Monitoria Patologia I

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Robbins; 9ª edição, capítulo 7
FUNDAMENTOS DA ONCOLOGIA
NEOPLASIAS
➡ ️ Neoplasia = ‘’novo crescimento’’; tumor = edema causado pela inflamação. A neoplasia é uma massa de tecido anormal com crescimento aumentado. 
➡ ️ Benignos e malignos. 
➡ ️ É consequência de falhas dos mecanismos de controle do crescimento e proliferação celular.
· Classificação: 
As neoplasias apresentam 2 componentes básicos: 
· Parênquima (células que constituem o órgão): com células neoplásicas clonais - derivadas de mutações acumuladas. 
· Estroma (feito com tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e células imunológicas): Em alguns tumores, o tecido conjuntivo é escasso ↪️ chamamos de neoplasia macia e carnosa. Em outras casos, o parênquima estimula a formação de um grande estroma colagenoso (desmoplasia) ↪️ duros ou cirróticos, como câncer de mama. 
· Neoplasia benigna: 
· Localizada, não disseminada. Bem diferenciada (sem anaplasia), tipia celular, crescimento lento (podendo até regredir), não invade. 
· Nomenclatura: 
· Sufixo ‘’OMA’’ + o tecido afetado. 
· Ex.: tecido fibroso: fibroma; epitélio escamoso: papiloma (verrucoso); epitélio glandular: adenoma; tecido adiposo: lipoma; 
· Exceção: melanócitos: melanoma; células da glia: glioma; células de origem epitelial germinativo: teratoma. 
· Neoplasia maligna:
· Câncer. 
· Anaplasia (pouco diferenciados), atipia estrutural, crescimento irregular (lento ou rápido) e localmente invasivo. Fazem metástase. 
· Geralmente crescem mais rápido que as neoplasias benignas. 
· Nomenclatura: Segue o mesmo esquema das neoplasias benignas. 
· Ex.: Tecido epitelial: carcinoma (pele); adenocarcinoma (glândulas); tecido mesenquimal: sarcoma; linfócitos: linfoma; plasmócitos: mieloma. 
· Tumores mistos: 
· Diferenciação divergente de um único clone neoplásico: uma mistura de tecidos tumorais diferentes no mesmo local. 
· Teratoma: originado de células germinativas totipotentes (presentes em ovários e testículos). Podem se diferenciar em qualquer um dos tipos celulares do corpo, como osso, epitélio, gordura, nervo, originando formatos bizarros. 
· Maduro: benigno, cisto dermóide. 
· Imaturo: câncer; raro. 
HISTOPATOLOGIA
· Diferenciação: 
· É semelhante ao tecido normal. 
· Tumor bem diferenciado: benigno. Como são bem diferenciados, alguns tumores, como em glândulas endócrinas, podem secretar hormônios ➡ ️ níveis aumentados no sangue podem ajudar no acompanhamento desses tumores. 
· Nesses casos, as mitoses podem não ocorrer e o formato é normal. 
· Anaplasia:
· Falta de diferenciação. Perdem totalmente as funções do tecido de origem e podem até ter funções novas ou inesperadas. 
· É uma marca de malignidade (características morfológicas e estruturais desorganizadas). Crescimento anárquico. 
# tanto a diferenciação, quando a anaplasia produzem:
· Pleomorfismos: variação de tamanho (podem ser pequenas ou gigantes) e formato da célula. 
· Morfologia nuclear anormal: os núcleos das células ficam aumentados; formas variadas; cromatina irregular = hipercromasia (fica mais escura). 
· Mitoses: comum em tumores indiferenciados; crescimento rápido; figuras mitóticas bizarras (malignidade). 
· Necrose: comum em tumores pela falta de vascularização. Necrose isquêmica. 
· Metaplasia:
· Substituição de um tipo celular por outro. É sempre encontrada em processos de dano, reparo e regeneração tecidual. 
· Displasia:
· Crescimento celular desordenado. 
· Perde a uniformidade; pleomorfismos, núcleos hipercromáticos grandes, …
· Neoplasia pré-invasiva: câncer in situ - quando as alterações displasia ainda não atingiram a membrana basal; é o grau máximo de displasia, após isso, pode ocorrer invasão. 
· A displasia é reversível se retirar o agente agressor ➡ ️ nem toda a displasia evolui para câncer (caso ela seja leve ou moderada, mas a grave pode anteceder o câncer). 
· Ocorre com frequência no epitélio metaplásico ➡ ️ mas nem todos os epitélios metaplásicos são displásicos. 
EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER 
· Envelhecimento populacional:
· Há um elo entre o tabagismo e o câncer de pulmão; alta gordura na dieta e aumento do índice de câncer de cólon, … Se diminui a exposição aos cancerígenos e aumenta a prevenção de câncer, diminui a incidência de câncer. 
· O envelhecimento aumenta a incidência e a mortalidade. Isso pode ser explicado pelo acúmulo de mutações somáticas associadas ao surgimento de neoplasias malignas. 
· Os tumores mais comuns em homens: próstata, pulmão e cólon/reto e nas mulheres: mama, pulmão e região colorretal. 
· Fatores de risco:
· Tabagismo: causador de mortes por câncer de boca, laringe, faringe, esôfago, pâncreas, bexiga e 90% câncer de pulmão. 
· Obesidade. 
· Alcoolismo: carcinoma de orofaringe, laringe, esôfago e carcinoma hepatocelular (cirrose). 
· Dieta: carcinoma colorretal, carcinoma de próstata e câncer de mama. 
· Hereditariedade: as condições adquiridas que podem predispor ao câncer são divididas em inflamações crônicas (proliferação compensatória de células, que podem ser suscetíveis à transformação), lesões precursoras (podem surgir no contexto da inflamação crônica, como a metaplasia escamosa) e estados de imunodeficiência. 
· Riscos físicos, químicos ou biológicos: agentes infecciosos ➡ HPV (carcinoma cervical); história reprodutiva: estimulação por estrogênio ao longo da vida aumenta o risco para câncer de mama e de endométrio. 
· Imunodeficiências: déficits de linfócitos T apresentam riscos aumentados para câncer, principalmente causados por vírus oncogênicos. 
 
· DCNTs: 
· Doenças crônicas não transmissíveis.
· Grupo de doenças de maior malignidade ➡ ️ principalmente em populações vulneráveis. 
· Plano de ações estratégicas para enfrentar as DCNTs; até 2022; políticas públicas do Ministério da Saúde para prevenção e controle dessas doenças e de seus fatores de risco. 
CÂNCER
· As células do corpo são programadas para se desenvolver, crescer, diferenciar e morrer em resposta a um complexo sistema de sinais bioquímicos. O câncer resulta do surgimento de um clone de células livres dessas limitações de programação e de desenvolvimento, sendo capazes de uma proliferação anormal.
· A causa básica do câncer é o dano de genes específicos.
· Marcas registradas do câncer:
· Sinalização proliferativa: as neoplasias apresentam a capacidade de proliferação sem estímulos externos, como consequência da ativação de oncogenes. 
· Escape do Sistema imunológico;
· Escapa dos supressores de crescimento: Os tumores podem não reagir às moléculas que são inibidoras da proliferação de células normais, como o fator de crescimento transformador β (TGF-β) e inibidores diretos das cinases dependentes de ciclina (CDKI).
· Ativa a imortalidade replicativa: As neoplasias apresentam capacidade de proliferação sem restrições, evitando a senescência celular e a catástrofe mitótica.
· Inflamação indutora de tumores;
· Invasão e metástase;
· Instabilidade genômica: Os tumores podem falhar em reparar ao dano ao DNA causado por carcinógenos ou causado durante a proliferação celular desregulada, levando à instabilidade genômica e a mutações em proto-oncogenes ou genes supressores de tumor.
· Angiogênese: As células tumorais, assim como as células normais, necessitam de amplo suprimento vascular para ter nutrientes e oxigênio e remover os produtos do catabolismo. Para garantir seu crescimento e desenvolvimento, os tumores induzem a angiogênese. 
· Resiste à morte celular: Os tumores costumam ser resistentes à morte celular programada, como consequência da inativação do p53 ou de ativação de genes antiapoptóticos.
· Desregulagem energética de tumores. 
· Desenvolvimento do câncer:
· O dano inicial (ou mutação) pode ser causado por exposições ambientais, pode ser herdado na linhagem germinativa, ou pode ser espontâneo e aleatório, caindo na categoria ‘’má sorte’’. 
· Alterações no DNA são hereditárias, sendo passadas para as células filhas e, portanto, todas as células filhas dentro de um tumor individual partilham do mesmo conjunto de mutações que estavam presentes no momentoda transformação. 
· Há 4 classes de genes reguladores normais, são os principais alvos de mutações causadas pelo câncer. As mutações que ativam os protooncogenes geralmente causam um aumento excessivo em uma das funções do produto genético codificado, ou, algumas vezes, confere uma função completamente nova para o produto genético afetado que é oncogênica. Essas mutações causam um ‘’ganho de função " e elas podem transformar células. 
· As mutações que afetam os genes supressores de tumor geralmente causam uma ‘’perda de função’’, normalmente se comportam de uma forma recessiva.
· Genes reguladores de apoptose podem adquirir anomalias que resultam em menos mortes e, portanto, maior sobrevida das células. 
· Mutações de perda de função que afetam genes de reparo de DNA contribuem indiretamente para a carcinogênese, prejudicando a capacidade da célula de reconhecer e reparar danos genéticos não-letais em outros genes. 
· A carcinogênese resulta do acúmulo de mutações complementares de forma gradual ao longo do tempo. 
· Invasão local:
· Infiltração progressiva, invasão e destruição do tecido circundante ➡ marca de malignidade, é uma forma de diferenciar tumor maligno de tumor benigno. 
· Os tumores benignos podem apresentar uma cápsula de tecido fibroso que os separa do tecido hospedeiro ➡ faz com que o tumor fique fixo e palpável. 
· Metástase:
· É a propagação do tumor para áreas distantes do tumor primário. Todos os tumores malignos podem fazer metástase. Reduz a probabilidade de cura. 
· A probabilidade de fazer metástase depende: falta de diferenciação, invasão local agressiva, crescimento rápido e tamanho grande. 
· Vias de disseminação:
· Ocorrem a partir de 3 vias: 
· Implante direto nas cavidades ou superfícies do corpo: ‘’campo aberto’’ natural sem barreiras físicas, como a cavidade peritoneal. 
· Disseminação linfática: é a via mais comum. Seguem as rotas naturais de drenagem linfática dos tecidos. No câncer de mama, por exemplo, faz-se a biópsia por um linfonodo sentinela (o primeiro linfonodo que recebe fluxo da linfa que vem do tumor primário). As células tumorais podem ser destruídas pelo sistema imunológico, causando um aumento do linfonodo e crescimento do tumor. 
· Disseminação hematológica: As veias são mais atingidas por terem as paredes menos espessas. 
VARIAÇÕES GENÉTICAS 
· Efeitos latentes
· Afetam a suscetibilidade de cada pessoa para os efeitos nocivos do tabaco após anos de exposição. 
· Os efeitos latentes da variação genética referem-se aos efeitos genéticos que estão presentes, mas não são imediatamente visíveis ou evidentes em um organismo. Esses efeitos podem ser observados em diferentes níveis, desde a expressão fenotípica até a ocorrência de doenças.
· Epigenética
· As influências ambientais afetam a expressão dos genes. 
· São mudanças na expressão gênica que podem ser herdadas e que não alteram a sequência do DNA. Há 3 mecanismos principais que se destacam: metilação do DNA, modificação de histonas e imprinting genômico. 
BASES MOLECULARES E GENÉTICAS DO CÂNCER
· Proto oncogenes
· Os genes que promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerígenas são chamados de oncogenes, e suas contra-partes celulares não mutadas são chamados de proto-oncogenes. Os oncogenes são criados a partir de mutações dos proto-oncogenes. Ocorre a produção de oncoproteínas que são liberadas dos pontos de verificação e controles normais que limitam o crescimento, e como resultado, proliferam excessivamente. 
· Fatores de crescimento: muitas células cancerígenas adquirem a habilidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento a que são responsivas, criando uma alça autócrina.
· Mutações de RAS: as mutações pontuais dos genes da família RAS são o tipo mais comum de anomalia isolada envolvendo proto-oncogenes em tumores humanos. Essas proteínas são membros da família de pequenas proteínas G associadas a membranas que ligam nucleotídeos de guanosina (GDP). Quando mutadas, ativam inúmeros fatores citoplasmáticos, bem como vários fatores de transcrição que ligam genes que suportam o rápido crescimento celular. 
· Genes supressores de tumor
· Os produtos da maioria dos genes supressores de tumor aplicam freios na proliferação celular, e anomalias nesses genes levam à insuficiência da inibição de crescimento, uma outra marca fundamental da carcinogênese. As proteínas supressoras de tumor formam uma rede de pontos de checagem que evitam o crescimento descontrolado. 
· A expressão de oncogenes em uma célula normal com genes supressores de tumor leva a uma interrupção do ciclo celular ao invés de levar à proliferação celular descontrolada. As vias inibitórias de crescimento podem levar as células à apoptose. 
· O primeiro gene supressor de tumor descoberto foi o gene RB do retinoblastoma, que é um regulador de proliferação na fase do ciclo celular G1/S. Portadores de trace autossômico dominante do retinoblastoma apresentam risco 10.000 vezes maior de desenvolver retinoblastoma. 
· TP53: guardiã do genoma. É um gene supressor de tumor que regula a progressão do ciclo celular, o reparo de DNA, a senescência celular e a apoptose, é um gene que sofre mutação em cânceres humanos com mais frequência (são encontrados em mais de 50% dos cânceres). No caso do supressor de tumor RB e o retinoblastoma, a herança de uma cópia mutada do gene TP53 predispõe indivíduos a tumores malignos, pois apenas 1 evento adicional no apelo normal solitário é necessário para anular a função do TP53. Esses indivíduos que apresentam a Síndrome de Li-Fraumeni, possuem 25 vezes mais chance de desenvolver tumor maligno aos 50 anos em comparação com a população geral. 
· O TP53 codifica a proteína P53, que é rigidamente regulada em vários níveis. Um vez ativada, a P53 impede a transformação neoplásica por indução ou interrupção transitória do ciclo celular, senescência (interrupção permanente do ciclo), ou apoptose. Com a perda da função da P53, o dano no DNA segue sem ser reparado, as mutações condutoras se acumulam em oncogenes e outros genes, e a célula faz um caminho perigoso às cegas que leva a transformação maligna. 
· Genes de reparo do DNA
· Os sistemas de reparo de DNA são mecanismos que protegem a integridade do genoma. A reparação ocorre em todas as células e em todos os organismos.
· Os quatro tipos principais de reparo de DNA são: reparo por excisão de base, reparo de incompatibilidade, união de extremidades não homólogas e reparo de quebras de fita dupla.
· As proteínas de reparo de incompatibilidade mais importantes em humanos são MSH2, MSH3, MSH6; MLH1 e PMS2. O MSH2 e o MLH1 ligam-se a pares de bases incompatíveis, enquanto outros clivam o DNA e removem a fita com bases errôneas, além do genes BRCA1 e BRCA2, que codificam proteínas nucleares expressas que são conservadas com integridade genômica por regular o reparo de DNA. A função desses genes é impedir a formação de tumores por meio do reparo de DNA que estão alterados.
· Imunidade tumoral
· A imunidade tumoral se dá por reconhecimento do antígeno pelos linfócitos T, que são ativados. 
· Os tumores podem evadir da resposta imunológica produzindo proteínas imunossupressoras, mutação nos genes MHC I ou falhas na produção do antígeno tumoral. 
ASPECTOS CLÍNICOS
· Efeitos do tumor:
· Podem colidir com tecidos vitais e prejudicar suas funções, causando morte tecidual e fornecendo um ninho de infecção. 
· Podem causar obstrução, como neoplasias benignas e malignas intestinais. 
· Podem causar produção de hormônios, tipicamente de neoplasias benignas em glândulas endócrinas (um adenoma de células beta da ilhotas pancreáticas pode produzir insulina suficiente para provocar uma hipoglicemia fatal). 
· Caquexia do câncer:
· Perdem gordura corporal de forma progressiva e massa magra, que causam astenia, anorexia, anemia ➡ caquexia. 
· Os mecanismos por trás da caquexia não são compreendidos, mas acredita-se que o TNF alfa (gerado pela inflamação do câncer com o sistema imunológico) tenha parte nisso. Fatores hormonais liberados pelotumor, como fator de indução de proteólise, acarretam na perda muscular. 
· Síndromes paraneoplásicas:
· São sinais e sintomas associados ao câncer que não se relacionam aos efeitos físicos do tumor, e que ocorrem em locais distantes do tumor primário ou das metástases. 
· Ocorrem em cerca de 10% das pessoas com câncer. 
· A hipercalemia é a síndrome paraneoplásica mais comum. Pode causar produção de substâncias hormonais calcêmicas por neoplasias ósseas. 
· As endocardites trombóticas não bacterianas são vegetações não bacterianas suaves e pequenas, que podem se formar nos folhetos das valvas cardíacas, principalmente em indivíduos com adenocarcinomas secretores de mucina. 
GRADUAÇÃO E ESTADIAMENTO DO CÂNCER
· Estadiamento
· A classificação de um câncer se baseia no grau de diferenciação das células tumorais ou no número de mitoses ou nas características arquiteturais. 
· O estadiamento dos cânceres sólidos é baseado no tamanho da lesão primária, na extensão de sua disseminação para os linfonodos regionais e na presença ou ausência de metástases hematogênicas. É importante para a determinação do prognóstico e da escolha terapêutica. 
· Estágio 0 = in situ
· Estágio 1 = tumor pequeno, restrito e sem acometimento linfático. 
· Estágio 2 = comprometimento linfático e invasão de tecidos próximos. 
· Estágio 3 = espalhado para mais de 1 tecido distante e comprometimento linfático > que estágio 2. 
· Estágio 4 = metástase. 
· Para o estadiamento são usados os seguintes exames: raio X, TC, RM, Ultrassom, PET scan e biópsia. 
· Sistema TNM
· T: TUMOR
· Tumor primário, desenvolvimento no órgão e invasão. 
· T1 - T4 = pelo aumento do crescimento. Por exemplo, T3 é para tumor > 5cm. 
· T0 = sem evidências de tumor.
· Tx = tem evidências de tumor, mas ele não é encontrado. 
· Tis = lesão in situ. 
· N: LINFONODO
· Envolvimento dos linfonodos regionais.
· N0 = ausência de envolvimento linfonodal. 
· Nx = os linfonodos não podem ser avaliados. 
· N1 - N3 = número, tamanho e localização dos linfonodos. 
· M: METÁSTASE 
· Metástase. 
· M0 = ausência de metástase. 
· M1 - M2 = presença de metástase. 
· Resposta quimioterapia e tamanho do tumor
· Resposta completa: extingue a extensão do tumor. 
· Resposta parcial: até 30% do tumor extinto. 
· Progressão da doença: aumento de 20% do tumor. 
· Doença estável: não há alterações significativas. 
DIAGNÓSTICO E ACOMPANHAMENTO DO CÂNCER 
· Hemograma e marcadores bioquímicos. 
· Citologia e anatomia patológica. 
· Imunoistoquímica.
· Biologia molecular: PCR e sequenciamento.
· Citogenética e imunofluorescência. 
MARCADORES TUMORAIS
São moléculas (proteínas, hormônios, enzimas, receptores, …) que indicam a presença de malignidades por ficarem hiper-expressas. 
· TP53: supressor de tumor 70% dos tumores. 
· KRAS: proto oncogene câncer colorretal. 
· BRCA1 e BRCA2: genes de reparo mutados. 
· BCL-2: regulador de morte celular 
· CA 125: marcador de câncer de ovário. Sua principal aplicação é permitir o seguimento da resposta bioquímica ao tratamento e predizer recaídas.
· CEA: antígeno carcinoembrionário, usado como marcador de câncer do cólon, pâncreas, estômago e de mama. 
· EGFR: proliferação celular 
· ER/PR: receptores hormonais
· Biomarcadores: 
· HER2: proteína biomarcador de câncer de mama. Utilizado também como alvo terapêutico, pois a inibição da expressão de HER2 na membrana celular tumoral leva a regressão do tumor. 
· E-Caderina: é uma proteína de membrana que serve para a adesão de células. Na progressão do tumor, essas proteínas perdem a adesão, promovendo invasão e metástase do tumor. 
· PSA: antígeno prostático específico, que aumenta em situações benignas (hiperplasia prostática benigna) e malignas de neoplasia na próstata em exames de sangue. 
· CA 19-9: é uma proteína produzida e liberada pelas células tumorais. Este marcador tumoral é indicado no auxílio ao estadiamento e à monitoração de tratamento em primeira escolha de câncer de pâncreas e trato biliar e, em segunda escolha, no câncer colorretal. 
EXAMES LABORATORIAIS
· Hemograma
· Métodos citológicos e histológicos:
· Excisão ou biópsia
· Aspiração por agulha fina: aspiração de células e fluidos presentes com uma agulha de pequeno calibre, seguida pelo exame citopatológico do esfregaço obtido. Usado para avaliar lesões palpáveis como a mama. É um método menos invasivo e mais rápido que biópsia e esfregaço. 
· Esfregaço citopatológico: É muito utilizado para triar câncer de colo de útero. Esse método permite a diferenciação entre células normais, displasia e malignas. 
· Imunoistoquímica: 
· Categorização de tumores malignos indiferenciados: as vezes é difícil de saber de que célula vem o tumor por ele ser pouco diferenciado e os anticorpos específicos para filamentos intermediários auxiliam nessa distinção, pois as células de tumores sólidos têm filamentos intermediários das células de origem. 
· Determinação do local de origem dos tumores metastáticos: a detecção imunoistoquímica de antígenos tecido-específicos ou órgãos específicos em uma amostra de biópsia do depósito metastático pode levar à identificação da fonte tumoral. 
MONITORIA III MORFOFISIOPATOLOGIA I Mariângela Barbon
· Detecção de moléculas que apresentam significado prognóstico e terapêutico: A detecção imunoistoquímica dos receptores de hormônio, como estrogênio e progesterona, em células de câncer de mama, por exemplo, é de valor prognóstico e terapêutico, pois esses cânceres são suscetíveis à terapia antiestrogênica. 
Robbins; 9ª edição, capítulo 22
CITOLOGIA CERVICOVAGINAL 
ÚTERO
ANATOMIA E HISTOLOGIA
· Cérvix (colo uterino):
· Ectocérvice: É revestida por epitélio escamoso estratificado, similar ao da pele.
· Endocérvice: É revestida por epitélio cilíndrico simples (colunar).
· Útero: 
· Endométrio: É revestido por epitélio cilíndrico simples (colunar) com células glandulares secretoras. Esse epitélio sofre alterações cíclicas ao longo do ciclo menstrual, com proliferação e descamação durante cada ciclo.
· Trompas:
· Epitélio ciliado: É revestido por epitélio cilíndrico ciliado, que possui células com cílios responsáveis por auxiliar o movimento dos óvulos e do embrião em direção ao útero.
· Ovário:
· Superfície externa do ovário: É revestida por epitélio pavimentoso simples.
· Vagina:
· Mucosa vaginal: É revestida por epitélio escamoso estratificado não queratinizado. Esse epitélio é responsivo a estrogênio e pode sofrer alterações na menopausa, tornando-se mais fino e menos elástico (atrofia vaginal).
· JEC (Junção Escamo-Colunar): É a região onde o epitélio escamoso do colo do útero (cérvix) se encontra com o epitélio colunar do corpo do útero (endométrio), ocorre na transição entre a parte externa do colo do útero (revestida por um epitélio escamoso estratificado), e a cavidade uterina (revestida por um epitélio colunar simples). A JEC é uma área de grande importância clínica, pois alterações nessa região podem ser associadas a doenças e condições, como displasia cervical (lesões pré-cancerosas) e câncer de colo do útero.
· Zona de transformação (ZT): é a área que vai do canal cervical até os orifícios glandulares e é revestida por epitélio escamoso metaplásico ➡ ️ é a região onde são encontradas as maiorias das lesões precursoras. 
EXAME
Papanicolau: O exame de Papanicolau, também conhecido como citologia cervical ou preventivo, é um teste de rastreamento que avalia as células coletadas do colo do útero. Ele detecta lesões precursoras ou cânceres em estágio inicial, como câncer de colo de útero em mulheres ativas sexualmente, com chance de contaminação por HPV oncogênico. Durante o exame, o médico coleta células do colo do útero com uma espátula ou uma escova e as envia para análise em laboratório. O Papanicolau é um procedimento relativamente simples e indolor.
Colposcopia: A colposcopia é um exame ginecológico que permite visualizar com maior detalhe as células do colo do útero, da vaginae da vulva. É realizado utilizando-se um instrumento chamado colposcópio, que é um tipo de microscópio binocular com uma fonte de luz. Utiliza-se o colposcópio para examinar as áreas suspeitas ou alteradas do colo do útero e, se necessário, pode realizar uma biópsia para obter uma amostra de tecido para análise. A colposcopia é geralmente indicada quando há resultados anormais no exame de Papanicolau ou em casos de suspeita de lesões pré-cancerosas ou cancerosas no colo do útero.
· Coleta:
· Visualiza o colo do útero pelo exame especular e coleta material do JEC no ectocérvice e de células glandulares na região endocervical. 
· Dos materiais, usa uma espátula e uma escova endocervical. 
· Fixação, coloração e montagem da lâmina. 
NOMENCLATURA CITOLÓGICA 
· George Papanicolau (1920): citologia esfoliativa. 
· 1970: classificação NIC (neoplasia intraepitelial cervical). 
· 1988 e 2001: Sistema Bethesda (nova nomenclatura).
· Classe I: -
· Classe II: alterações benignas.
atipias de significado indeterminado. 
· Classe III: LSIL, HSIL. 
· Classe IV: HSIL, adenocarcinoma in situ. 
· Classe V: carcinoma invasor. 
· 2006: Classificação citológica brasileira.
· Classe I: -
· Classe II: alterações benignas. 
Atipias de significado indeterminado. 
· Classe III: LSIL, HSIL. 
· Classe IV: HSIL, adenocarcinoma in situ. 
· Classe V: carcinoma invasor. 
RASTREAMENTO
· Periodicidade 
· Mulheres entre 25 a 60 anos de idade, 1 vez por ano, e após 2 exames anuais consecutivos negativos, a cada 3 anos. 
· População - alvo
· Para mulheres com mais de 64 anos que nunca fizeram o exame citológico, faz 2 exames em um intervalo de 3 anos. Se ambos negativos, elas não precisam mais fazer. 
· Situações especiais 
· Gestantes seguem igual para faixa etária e periodicidade como as outras mulheres.
· Histerectomizadas sem lesões e sem história prévia são excluídas do rastreamento, se os exames anteriores normais. 
· Mulheres sem história de atividade sexual não precisam fazer rastreamento. 
· Imunossuprimidas com infecções mais frequentes, e HIV positivas precisam de rastreamento mais frequente; anual após 2 exames semestrais consecutivos negativos. 
CITOLOGIA DO TRATO VAGINAL
· Células escamosas superficiais:
· São as células mais encontradas no esfregaço cervical, pois é a camada mais superficial do epitélio vaginal. É o último estágio de maturação.
· No contexto da patologia, alterações nas características dessas células podem indicar processos inflamatórios, displasia ou carcinoma.
· Ocorrem na pré-ovulação, ovulação e em terapias estrogênicas. 
· Células escamosas intermediárias:
· São células epiteliais escamosas encontradas entre as células superficiais e as células da camada profunda. 
· Elas são mais espessas do que as células superficiais e apresentam núcleos maiores e menos densos. Essas células são geralmente observadas em amostras citológicas, como no exame de Papanicolau, e alterações em sua aparência podem indicar anormalidades, como inflamação ou displasia.
· Ocorre na fase pós-ovulatória, na gravidez ou menopausa. 
· Células escamosas da camada profunda:
· Basais e parabasais: raro em esfregaços normais; representa atrofia ou condições anormais; atividade mitótica - é responsável pela renovação das células epiteliais. 
· A presença de células escamosas da camada profunda no exame citopatológico ou histológico pode indicar uma descamação aumentada do epitélio, possivelmente associada a inflamação, atrofia ou outras condições.
· Células metaplásicas escamosas:
· Fenômeno fisiológico: a metaplasia escamosa pode ocorrer em resposta a irritações crônicas, infecções ou outras lesões.
· Muda o epitélio glandular mucíparo para epitélio escamoso. 
· Células glandulares endocervicais:
· Formam epitélio cilíndrico endocervical e são classificadas como células ciliadas e secretórias ou produtoras de muco (mucíparas). Podem ser visualizadas em forma de ‘’favo de mel’’. 
· Células glandulares endometriais:
· Incomum em esfregaços cervicovaginais normais, exceto no período menstrual ou logo depois. 
· Se presente em mulheres na menopausa, têm risco patológico. 
CITOLOGIA FISIOLÓGICA
· Variações hormonais no decorrer da vida (ciclo menstrual, gestação, lactação, medicamentos, …) da mulher influenciam o epitélio do trato genital. 
· O estrogênio induz a mitose em níveis normais, resultando na presença de células superficiais. 
CITOLOGIA HORMONAL
· Atrofia
· Infância, pós-parto, lactação, menopausa, …
· Ao cessar a menstruação: diminui as células superficiais e intermediárias, aumenta as células escamosas profundas, diminui os lactobacilos.
· Vaginite atrófica: excesso de células pseudoparaceratóticas, exsudato inflamatório e alterações reativos inflamatórias. 
· Citólise
· A flora vaginal é composta por bactérias e fungos, principalmente lactobacilos (bacilos de Doderlein) que são responsáveis pelo PH vaginal levemente ácido (entre 3,9 a 4,2) e é uma barreira contra as infecções bacterianas pelo mecanismo de competitividade. Desbalanços desses mecanismos podem causar infecções. 
· No microscópio, são fragmentos citoplasmáticos e núcleos desnudos, mais na fase pós-ovulatória, com intensa atividade da progesterona. 
· Radiação
· Metaplasia escamosa
· Resposta hormonal fisiológica ao PH ácido da vagina normal do esfregaço com zona de transformação desenvolvida. Pode ocorrer de forma secundária à irritação crônica, podendo apresentar alterações reativas. 
· Hiperqueratose e paraqueratose
· Queratinização do epitélio ectocervical ou vaginal. Achados na leucoplasia (manchas brancas na ectocérvice). Pode ser associada à atrofia. 
· Hiperqueratose: camada granular e formação de queratina. 
· Paraqueratose: superfície queratinizada com núcleos. Células superficiais miniatura, citoplasma denso de cor laranja/eosinófilos e núcleos picnóticos. 
ATIPIAS EM CÉLULAS ESCAMOSAS
· HPV
· Pessoas sexualmente ativas, altamente contagioso, maioria assintomático. 
· Associado ao desenvolvimento de câncer cervical. 
· Existem vários tipos, mas os mais perigosos para virar câncer são: 16 e 18, mas a infecção por HPV não é suficiente para desencadear a carcinogênese, pois o vírus é eliminado espontaneamente. Os HPVs de alto risco estão associados nos carcinomas de células escamosas que surgem em muitos locais, incluindo vagina, a vulva, o pênis, ânus e orofaringe. 
· A duração da infecção está relacionada ao tipo de HPV; as infecções de alto risco duram mais que as de baixo risco oncogênico e essas infecções persistentes aumentam o risco de desenvolver lesões precursoras do colo uterino e do carcinoma subsequente. 
· Fisiopatologia: microtraumas no epitélio, vírus entra em contato com as células da camada basal. O vírus expressa as proteínas E1 e E2 para se replicar; o gene E4 auxilia na maturação do vírus e o gene E5 auxilia na proliferação celular e impede a apoptose. Os oncogenes E6 e E7 atuam inativando a proteína supressora tumoral P53, para a transformação das células. 
· Fatores de risco: 
· Presença de lesão: ver se há infecção por HPV, classifica pelo risco. Se LSIL, citologia a cada 6 meses. 
· Baixa idade (com início da atividade sexual) e ectopia cervical induzindo metaplasia. 
· Múltiplos parceiros. 
· Tabagismo, DSTs, imunossupressão, contraceptivos orais. 
· Prevenção:
· Vacina: protege contra os subtipos 6,11,16 e 18. Faz em meninas e meninos de 9 a 13 anos; em HIV positivos de 9 a 26 anos. 
· Detecção:
· Colposcopia: faz com o espéculo.
· Solução iodada de lugol ou Schiller. 
· Identificação do epitélio escamoso, colunar, JEC normal e anormal, onde encontram-se lesões pré-neoplásicas, estimando sua extensão, tamanho e gravidade. 
· Biópsia. 
· Biologia molecular. 
· Citologia oncótica. 
· Sistema Bethesda: se tiver alterações = LSIL. 
· Atipia em células escamosas
· ASC: Alterações citológicas sugestivas de lesão intraepitelial escamosa (SIL). 3 características: diferenciação escamosa, aumento da proporção N/C e hipercromasia nuclear mínima, agrupamento da cromatina, irregularidade, multinucleação.São Insuficientes para uma interpretação definitiva que seria o LSIL ou o HSIL;
· ASC-US: 
· Células escamosas atípicas de significado indeterminado. 
· É uma atipia muito leve que pode ser ocasionada por inflamação, mas como não tem halo foi classificado como ASC-US.
· Critérios: núcleos 3 vezes maiores, proporção N/C aumentado, hipercromasia nuclear mínima e irregularidade na distribuição da cromatina ou forma nuclear, anormalidades nucleares associadas a citoplasma orageofílico denso (paraceratose atípica), contorno nuclear liso. 
· Se, possivelmente, não for neoplásica: repete exame citológico ➡ ️ 3 anos (< 25 anos), 12 meses (entre 25 e 29 anos), 6 meses (> 30 anos). 
· ASC-H: 
· Células escamosas atípicas, não é possível excluir HSIL. 
· Critérios: Crowded Sheet: Micro Biópsias de células agrupadas contendo núcleos que podem mostrar perda de polaridade ou são de difícil visualização; Citoplasma denso, célula de forma poligonal e fragmentos com bordas lineares nítidas geralmente favorecem uma diferenciação escamosa sobre uma glandular (endocervical). 
· LSIL:
· NIC I: lesão intraepitelial escamosa de baixo grau
· A classificação da SIL (lesão escamosa intraepitelial) se baseia na expansão da camada de células imaturas a partir de sua localização basal normal. Se as células escamosas imaturas estiverem confinadas ao terço inferior do epitélio, a lesão é classificada LSIL; se houver expansão para dois terços da espessura epitelial, é classificada HSIL. 
· Critérios: alterações citológicas restritas a células com citoplasma ‘’maduro’’ ou tipo superficial, citoplasma abundante, aumenta o núcleo em 3 vezes, varia o tamanho, cor, número e formato do núcleo; pode ter bi ou multinucleação; nucléolos ausentes; paraceratose atípica. 
· Alterações associadas ao HPV. Há um alto nível de replicação viral e apenas pequenas alterações no crescimento das células hospedeiras. Não progride diretamente para carcinoma invasivo e pode até regredir espontaneamente, poucas progridem para HSIL. 
· Coilocitose: ocorrem em células escamosas superficiais e intermediárias. São alterações nucleares com grande halo perinuclear irregular delimitado com binucleação e núcleos atípicos. 
· Tratamento: não trata como lesão pré-maligna. 
· HSIL: 
· NIC II e NIC III: lesão intra-epitelial escamosa de alto grau. 
· Desregulação progressiva do ciclo celular pelo HPV, que resulta em um aumento da proliferação celular, diminuição ou parada da maturação epitelial e uma menor taxa de replicação viral, em comparação ao LSIL. O desarranjo do ciclo celular da HSL pode se tornar irreversível e resultar em um fenótipo maligno totalmente transformado. 
· Critérios: Alterações citológicas afetam células menores e menos maduras do que as células de LSIL. Células ocorrem isoladas, em grupos ou agregados do tipo sincicial. Tamanho celular é variável, hipercromasia nuclear e variações de tamanho e forma.
· Precisa tratar para impedir o câncer!!! Faz excição. Encaminhar para colposcopia. 
· Atipias em células glandulares
· Células epiteliais glandulares endocervicais atípicas sem outras especificações:
· Células em agrupamentos e ‘’tiras’’ com algum amontoamento, sobreposição e aumento nuclear. 
· Células glandulares endocervicais atípicas provavelmente neoplásicas:
· Células em placas ou ‘’tiras’’ com amontoamento e sobreposição; raras rosetas ou aspecto de ‘’plumagem’’ (feathering); 
· Encaminhar para colposcopia. 
INFLAMAÇÃO 
· Migração de células imunológicas e modificação do epitélio (hiperplasia, metaplasia, alterações morfológicas mediante a lesão tecidual). 
· Avalia-se: aumento nuclear, bi ou multinucleação, contorno nuclear liso, redondo ou uniforme, números podem ser hipocromaticos, ou hipercromasia, metaplasia imatura. Clue cells (vaginose bacteriana), halo perinuclear. 
· Principais sintomas de inflamação: prurido, leucorreia. A inflamação pode ser aguda ou crônica. 
· Vaginite atrófica: 
· Núcleos aumentados e nus pela autólise; abundante exsudato inflamatório, células pseudoparaceratóticas, células profundas e degeneradas. 
· Cervicite folicular: 
· Infiltrado linfóide denso. 
· Flora vaginal: 
· Bactérias comensais; lactobacilos ➡ ️ manutenção do PH intravaginal. 
· Agressões causadas por fatores químicos ou físicos, imunossupressão e alterações hormonais predispõem a infecções. 
· Vaginose bacteriana: 
· Alteração do ecossistema cervicovaginal onde bactérias habitualmente não patógenas produzem inflamação. 
· Perdem-se lactobacilos e proliferam bactérias anaeróbias. 
· Gardnerella vaginallis (adere na superfície das células escamosas - clue cells) - fica com corrimento vaginal amarelo e com odor (peixe). 
INFECÇÃO 
· Neisseria
· bacteriana, causa gonorréia; abundante exsudato inflamatório purulento; é uma IST. 
· Chlamydia
· Bactéria. Metaplasia escamosa; inclusões intracitoplasmáticas: preferência pela JEC. Assume a forma de cervicite, mas pode ascender para o útero, resultando em endometrite e salpingite, sendo causa da DIP. 
· Actinomyces
· Bactéria. ‘’Bola de algodão’’; comum em mulheres que usam DIU. 
· Trichomonas
· protozoário flagelado; é uma IST. 
· Ocorre um corrimento abundante e com odor fétido, amarelo-esverdeado e espumoso, mas podem ser assintomáticas também. 
· As mucosas vaginais e cervicais tipicamente apresentam um aspecto vermelho-vivo resultando em um aspecto colposcópico de ‘’colo uterino em morango’’. 
· Infecção fúngica
· Candidíase. Não é considerada uma infecção sexualmente transmissível. As leveduras fazem parte da microflora vaginal normal de muitas mulheres e o desenvolvimento de candidíase sintomática é tipicamente o resultado de uma perturbação no ecossistema microbiano vaginal da paciente. 
· Fatores de risco: anticoncepcionais, progesterona, corticoides, antibióticos, diabetes, gravidez, imunossupressão. 
· Diagnóstico: hifas coram marrom acinzentado ou alaranjado. Causam aumento nuclear e apresentam halos ao redor das leveduras. 
· Clinicamente assintomáticas ou corrimento esbranquiçado, cremoso e espesso ‘’leite coalhado’’. Podem ter ardência ou prurido. 
· Infecção viral
· HPV: relação com o desenvolvimento de atipias celulares e carcinoma. 
· Herpes simples tipo 2 (HSV-2): 
· Sexualmente transmissível. É comum e envolve o colo uterino, a vagina e a vulva. 
· ⅓ é sintomático e sente febre, mal estar, apresentam pápulas vermelhas que evoluem para vesículas e úlceras dolorosas, com secreção purulenta intensa. Dura até 3 semanas, após os vírus migram para os gânglios e ficam latentes até nova baixa da imunidade. Há risco de infecção durante o parto e é pior se a infecção estiver ativa, nesse caso, a cesariana é justificada. 
· Critérios microscópicos: núcleos com aspecto de vidro fosco, multinucleação, inclusões virais arredondadas e eosinófilo, amoldamento nuclear. 
· Parasitas
· Raro. 
· Contaminantes
· Germes que não tem relação com a flora vaginal. São adquiridos funarte a fixação da lâmina ou no processamento. Sem alterações reativas ou inflamatórias associadas. Mais comumente Aspergillus. 
DIAGNÓSTICO CITOLÓGICO
· Método de baixo custo;
· Elevada sensibilidade e especificidade;
· Baixa morbidade;
· Evitar procedimentos mais invasivos para diagnóstico de várias neoplasias;
· Câncer anorretal
· Detecção precoce! Fatores de risco: sexo anal, HIV ou imunossuprimidos, mulheres com lesão de alto grau no clo de útero e usuários de drogas injetáveis ou tabagistas. 
· HPV e câncer anal: zona de transição como no colo do útero; é o local de maior desenvolvimento de tumores malignos. 
· Citopatologia anal: introduz escova até 4cm da margem anal. Encontra epitélios com células escamosas ceratinizadas e não ceratinizadas, células transicionais e células colunares. 
· Diagnóstico: Pode encontrar ➡ ️ alterações celulares de natureza benigna ou células escamosas atípicas de significado indeterminado possivelmente não neoplásicas ou lesão intraepitelial anal de baixo ou de alto grau ou carcinoma epidermoide. 
· Critérios citomorfológicos: igual ao cervicovaginal, exceto porcoilocitose não tão pronunciada, mas com bi ou multinucleação frequentes e ceratinização mais frequente (paraceratose). 
· Citologia mama
· Clínica: massa palpável, dor, lesão na mamografia, descarga pelo mamilo, dor. 
· PAAF/BAAF/citopunção: pulsão aspirativa por agulha fina. Diferencia neoplasia maligna ou benigna e evita procedimentos invasivos. Sem anestesia e não é definitivo. É rápido e de baixo custo. 
· Avaliação: especificação da localização da lesão aspirada, se é líquido, sólido, … técnica e qualidade da amostra, sugestões e acompanhamentos. 
· Classificação: benigno, atípico (indeterminado), suspeito (malignidade), maligno, insatisfatório (não diagnóstico).
· Citologia da tireoide
· PAAF