3 1 - Neurofarmacologia antidepressivos Ferramenta externa

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Neurofarmacologia: antidepressivos
Desafio
Uma mulher de 38 anos apresenta-se a seu médico com uma queixa principal de fadiga. Ela explica que foi promovida a gerente na empresa onde trabalha, há aproximadamente 11 meses. Embora a promoção tenha sido desejada e acompanhada de um aumento significativo de salário, houve um notável aumento no nível de responsabilidade com o cargo assumido, e a paciente precisou se afastar do escritório e do grupo de colegas de quem gostava muito. Ela relata que, nas últimas sete semanas, passou a acordar todas as noites às 3 horas e apresenta dificuldade para voltar a dormir. Além disso, não está se alimentando bem e perdeu peso nos últimos três meses. Relata que está se sentindo tão estressada que acaba chorando ocasionalmente no escritório e, com frequência, alega estar doente. Quando volta para casa, percebe que está menos motivada com as tarefas domésticas e sem interesse ou energia para procurar atividades recreativas que outrora gostava de praticar, como caminhadas. Ela se descreve como uma pessoa “cronicamente infeliz e preocupada o tempo todo”. Sua história clínica inclui uso de medicamentos analgésicos, tramadol e meperidina para o controle de dor cervical crônica em decorrência de um acidente automobilístico. Além disso, está tomando hidroclorotiazida e propranolol para hipertensão. A paciente tem história de um episódio depressivo após divórcio, o qual foi tratado com sucesso com fluoxetina. Seus exames de sangue, como hemograma completo e função da tireoide, são normais. Um teste sorológico de gravidez deu negativo. A paciente é diagnosticada com depressão maior. Além de ser encaminhada para psicoterapia, inicia o uso de fluoxetina.
a) Qual é o mecanismo de ação da fluoxetina?
b) Quais são os efeitos colaterais mais comuns desse medicamento?
c) Quais interações com CYP450 e farmacodinâmicas podem estar associadas ao uso de fluoxetina nessa paciente? Quais os riscos a ela?
d) Que classes de antidepressivos estariam contraindicadas em tal caso?
e) Qual a vantagem farmacológica do uso da fluoxetina quando comparada ao uso da amitriptilina, um antidepressivo tricíclico?
f) Descreva e correlacione os efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos aos receptores que os medeiam.
Padrão de resposta esperado
a) A fluoxetina inibe a recaptação neuronal de serotonina no terminal nervoso pré-juncional.
b) Os efeitos colaterais comuns da fluoxetina são cefaleia, náuseas, agitação, insônia e transtornos sexuais (perda de libido e disfunção erétil).
c) A fluoxetina, protótipo dos ISRS, apresenta diversas interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. É um inibidor da CYP450 2D6 e, portanto, pode inibir o metabolismo do propranolol e de outros betabloqueadores, dos analgésicos opioides (como tramadol, metadona, codeína e oxicodona) e muitos outros fármacos. Essa inibição do metabolismo pode resultar em níveis plasmáticos bem mais altos do fármaco administrado concomitantemente, causando aumento das reações adversas associadas ao fármaco. A combinação de tramadol com fluoxetina tem sido associada, em certas ocasiões, à síndrome serotoninérgica, caracterizada por diaforese, instabilidade autônoma, mioclonia, convulsões e coma.
d) Como potente inibidor do transportador de serotonina, a fluoxetina está associada a diversas interações farmacodinâmicas envolvendo a neurotransmissão serotoninérgica. A associação dessa substância com um antidepressivco IMAO está contraindicada devido ao risco de síndrome serotoninérgica fatal. Além disso, a meperidina está especificamente contraindicada em associação com IMAO.
e) As vantagens farmacológicas do uso da fluoxetina (ISRS) em comparação ao uso da amitriptilina (que é um antidepressivo tricíclico) estão principalmente na ausência de efeitos adversos cardiovasculares e autonômicos periféricos, tais como boca seca, visão turva e retenção urinária. Além disso, ao contrário dos antidepressivos tricíclicos (ADTs), que têm múltiplos efeitos graves e potencialmente fatais em uma superdose, os ISRSs têm relativamente poucos efeitos tóxicos graves e um potencial muito baixo de fatalidade no caso de superdose.
f) - Os efeitos sedativos dos antidepressivos tricíclicos (ADTs) estão relacionados ao potente efeito antagonista nos receptores H1.
- O antagonismo dos receptores muscarínicos do sistema colinérgico contribui para o déficit cognitivo, assim como é responsável pelos efeitos adversos periféricos mediados pelo sistema parassimpático: visão turva, boca seca, constipação, dificuldade para urinar.
- O antagonismo dos receptores alfa-1-adrenérgicos contribui para hipotensão ortostática.
Exercícios
1. A ação antidepressiva da imipramina é atribuída a qual das seguintes opções de mecanismo de ação?
E. Bloqueio da recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina no SNC.
Imipramina e outros ADTs bloqueiam a recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina no SNC
2. Uma senhora de 85 anos tem longa história de sintomas depressivos acompanhados de dores corporais. Os exames físico e laboratorial não apresentaram alterações significativas. Qual dos seguintes fármacos pode ser útil no seu tratamento?
E. Duloxetina.
A duloxetina é um inibidor da captação de serotonina e norepinefrina que pode ser usado na depressão acompanhada de dor neuropática.
3. Uma mulher de 47 anos com sintomas de depressão apresenta glaucoma de ângulo estreito. Qual dos seguintes antidepressivos deve ser evitado nessa paciente?
B. Amitriptilina.
Em função da potente atividade antimuscarínica, a amitriptilina não deve ser administrada em pacientes com glaucoma, pois há risco de aumento agudo na pressão ocular.
4. Um dentista de 58 anos começa a mostrar alterações no humor, está perdendo interesse pelo trabalho e tem se preocupado com sentimentos de culpa, falta de valor e desesperança. Além dos sintomas psiquiátricos, o paciente se queixa de dores musculares. Exames físicos e laboratoriais nada revelaram de significativo; após seis semanas de tratamento com fluoxetina, os sintomas desapareceram. Contudo, ele reclama de disfunção sexual. Qual dos seguintes fármacos deve ser útil para esse paciente?
D. Mirtazapina.
A mirtazapina aumenta a neurotransmissão monoaminérgica através do bloqueio dos receptores 5HT2 e bloqueio de receptores alfa-2 pré-sinápticos. É isenta de efeitos adversos na função sexual, sendo alternativa terapêutica no tratamento da depressão. O fármaco alternativo é a bupropiona.
5. Uma jovem de 15 anos é diagnosticada com depressão maior e apresenta também epilepsia idiopática. Devido aos efeitos adversos, qual dos seguintes agentes é contraindicado para a paciente?
A. Bupropiona.
Os efeitos adversos são boca seca, sudorese, nervosismo, baixa incidência de disfunção sexual e risco aumentado de convulsões. A bupropiona provoca convulsões em um número pequeno, mas significativo de pacientes, que pode ser reduzido com a utilização da forma de liberação lenta.