente deleções, nesses dois genes
● Se tiver completa deleção de genes, há alta
mortalidade
● Quanto menos genes alterados, menos
anemia, melhor qualidade de vida
▪ Alteração em 1 único gene → beta-talassemia
minor, traço de doença, assintomáticos,
microcitose e discreta anemia
▪ Redução severa ou ausência na síntese dos 2
genes → beta-talassemia major (ou Anemia de
Cooley)
o Geralmente a alfa-talassemia é pior que a beta
o Beta talassemia minor (traço)
▪ Heterozigotos que possuem um alelo
beta-globina normal e outro alelo talassêmico
▪ Assintomáticos
▪ Pode haver microcitose e hipocromia
▪ Esplenomegalia (15-20%)
▪ Eletroforese de Hb com 90% de A
▪ A2 7-8% aumentada
o Beta talassemia intermedia
▪ Sintomática, mas que não requerem
hemotransfusão crônica sempre
▪ Clinicamente, há aumento da absorção
intestinal de ferro da dieta e lesões secundárias
à hipóxia crônica (falência cardiorrespiratória)
o Beta talassemia major
▪ Só está bem ao nascer
▪ Paciente clinicamente ruim desde criança
▪ Aos 2-6 meses, evolui com palidez, icterícia,
irritabilidade e aumento do vol. abdominal
▪ Efeitos deletérios de anemia profunda, da
hemólise e da expansão intramedular e
extramedular de progenitor eritroide
▪ Anemia hemolítica e hematopoiese ineficaz
com hiperplasia eritroide na MO e em sítios
extramedulares
▪ É um paciente com bastante dependência de
transfusões
▪ Pelas hemotransfusões múltiplas, pode ter
hemocromatose secundária
▪ Laboratório
● Anemia microcítica e hipocrômica
● Poiquilocitose e em lágrima
▪ Esplenomegalia: pancitopenia pela hemólise
crônica
▪ Alterações hepáticas: hepatite, DHC,
hemocromatose, colelitíase, colangite
▪ Alterações renais: ácido úrico elevado
(nefropatia gotosa), aumento de volume renal
(hematopoiese extramedular), dilatação do
túbulo renal, diurese escura (aumento da
excreção de bile)
▪ Alterações endócrinas: hipogonadismo (40%),
falha no crescimento (33%), DM (13%),
hipotireoidismo (10%), retardo no crescimento
sexual, intolerância à glicose
▪ Alterações ósseas: osteopenia, fácies simiesca,
fusão prematura da epífise
▪ Alterações cardiopulmonares: ICC, arritmias,
hipertensão pulmonar, alteração da função
pulmonar
▪ Crise aplásica: parvovírus B19
OBS: anemias microcíticas hipocrômicas são DD de
talassemia.
Talassemia Beta
Maior Intermédia Menor Mínima
Hb < 7 7-10 10-13 > 13
Reticulócitos
(%)
2-15 2-10 2-5 0,5-2
Eritroblasto +++ ++/+ - -
Eritrócitos
alterados
+++ ++ + +/-
Icterícia ++ + - -
Esplenomeg
alia
+++ ++ +/- -
Alterações
esqueléticas
+++/++ ++/+ - -
Necessidade
de
transfusões
+++ +/- - -
Diagnóstico
● Hemograma
o VCM < 75
o RDW elevado em 50%
o Index de Mentzer (VCM/hemácias) < 13
o Ferritina sérica
▪ No caso da talassemia, é para mensurar
sobrecarga de ferro (devido às transfusões),
porque a ferritina sérica num paciente com
doença falciforme pode estar aumentada e não
ter sobrecarga de ferro porque é marcador de
atividade inflamatória
o Eletroforese de hemoglobina
▪ Padrão-ouro para diagnóstico dessas doenças
▪ A melhor forma é fazer eletroforese de Hb por
HPLC, pois mensura o percentual de Hb A, Hb
A2 e Hb F.
o RM
▪ A técnica de T2-estrela mensura quantidade de
ferro presente nos órgãos.
▪ Pede RM de coração e de fígado para verificar
depósito de ferro (porque aí precisa fazer
quelação do ferro, se não ele faz insuficiência
cardíaca/hepática e morre de hemocromatose
secundária).
Complicações
● Esplenomegalia
● Endocrinopatias
● Hemocromatose
o Depósito de ferro
o É o pior; quando não bem tratado, tem péssimo
desfecho
● Eventos tromboembólicos
● Osteopenia/osteoporose
Diagnóstico diferencial
● Anemia por deficiência de ferro
● Intoxicação por chumbo
● Anemia sideroblástica
● Anemia de doença crônica
Tratamento da Alfa e Beta Talassemias
● Aconselhamento genético
● Hemotransfusão
● Quelação de ferro
● TMO
o Consegue transplantar e ter bons resultados
o Para doente falciforme ou para talassêmico →
quanto mais cedo o TMO alogênico, melhor
o Objetivos
▪ Eliminar a medula óssea doente
▪ Estabelecer tolerância do ambiente para
permitir que a medula óssea transplantada
sobreviva e se multiplique