Aula118-Imunomoduladores

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1. Imunomoduladores: Definição e principais aplicações
2. Resposte imune: Visão geral
3. Imunossupressores
4. Imunoestimulantes
Roteiro da aula
Imunomoduladores são fármacos que podem alterar (exacerbar ou
Imunossupressores Imunoestimulantes
Doenças auto-imunes 
Transplantes de órgãos
Infecções 
Imunodeficiências 
Neoplasias
reduzir) a resposta imune, modificando o curso das doenças por 
corrigir sistemas imunes desbalanceados.
Efeito desejado sobre resposta imune:
(diminuição) (aumento)
IMUNOMODULADORES: DEFINIÇÃO E 
APLICAÇÕES
Sistema imune apresenta dois componentes…
Imunidade
Inata Adaptativa
Granulócitos LinfócitosMacrófagos
(fagocitose, lib. 
de mediadores)
Neutrófilos
(fagocitose, lib. 
de mediadores)
Eosinófilos Basófilos
(lib. de mediadores)
Linfócitos T Linfócitos B
(citotoxicidade, (anticorpos)
lib. de mediadores)
RESPOSTA IMUNE: VISÃO GERAL
Medula óssea
Precursores linfóides
Precursores eritróides
(eritrócitos, granulócitos,
plaquetas, mastócitos)
Células tronco pluripotentes
Precursores mielóides 
(células dendríticas, 
macrófagos)
Linfócito B 
(produção de 
anticorpos)
timo
Th1
(ativação de células 
fagocíticas e
citotóxicas)
Th2 
(ativação de 
linfócitos B)
Linfócitos T e B
Linfócito T CD4+
(helper)
Linfócito T CD8+
(citotóxico)
ativação ativação
RESPOSTA IMUNE: VISÃO GERAL
O que confere especificidade à resposta imune?
Célula Th não 
diferenciada
Proliferação
IL-2
Imunidade 
mediada por 
célula
Imunidade 
humoral
Célula 
apresentadora 
de antígeno
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
RESPOSTA IMUNE: VISÃO GERAL
Reconhecimento de antígeno pelo linfócito T helper
TCR
(T helper)
Receptor das células T
Marcador fenotípico de linfócitos T
Presente apenas em linfócitos T CD4+
Célula 
apresentadora 
de antígeno
Órgão linfóide secundário
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
RESPOSTA IMUNE: VISÃO GERAL
T CD4+
(An
tíg
en
o)
MHC-I
Resposta imune – visão geral
MHC-II
CAA
Timo
T CD8+
Órgão-alvo
RESPOSTA IMUNE: VISÃO GERAL
Th2
Th1
T CD4+
(An
tíg
en
o)
MHC-II
MHC-I
T CD4+
(Th2)
(Th1)
Ativação
Resposta imune – visão geral
Proliferação
CAA
Timo
T CD8+
T CD8+
Órgão-alvo Célula-alvo
RESPOSTA IMUNE: VISÃO GERAL
Y YY
Y
Th2
Th1 anticorpos
B ativado
macrófago
T citotóxico
T CD4+
T CD8+
(An
tíg
en
o)
CAA
MHC-II
MHC-I
T CD4+
T CD8+
(Th2)
(Th1)
Ativação
BResposta imune – visão geral
Proliferação
Célula-alvo
RESPOSTA IMUNE: VISÃO GERAL
Rejeição a aloenxertos
Mecanismo direto
Tecido 
transplantado
MHC- I
Reconhecimento
Linfócito T 
CD8+
(citotóxico)
do receptor
Células apres. de 
antígeno do doador
ATAQUE
Célula apres. de 
antígeno do doador
ativação
Expansão 
clonal
Th1 Th2
(+)
IL-2
Linfócito T CD4+
do receptor
IL-2
(+)
Circulação
RESPOSTA IMUNE: VISÃO GERAL
Rejeição a aloenxertos
Mecanismo indireto
Reconhecimento
Linfócito T 
CD8+
(citotóxico)
do receptor
ATAQUE
Célula apres. de 
antígeno do receptor
Fagocitose
Expressão do 
MHC-II
Linfócito T CD4+
do receptor
Órgãos linfóides secundários
(+) 
IL-2
Circulação
Tecido 
transplantado
MHC- I
Células 
estranhas 
do doador
ativação
antígeno
Proliferação
Th1 Th2
(+)
IL-2
RESPOSTA IMUNE: VISÃO GERAL
IMUNOSSUPRESSORES
Wolfe, N Engl J Med 1999
4,00
2,84
1,00
0,32
0,25
Dias após o transplante
Risco Relativo de Morte
0 106 183 365 548
n = 23.275Risco
igual
%
50
40
30
20
10
1 3 6 12 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
meses anos
Rejeição aguda
Infecções virais
Diabetes mellitus
Cronologia dos Eventos 
no Transplante Renal
Tratamento das Rejeições
Agente Imunossupressores
Evolução dos Imunossupressores
Transplantes
Imunossupressão pré e pós-operatória
• Para evitar a rejeição recorre-se à terapia de imunossupressão com o objetivo
de diminuir a proliferação ou ativação linfocitária. Como são afetadas todas as
células do SI as complicações podem ocorrer a longo termo, com o risco de
cancro, hipertensão e metabolismo ósseo.
• Terapia imunossupressora geral
– ciclosporina
– aziotropina
– Corticóides
– irradiação linfocitária
• Imunossupr. específica
– mAb contra células T
– mAb contra citoquinas
– bloqueadores de co-estimulação
1) Inibidores da calcineurina
3) Drogas citotóxicas
4) Anticorpos
- Ciclosporina
- Tacrolimo
- Prednisona
2) Glicocorticóides
- Prednisolona
- Azatioprina
- Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
- anti-CD25
- anti- TNF-a
IMUNOSSUPRESSORES: CLASSES
Indicações clínicas para terapia com imunossupressores:
- Transplante de órgãos
- Tratamento de desordens autoimunes
Fatores limitantes do uso de imunossupressores:
-Fase 1aria: resposta imune é mais facilmente suprimida que fase 2aria
- Imunossupressores não possuem mesma eficácia em todas as respostas imunes
Efeitos colaterais da terapia:
-Risco aumentado de infecções de todos os tipos (bactérias, fungos, vírus, oportunistas)
- Risco aumentado de desenvolvimento de linfoma e células malignas
-Para minimizar efeitos colaterais envolvidos com toxicidade, muitas vezes são usadas 
associações de imunossupressores.
IMUNOSSUPRESSORES: CARACTERÍSTICAS GERAIS
Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)
Mecanismo de ação:
Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
[Ca2+]
TCR (receptores de celulas T)
Receptor 
de IL-2
MHC-II + antígeno
1
Linfócito T
Núcleo
Ca2+ CaM
Ca2+ CaM PO4 NFATc
NFATc
Pi
Proliferação
mRNA para o IL-2
IL-2
8
9
11
12
1
6
10
Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-a/ IFN-g
NFATc
7 transcrição
2
3
4
calcineurina
5
calcineurina
INIBIDORES DA CALCINEURINA
Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)
Mecanismo de ação:
Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
[Ca2+]
Linfócito T
Núcleo
Ca2+ CaM
calcineurina
PO4 NFATc
1
Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-a/ IFN-g
calcineurina
2
3
4X
Ciclofilina calcineurina
Ciclosporina
Tacrolimus:
mesmo mecanismo 
de ação, mas se liga 
a FKBP12
MHC-II + antígeno
1
TCR (receptores de celulas T)
INIBIDORES DA CALCINEURINA
Ciclosporina, Tacrolimus
Mecanismo de ação:
- Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
- Inibe a ativação e proliferação clonal de linfócitos T
- Mais efetivo nas fases mais iniciais da resposta imune
- Não exerce efeito depressor sobre a medula óssea
- Não inibe a resposta humoral
NFAT
X ProliferaçãolinfócitosX
membrana
Gene IL-2
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
INIBIDORES DA CALCINEURINA
Th2
Th1
B ativado
macrófago
T citotóxica
T CD4+
T CD8+
(An
tíg
en
o)
T CD4+
T CD8+
B
IL-2
(+)
IL-2
(+)
IL-2(+)
IL-2
IL-4 
(+)
IL-2 
IFN-g
(+)
IL-2 
IFN-g
(+)
Resposta imune – visão geral
IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T
IL-2
Ativação
Proliferação
Y YY
Y
anticorpos
INIBIDORES DA CALCINEURINA
Ciclosporina
INIBIDORES DA CALCINEURINA
• Uso Terapêutico: Associado a Prednisona
• Transplantes: Renais, Hepático, Cardíaco e M. Óssea
• Doenças Auto-imunes: Psoríase, Uveíte, DM Tipo I recente,
Glomerulopatias, Artrite Reumatóide (AR)
• Dose: Iniciar com 15 mg/Kg de 4 a 24h do transplante e continuar por 1 a 2
semanas e após diminuir, semanalmente, até 3 a 10 mg/Kg
Ciclosporina
Efeitos tóxicos:
-Nefrotoxicidade é o principal afeito adverso (75% dos pacientes);
- Hipertensão, hepatotoxicidade, hirsutismo, toxicidade gastrointestinal (náuseas, 
vômitos, diarréia, anorexia, dor abdominal)
Interações medicamentosas:
(metabolização hepática pelo citocromo P450 3A)
-Anfotericina B e Eritromicina à Aumento dos efeitos tóxicos (Inibição enzimática)
- Fenobarbital e Fenitoína à diminuição dos efeitos da ciclosporina (Indução 
enzimática)
INIBIDORES DA CALCINEURINA
Tacrolimus
Usos terapêuticos:
-Semelhante à ciclosporina, porém 100 vezes mais potente;
- Usado principalmente para reverter a rejeição aguda ao transplante de fígado (inclusive em 
casos resistentes à ciclosporina)
Administração e metabolização:
- Semelhante à ciclosporinaEfeitos tóxicos:
Toxicidade semelhante à ciclosporina (nefrotoxicidade é o mais importante)
Neurotoxicidade (dor de cabeça, insônia, etc.)
Hipertensão, toxicidade metabólica (hipercalemia, hipomagnesemia, hipoglicemia)
INIBIDORES DA CALCINEURINA
Prednisona, prednisolona
Mecanismo de ação:
- Diversas ações sobre os mediadores da resposta imune, dentre elas:
INIBIÇÃO da expressão de várias citocinas envolvidas na imunidade adaptativa:
(IL-1, IL-2 e seu receptor, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a, entre outros)
INIBIÇÃO da expressão de MHC
- Efeito anti-inflamatório.
Prednisolona Prednisona
ESTEROIDES ADRENOCORTICAIS
Mecanismo de ação:
Núcleo
GRE
Efeitos 
celulares
GC
GR GC GC 
GR GR
↑↓RNA 
mensageiro
↑↓ transcrição
transcrição
NF-κB
GC
GR p50
p65
Citoplasma
↑↓Proteínas
Gene
Gene
GC
Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição 
da transcrição mediada por NFkB.
ESTEROIDES ADRENOCORTICAIS
Prednisona, prednisolona
Usos terapêuticos:
- Prevenção de rejeição em transplantes (em associação c/ outros imunossupressores)
- Controle de doenças autoimunes
- Controle de rejeição alérgica com o uso de anticorpos (gerados em animais)
Efeitos colaterais:
- Aumento do risco de infecções
- Hiperglicemia, hipertensão, osteoporose, entre outros (síndrome de Cushing)
Prednisolona Prednisona
ESTEROIDES ADRENOCORTICAIS
Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ciclofosfamida
Mecanismo de ação:
Interferência no DNA da célula à inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B 
e da replicação de genes envolvidos com a resposta imune.
- Azatioprina à inibição da síntese de purinas (nucleotídeo fraudulento)
- Micofenolato de mofetil à inibição da síntese de purinas (inibição de 
enzima)
- Ciclofosfamida à alquilação do DNA
DNA
transcrição
RNA
tradução
Purinas
Adenina, guanina
Pirimidinas 
Timina, citosina Proteína
DROGAS CITOTÓXICAS
Azatioprina
Azatioprina 6-mercaptopurina
(nucleotídeo ‘fraudulento”)
S
O2N
SH
SEMELHANTE A
Conversão não 
enzimática
1) A 6- mercaptopurina entra na via de biossíntese de purinas no lugar da adenina e da guanina.
2) Há a formação de tio-GTP e inibição da formação de GTP
3) O tio-GTP é incorporado na fita de DNA
4) Como resultado, há a inbição da transcrição de genes.
DROGAS CITOTÓXICAS
Azatioprina
Usos terapêuticos:
- Controle de doenças autoimunes (artrite reumatóide, lúpus, psoríase)
-Prevenção de rejeição de transplante (principalmente rim), associação com ciclosporina e/ou prednisona
- Em muitos casos reservada a pacientes que não respondem à ciclosporina
-Administração:
-Via oral ou intravenosa
-1 a 5 mg/dia 3 dias antes do transplante, seguido de ajuste de dose.
- Excreção principalmente pela urina
S
O2N
DROGAS CITOTÓXICAS
Azatioprina
Efeitos tóxicos:
-Depressão da medula óssea é o principal efeito colateral
(inibe a produção das células imunes pela medula óssea)
- Náuseas, vômitos, erupções cutâneas e hepatotoxicidade de grau leve
- Uso prolongado à associado a aumento na frequência de aparecimento de tumores.
Interações medicamentosas:
(metabolismo pela xantina oxidase)
- Alopurinol: aumento do tempo de ação e dos efeitos tóxicos da 6-mercaptopurina
O2N
S
DROGAS CITOTÓXICAS
Micofenolato de mofetil
- Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido micofenólico) à início da ação
Mecanismo de ação:
- Inibição da inosina monofosfato desidrogenase à envolvida na biossíntese de novo de purinas nos linfócitos 
T e B (outras células podem gerar purinas através de outra via) à ação antiproliferativa não é disseminada por 
todas as células do organismo.
-Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células)
DROGAS CITOTÓXICAS
Micofenolato de mofetil
Usos terapêuticos:
- Via oral para a prevenção de rejeição de transplantes renais
(dose inicial em ~72 h após cirurgia; usado em associação com ciclosporina/corticosteróides)
- Excreção principalmente pela urina.
Efeitos tóxicos:
- Semelhantes a azatioprina: efeitos gastrointestinais, depressão da medula óssea
DROGAS CITOTÓXICAS
Ciclofosfamida
Mecanismo de ação:
-Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre 
grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas à inibição da síntese de DNA.
-Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada 
por células)
Retirado de Rang & Dale, 6a ed, 2007
DROGAS CITOTÓXICAS
Ciclofosfamida
Usos terapêuticos:
- Doses mais altas: efeito supressivo em pacientes com transplante de medula óssea.
-Doses mais baixas: controle de doenças autoimunes (lupus eritematoso, artrite reumatóide) 
refratários a outros tratamentos.
Administração:
- Via oral ou endovenosa.
- Excretada pela urina
Efeitos tóxicos:
- Náuseas e vômitos, depressão da medula óssea e cistite hemorrágica.
DROGAS CITOTÓXICAS
Anticorpos gerados em 
animais (policlonais):
• Globulinas anti-linfócitos e anti-timócitos.
• Globulina anti Rh(D): imunossupresão seletiva; doença 
hemolítica do recém-nascido.
• Soro coletado, fração purificada usada como
imunossupressor.
• Problemas associados:
• eficácia variável dependendo da fonte e do lote.
• riscos de reações alérgicas e produção de 
anticorpos a proteínas estranhas, mesmo no 
paciente imunossuprimido.
ANTICORPOS
Anticorpos produzidos 
por técnica de hibridoma 
(monoclonais):
• Mais puros e específicos; contra 
diferentes alvos protéicos.
• anti-CD3 (muromonab-CD3, OKT-3).
• anti-CD25 (CD25 = cadeia alfa do 
receptor de IL-2) (daclizumab,
basiliximab).
• anti- CD21
• anti- TNF-alfa (artrite reumatóide) 
(infliximab, ethanercept)
ANTICORPOS
Th2 B ativado
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BResposta imune – visão geral
Proteínas diferencialmente expressas em linfócitos T e B
CD4+
CD3+
CD25+
Th1
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+
CD4+ 
CD3+
CD8+ 
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD19+ 
CD21+
Y YY
Y
anticorpos
ANTICORPOS
Y YY
Y
Th2
anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BAnticorpo anti-CD3
Se liga em linfócitos Th e Tc, ativados ou não
CD4+
CD3+
CD25+
Th1
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+
CD4+ 
CD3+
CD8+ 
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD19+ 
CD21+
Y
Y
Y
Y Y
Y
Y
ANTICORPOS
Y YY
Y
Th2
anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BAnticorpo anti-CD25
Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados
CD4+
CD3+
CD25+
Th1
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+
CD4+ 
CD3+
CD8+ 
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD19+ 
CD21+
Y
Y Y
Y
Y
ANTICORPOS
Y YY
Y
Th2
anticorpos
B ativado Plasmócito
macrófago
T CD4+
T CD8+
T CD4+
T CD8+
BAnticorpo anti-CD21
Se liga em linfócitos B
CD4+
CD3+
CD25+
Th1
CD4+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+
CD8+
CD3+
CD25+
CD4+ 
CD3+
CD8+ 
CD3+
CD4+
CD3+
CD25+
CD19+ 
CD21+
Y
ANTICORPOS
Anticorpos
Usos terapêuticos:
-Anti-timócitos, anti-CD3, anti-CD25: imunossupressão em transplantes (em combinação com outros
imunossupresores)
-Anti-TNF-alfa: artrite reumatóide
-Anti-CD21: em fase de teste (assim como outros anticorpos que se ligam especificamente a linfócitos B) à
inibição da imunidade humoral (ou seja, inibição da formação de anticorpos!)
Retirado de www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html
ANTICORPOS
http://www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html
Anticorpos
Administração:
- Endovenosa
Efeitos colaterais:
- Anti-CD3: síndrome da liberação de citocinas à admin concomitante de glicocorticóides
-Febre, calafrios, aumento da susceptibiblidade a infecções
- Desencadeamento de resposta imune contra os anticorpos injetados (produzidos em animais)
• Uso concomitante de outros imunossupressores
• Humanização dos anticorpos (técnicas recombinantes)
Retirado de www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html
ANTICORPOS
http://www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html
Imunoestimulantes
1) Levamisol2) BCG (bacilo de Calmette e Guérin)
IFN-a/-b/-g
3) Citocinas recombinantes
IL-2
IMUNOESTIMULANTES
Indicações clínicas para terapia com imunoestimulantes:
- Infecções crônicas
- Imunodeficiências (doenças, imunossupressão prolongada, indivíduos idosos)
-Neoplasias
Fatores limitantes do uso de imunoestimulantes:
- Efeitos sistêmicos generalizados
- Eficácia limitada
IMUNOESTIMULANTES - CARACTERÍSTICAS
Levamisol
- Inicialmente usado como agente anti-helmíntico
- Mecanismo de ação não é conhecido; restaura função de células do sistema imune 
(linfócitos T, linfócitos B, macrófagos e monócitos) em indivíduos imunossuprimidos.
- Sua única indicação é como adjuvante do tratamento com fluorouracil após 
ressecção cirúrgica de paciente com câncer de cólon.
- Seu uso está sendo estudado em afecções orais recorrentes (herpes, aftas).
IMUNOESTIMULANTES
BCG (bacilo de Calmette-Guérin)
- Vacina contra tuberculose (elaborada a partir de uma bactéria atenuada de origem 
bovina, Mycobacterium bovis)
- Estimula o sistema imunológico contra tumores neoplásicos por mecanismo ainda 
desconhecido
- Potente estimulador de resposta Th1.
- Indicado na profilaxia do carcinoma de bexiga urinária.
- Efeitos colaterais: febre, calafrios e choque; hipersensibilidade em indivíduos 
alérgicos ao BCG
IMUNOESTIMULANTES
Interferons (IFN-a, -b e -g)
- Produzidos por expressão recombinante em E. coli
- Inibição da proliferação celular
- Propriedades antivirais
- Aumento da fagocitose por macrófagos e aumento da citotoxicidade por linfócitos T 
(estimula braço Th1 da resposta imune)
- Usos terapêuticos: IFN-a, por exemplo, é usado no tratamento de hepatite C
- Efeitos colaterais: sensação de estado gripal generalizado (febre, calafrio e
mialgia), leucopenia, depressão e diferentes alterações neuropsiquiátricas.
IMUNOESTIMULANTES
Interleucina-2 (IL-2)
- Também é produzida por expressão recombinante em E. coli
- Ativação da imunidade: aumento da ativação e proliferação de linfócitos Th e Tc.
- Usos terapêuticos: tratamento de carcinomas renais com metástase e melanoma.
- Efeitos colaterais: toxicidade cardiovascular, hipotensão, perfusão diminuída, 
podendo levar a morte. Aumento do risco de infecções graves devidas a prejuízo na 
função de neutrófilos.
IMUNOESTIMULANTES
Prática Hospitalar, Ano IX, no 52, Jul-Ago 2007
Leitura recomendada
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