Farmacologia 5ed Rang Dale_part16

Prévia do material em texto

FÁRMACOS ANSIOLÍT ICOS E H IPNÓTICOS 
10 mV 
Con Diazepam Con 1 s 
Glu G A B A Glu G A B A 
Gly G A B A Gly G A B A 
Controle Clordiazepóxido 
Fig. 36.1 Efeito potencializador dos benzodiazepínicos 
e do clordiazepóxido sobre a ação do ácido 
gama-aminobut ír ico (GABA). Os fármacos foram 
aplicados por ionoforese a neurônios da medula espinal de 
camundongo, em cultura de tecido, com micropipetas junto 
às células. A membrana foi hiperpolarizada para - 9 0 m V 
e as células foram saturadas com Cl " do microeletródio de 
registro, assim aminoácidos inibitórios (GABA e glicina) bem 
como um excitatório (glutamato) causaram respostas 
despolarizntes. O efeito potencializador do diazepam 
restringiu às respostas do G A B A , não sendo afetadas as 
respostas ao glutamato e à glicina. 
te.* Se dados ao membro dominante de um par de ani-
mais (p. ex.; camundongo ou macacos) colocado na mes-
ma gaiola, os benzodiazepínicos reduzem o número de 
ataques pelo indivíduo dominante e aumentam o núme-
ro de ataques a ele. C o m a possível exceção do alprazo-
lam (Tabela 36.1), os benzodiazepínicos não têm efeitos 
antidepressivos. Os benzodiazepínicos podem, de modo 
paradoxal, produzir aumento na irritabilidade e na agres-
são em alguns indivíduos. Isto parece ser particularmen-
te pronunciado com substâncias de ação ultracurta, tria-
zolam (e levou a sua retirada do Reino Unido e de alguns 
outros países) e é geralmente mais comum com substân-
cias de ação ultracurta. É provavelmente uma manifesta-
ção da síndrome de abstinência benzodiazepínica, que 
ocorre com todos estes fármacos (ver adiante), mas é mais 
aguda com os fármacos que têm uma ação que desapare-
ce rapidamente. 
Os benzodiazepínicos são principalmente usados para 
tratar os estados de ansiedade aguda, mas seu uso está de-
clinando em favor dos antidepressivos (Cap. 38), acopla-
dos com terapias comportamentais em casos mais severos. 
O uso dos benzodiazepínicos como agentes ansiolíti-
cos é revisado por Shader & Grenblatt (1993). 
*Isto depende da espécie. Os gatos realmente tornam-se mais exci-
táveis, como o colega de um dos autores descobriu, à sua custa, 
quando tentou sedar um tigre no zoológico de Baltimore. 
Sedcição e i n d u ç ã o do sono 
Os benzodiazepínicos d iminuem o tempo para começar 
a dormir e aumentam a duração total do sono, embora 
este último efeito ocorra somente em pessoas que nor-
malmente dormem menos de seis horas a cada noite. 
Ambos os efeitos tendem a declinar quando os benzodi-
zepínicos são tomados regularmente por 1-2 semanas. 
Tendo como base os registros eletroencefalográficos, po-
dem ser reconhecidos vários níveis do sono. De part icu-
lar importância psicológica é o sono " d o movimento 
ocular rápido" ( R E M ) , que é associado com os sonhos e 
o sono "de onda lenta" (SW), que corresponde ao nível 
mais profundo do sono, quando a taxa metabólica e a 
secreção de esteróides adrenais estão em seus níveis mais 
baixos e a secreção do hormônio do crescimento, em 
níveis mais altos (ver C a p . 27). Todos os fármacos h i p -
nóticos reduzem a proporção do sono R E M , embora os 
benzodiazepínicos afetem o mesmo, menos do que ou-
tros hipnóticos. A interrupção artif icial do sono R E M 
causa irritabilidade e ansiedade, mesmo se a quantidade 
total de sono não for reduzida, a perda do sono R E M é 
compensada ao final de tal experiência, por um aumen-
to de rebote. O mesmo rebote no sono R E M é visto ao 
final de um período de administração dos benzodiaze-
pínicos ou de outros hipnóticos. Portanto, supõe-se que 
o sono R E M tenha uma função benéfica, e que a redu-
ção relativamente pequena do sono R E M , pelos benzo-
diazepínicos, é um ponto a seu favor. 
A proporção do sono SW é significativamente reduzi-
da pelas benzodiazepínicos, embora a secreção do hor-
mônio do crescimento não seja afetada. 
A Fig. 36.2 mostra a melhora das avaliações subjeti-
vas da qualidade do sono produzida por um benzodiaze-
pínico, e o rebote diminuído ao final de um período de 
tratamento por 32 semanas com o fármaco. É notável 
que, embora a tolerância aos efeitos objetivos, tais como 
a latência reduzida para o sono, ocorra dentro de poucos 
dias, isto não é óbvio nas avaliações subjetivas. 
A sedação parece ser uma função da atividade sobre 
os receptores G A B A A contendo as subunidades a 2 (ver 
anteriormente), de modo que na teoria pode ser possível 
desenvolver benzodiazepínicos não-sedativos que retêm 
os efeitos ansiolíticos e/ou anticonvulsivantes, mas isto 
ainda não foi obtido. 
Embora o uso a longo prazo dos benzodiazepínicos 
como hipnóticos seja desagradável devido à tolerância, à 
dependência e aos efeitos de ressaca, o uso ocasional 
(p. ex., por trabalhadores por turnos, viajantes de avião 
etc.) é eficaz. 
R e d u ç ã o do t ô n u s muscular e da 
c o o r d e n a ç ã o 
Os benzodiazepínicos reduzem o tônus muscular por uma 
ação central, que é independente do seu efeito sedativo. 
Aesculapius
SEÇÃO 4: O SISTEMA N E R V O S O 
Lormetazepam 
Placebo 
Tratamento (32 semanas) 
Fig. 36.2 Efeitos do tratamento a longo prazo com 
benzodiazepínicos sobre a qualidade do sono. Foram 
dados a um grupo de 100 insones, sob condições duplo-
cegas, lormetazepam 5 mg, nitrazepam 2 mg ou placebo à 
noite por 24 semanas, o período de teste sendo precedido e 
seguido por quatro semanas de tratamento com placebo. 
A eles foram perguntados para avaliar, em uma escala de 
avaliação subjetiva, a qual idade de sono durante cada noite 
e os resultados expressos como uma média de cinco dias 
subseqüentes desses pontos. A melhoria da qual idade do 
sono foi mantida durante o período de teste de 24 semanas 
e seguiu-se por uma piora do sono "rebote", quando 
terminou o período de teste (A partir de: Oswa ld et ai, 1982 
Br M e d J 284:860-864) . 
Os gatos são particularmente sensíveis a esta ação e al-
guns benzodiazepínicos (p. ex., clonazepam, flunitraze-
pam) reduzem a rigidez de descerebração em doses que 
são muito menores do que as necessárias para produzi-
rem os efeitos comportamentais. Em outras espécies, o 
efeito é menos claro. A coordenação pode ser testada pela 
determinação do espaço de tempo para o qual os camun-
dongos podem permanecer em um bastão plástico hori -
zontal, que gira lentamente, ou pelo tempo gasto por eles 
para escapar do confinamento pela subida dentro de uma 
chaminé tubular. O desempenho nestes truques acrobáti-
cos é prejudicado pelos benzodiazepínicos e outros seda-
tivos, mas não é claro que fármacos, em particular, mos-
tram seletividade neste aspecto em outras espécies, além 
do gato. Os estudos em seres humanos falharam em mos-
trar diferenças entre os benzodiazepínicos. 
O tônus muscular aumentado é característica comum 
dos estados de ansiedade em seres humanos e pode contri-
buir para as dores, incluindo cefaléia que freqüentemente 
incomoda os pacientes ansiosos. O efeito relaxante dos 
benzodiazepínicos pode, portanto, ser útil clinicamente. 
Uma redução do tônus muscular parece ser possível, sem a 
perda apreciável da coordenação. Outros usos clínicos dos 
relaxantes musculares são abordados no Cap. 39. 
Efeitos ant iconvuls ivantes 
Todos os benzodiazepínicos têm atividade ant iconvul-
sivante em testes com animais de experimentação. São 
muito eficazes contra as convulsões induzidas q u i m i -
camente causadas pelo leptazol , b i c u c u l i n a e fármacos 
semelhantes (ver Caps. 39 e 41) , mas menos do que 
contra as convulsões induzidas eletricamente. Os ben-
zodiazepínicos não afetam as convulsões induzidas pela 
estricnina, em animais de experiência. Acredita-se que, 
a b icucul ina e a estricnina, atuem bloqueando a ação 
dos transmissores inibitórios no S N C ; a estricnina exer-
ce o seu efeito sobre os receptores de gl ic ina (ver Cap. 
38), enquanto que a b icucul ina e vários outros agentes 
químicos convulsivantes atuam sobre os receptores GA-
B A A (Cap. 29). C o m o os benzodiazepínicos potencia-
l izam a ação do G A B A , mas não da g l icina , é explicá-
vel a seletividade de sua ação anticonvulsivante. Clo-
nazepam (ver anteriormente) dev ido sua ação anti-
convulsivante seletiva, é usado para tratar a epilepsia 
(Cap. 39), como o diazepan que é dado intravenosa-
mente para controlar as convulsões comprometedoras 
da v ida no status epilepticus. 
A m n é s i a a n t e r ó g r a d a 
Os benzodiazepínicos bloqueiam a memória de eventos 
experimentados enquanto sob sua influência, um efeito 
não obtido com outros depressores do S N C . Pequenos 
procedimentos cirúrgicos podem assim ser executados 
sem deixar memórias desagradáveis. 
EXISTE UM MEDIADOR ENDÓGENO 
SEMELHANTE A O S BENZODIAZEPÍNICOS? 
T E ainda incerto se existe um ligante endógeno para os 
receptores benzodiazepínicos, cuja função é regular a ação 
do GABA. O principal candidato é um peptídeo de lOkDa, 
o inibidor da ligação ao diazepam (DBI), isolado do cérebro 
de rato. Este peptídeo liga-se fortemente ao sítio ligante ben-
zodiazepínico do receptor do G A B A A , tem efeito oposto aos 
benzodiazepínicos, isto é, inibe a abertura do canal de clore-
to pelo GABA e, quando injetado no cérebro, tem efeito 
ansiogênico e pró-convulsivante. Outros possíveis modula-
dores endógenos dos receptores G A B A A incluem os metabó-
litos esteróides (ver Cap. 32). Há também evidência de que 
os próprios benzodiazepínicos podem ocorrer naturalmente 
no cérebro. Atualmente, não há concordância geral sobre a 
identidade e a função de um ligante endógeno. 
AGONISTAS INVERSOS E ANTAGONISTAS 
BENZODIAZEPÍNICOS 
• O termo "agonista inverso" (Cap. 2) é aplicado a fárma-
cos que se ligam aos receptores benzodiazepínicos e exer-
cem o efeito oposto ao dos benzodiazepínicos convencio-
nais, produzindo sinais de ansiedade aumentada e convul-
sões. DBI é um exemplo e alguns análogos benzodiazepíni-
cos atuam de modo semelhante. E possível (ver Fig. 36.3) 
explicar estas complexidades, em termos do modelo, em dois 
estados abordados no Cap. 2, por postular que o receptor 
benzodiazepínico existe em duas conformações distintas, 
Aesculapius
FÁRMACOS ANSIOLÍT ICOS E H IPNÓTICOS 
somente uma delas (A) pode ligar uma molécula de G A B A e 
abrir o canal de cloreto. A outra conformação (B) não pode 
ligar G A B A . Normalmente , sem o ligante presente no recep-
tor benzodiazepínico, há um equilíbrio entre essas duas con-
formações; a sensibilidade ao G A B A está presente mas é sub-
máxima. Acredita-se que os agonistas benzodiazepínicos (p. 
ex., diazepam) ligam-se preferencialmente à conformação 
A, assim desviando o equilíbrio em favor de A e potencia-
lizando a sensibilidade ao G A B A . Agonistas inversos l igam-
se seletivamente à B e têm efeito oposto. Antagonistas com-
petitivos, como o flumazenil (ver adiante) ligam-se igual-
mente a A e a B e conseqüentemente não prejudicam o equi-
líbrio conformacional , mas antagonizam o efeito dos ago-
nistas e dos agonistas inversos. Algumas das variantes mole-
culares do receptor G A B A A (ver anteriormente) parecem 
mostrar afinidades relativas diferentes para agonistas, anta-
gonistas e agonistas inversos e é possível que isso reflita dife-
renças no equilíbrio entre os estados A e B, como uma fun-
ção da composição das subunidades do receptor. 
Equilíbrio 
conformacional 
(3- Carbolinas (agonista inverso) 
Fig. 36.3 Modelo da interação benzodiazepín ico/ 
receptor do ácido gama-aminobut í r ico (GABA). 
Acredita-se que os agonistas (p. ex., o diazepam) e os 
antagonistas (p. ex., f lumazenil) benzodiazepínicos l igam-se 
a um sítio no receptor G A B A , diferente do sítio ligante do 
G A B A . Existe um equilíbrio conformacional entre os estados 
nos quais existe o receptor benzodiazepínico, em sua 
conformação de ligação ao agonista (acima) e em sua 
conformação ligante ao antagonista (abaixo). No últ imo 
estado, o receptor G A B A tem uma af inidade muito reduzida 
para o G A B A ; em conseqüência, o canal de cloreto 
permanece fechado. 
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS 
Os benzodiazepínicos são bem absorvidos quando admi-
nistrados por via oral , geralmente atingem pico de con-
centração plasmática em aproximadamente uma hora. 
Algumas (p. ex., oxazepam, lorazepam) são absorvidas 
muito lentamente. Elas se ligam fortemente à proteína 
plasmática e, devido sua alta lipossolubilidade, são acu-
muladas gradualmente nos lipídios corpóreos. Estes dois 
fatores resultam em volumes de distribuição não-distan-
tes de 1 l/kg peso corpóreo para a maioria dos benzodia-
zepínicos. Eles são normalmente administrados por via 
oral , mas podem ser administrados por via intravenosa 
(p. ex., diazepam no status epilepticus, midazolam, em 
anestesia). Freqüentemente, a injeção intramuscular re-
sulta em absorção lenta. 
Todos os benzodiazepínicos são metabolizados e, a 
seguir, excretados como conjugados de glicuronídio na 
ur ina . Eles var iam muito na duração de ação e p o d e m 
ser de m o d o geral d ivididos em compostos de ação cur-
ta, média ou longa (Tabela 36.1) . Vários são convert i -
dos em metabólitos ativos, como N-desmet i ld iazepam 
(nordazepam), que têm uma meia-vida de a p r o x i m a -
damente 60 horas, e que são responsáveis pela tendên-
cia de muitos benzodiazepínicos p r o d u z i r e m efeitos 
acumulativos e ressaca longa, quando são dados a i n -
tervalos regulares. Os compostos de ação curta são os 
que são diretamente metabolizados em compostos c o n -
jugados com glucoronídios. As principais vias são mos-
tradas na F ig . 36.4. A F ig . 36.5 mostra a formação gra-
dual e o desaparecimento lento do nordazepam no plas-
ma de um ser humano tomando diazepam diariamente 
por 15 dias. 
A idade avançada afeta a velocidade das reações o x i -
dativas mais do que as das reações de conjugação. Ass im 
o efeito dos benzodiazepínicos de ação longa, que po-
dem ser usados regularmente como hipnóticos ou agen-
tes ansiolíticos por muitos anos, tende a aumentar com a 
idade e é comum por esta razão desenvolverem-se, insi-
diosamente, sonolência e confusão.* 
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
Os efeitos indesejáveis podem ser divididos em: 
• efeitos tóxicos agudos resultantes das doses ex-
cessivas; 
• efeitos indesejáveis ocorrendo durante o uso tera-
pêutico normal ; 
• tolerância e dependência. 
*Aos 91 anos, a avó de um dos autores aumentou muito o esqueci-
mento e tornou-se um pouco caduca, tomando nitrazepam para a 
insônia regularmente, por anos. Para vergonha permanente do au-
tor, procurou um clínico geral perspicaz para diagnosticar o proble-
ma. A suspensão da prescrição do nitrazepam produziu uma melho-
ra dramática. 
Aesculapius
SEÇÃO 4: O SISTEMA N E R V O S O 
MEDAZEPAM DIAZEPAM MEDAZEPAM DIAZEPAM 
CLORDIAZEPOXIDO 
CLORAZEPATO 
LORAZEPAM 
TRIAZOLAM 
ALPRAZOLAM 
MIDAZOLAM 
CLONAZEPAM 
NORDAZEPAM 
TEMAZEPAM 
OXAZEPAM -
Glicuronideo 
11 
Metabólitos 
hidroxilados 
Fig. 36.4 O metabolismo 
dos benzodiazepínicos. 
O metaból i to N-desmetilado, 
nordazepam, forma-se 
de uma gama de 
benzodiazepínicos e é 
importante devido a ser 
biologicamente ativo e ter 
uma meia-v ida mais longa. 
Compostos com atividades 
farmacológicas são mostrados 
em azul . Fármacos disponíveis 
para uso clínico são 
mostrados em quadros 
sombreados. 
* Triazolam retirado do Reino Unido 
Fig. 36.5 Farmacocinética 
do diazepam em seres 
humanos. A Concentrações 
de d iazepam e nordazepam, 
a seguir a uma dose oral ou 
intravenosa única. Observe o 
desaparecimento muito lento 
de ambas as substâncias, após 
as primeiras 20 horas. 
B Acúmulo de nordazepam 
durante a administração 
diária por duas semanas de 
d iazepam e o declínio lento 
(meia-vida cerca de três dias), 
após o término da 
administração de diazepam 
(Dados a partir de: Kaplan S A 
et al, 1973 J Pharmacol 
Tempo (horas) Tempo (dia) Sci 62 : 1789.) 
Toxicidade a g u d a 
Os benzodiazepínicos em doses excessivas agudas são 
consideravelmente menos perigosos do que a maioria dos 
outros fármacos ansiolíticos/hipnóticos. C o m o tais agen-
tes são com freqüência usados na tentativade suicídio, 
isto é uma vantagem importante. Em dose excessiva, ben-
zodiazepínicos causam sono prolongado, sem depressão 
séria da respiração ou da função cardiovascular. C o n t u -
do, na presença de outros depressores do S N C , particu-
larmente o álcool, os benzodiazepínicos podem causar 
depressão respiratória severa, comprometedora da vida. 
A disponibilidade de um antagonista eficaz, o flumaze-
n i l , possibilita que os efeitos de uma dose excessiva agu-
da pode ser antagonizada*, o que não é possível para a 
maioria dos depressores do S N C . 
* N a prática, os pacientes são geralmente deixados a dormir, pois há 
um risco de convulsões com o flumazenil; contudo este pode ser 
usado de modo diagnóstico para excluir o coma de outras causas. 
Efeitos colaterais duran te o uso t e r a p ê u t i c o 
Os principais efeitos colaterais dos benzodiazepínicos são 
sonolência, confusão mental, amnésia e coordenação mo-
tora prejudicada, o que consideravelmente afeta as habili-
dades manuais como o desempenho de dirigir. Os benzo-
diazepínicos potencializam o efeito depressor de outras 
substâncias, incluindo o álcool, mais dos que um efeito 
aditivo. A longa e imprevisível duração da ação de muitos 
benzodiazepínicos é importante em relação aos seus efei-
tos colaterais. As substâncias de longa duração, como o 
nitrazepam, não são mais usadas como hipnóticos, e mes-
mo compostos de ação muito curta, como o lorazepam, 
podem produzir um prejuízo substancial no dia seguinte, 
no desempenho do trabalho e na habilidade de dirigir. 
T o l e r â n c i a e d e p e n d ê n c i a 
A tolerância (isto é, um gradual aumento da dose neces-
sária para produzir o efeito necessário) ocorre com todos 
Aesculapius
FÁRMACOS ANSIOLÍT ICOS E H IPNÓTICOS 
os benzodiazepínicos, assim como a dependência, que é a 
sua principal desvantagem. Elas exibem estas proprieda-
des com outros hipnóticos e sedativos. A tolerância é 
menos marcante do que a dos barbituratos, que produ-
zem tolerância farmacocinética devido à indução das en-
zimas hepáticas metabolizantes - isto não ocorre com os 
benzodiazepínicos. Tal tolerância parece representar uma 
alteração ao nível do receptor, mas o mecanismo não é 
bem entendido. 
Os efeitos indutores do sono mostram relativamente 
pouca tolerância (Fig. 36.2). Em um estudo com diaze-
pam administrado IV a indivíduos normais, seu efeito 
eufórico não estava presente naqueles que tomam diaria-
mente diazepam por via oral . Não é claro se a tolerância 
ao efeito ansiolítico é significativa. 
Os benzodiazepínicos produzem dependência e isto é 
um problema importante. A interrupção do tratamento 
benzodiazepínico em seres humanos, após semanas ou 
meses, causa aumento dos sintomas de ansiedade, junta-
mente com tremor e tonteira. Embora, em animais, mos-
tre somente uma fraca tendência à própria administração 
dos benzodiazepínicos, a retirada após a administração 
crônica causa sintomas físicos semelhantes aos que se se-
guem após a retirada dos opiáceos (ver Cap. 42), princi-
palmente nervosismo, tremor, perda do apetite e convul-
sões."' A síndrome de retirada em animais e em seres hu-
manos é mais lenta no início do que com os barbituratos, 
provavelmente devido à longa meia-vida plasmática da 
maioria dos benzodiazepínicos. Os benzodiazepínicos de 
ação curta causam efeitos de retiradas mais abruptos. C o m 
o triazolam, um fármaco de ação muito curta e não mais 
em uso, o efeito da retirada ocorreu dentro de poucas 
horas, mesmo após uma dose única, produzindo insônia 
no início da manhã e ansiedade por todo o dia, quando o 
fármaco era usado como hipnótico. 
Os sintomas físicos e psicológicos da retirada dif icul-
tam os pacientes de desistirem de tomar os benzodiazepí-
nicos, mas o vício (isto é, a dependência psicológica seve-
ra que excede em duração a síndrome da retirada) que 
ocorre com muitos fármacos de abuso (Cap.42) não é 
um problema maior. 
ANTAGONISTAS BENZODIAZEPÍNICOS 
Os antagonistas competitivos dos benzodiazepínicos fo-
ram descobertos em 1981. O composto mais bem conhe-
cido é o f lumazenil . Este composto originalmente relata-
do não possui efeitos sobre a conduta ou sobre as con-
vulsões induzidas por fármacos, quando administrado so-
zinho, embora fosse encontrada posteriormente alguma 
*Os sintomas de retirada podem ser mais severos. Um parente de 
um dos autores, aconselhado a parar de tomar benzodiazepinas após 
20 anos, sofreu alucinações e um dia arrancou todas as cortinas, 
convencido que estavam pegando fogo. 
Benzodiazepínicos 
• A t u a m por se l i ga rem a um sítio regu la tó r io 
específ ico no receptor G A B A A , ass im 
po tenc ia l i zando o efei to in ib i tó r io do G A B A . 
Existem subt ipos do receptor G A B A A em di ferentes 
regiões do cérebro , e d i fe rem na sua sens ib i l i dade 
das benzodiazepínicos. 
• Benzodiazepínicos ansiolí t icas são agon is tas nesse 
sítio regu la tó r io . Ou t ros benzodiazepín icos (p. ex. , 
f lumazeni l ) são antagon is tas e i m p e d e m as ações 
dos benzodiazepínicos ansiol í t icos. E reconhec ida 
u m a c lasse ad ic iona l de agon is tas inversos, que 
reduzem a eficácia do G A B A e são ans iogên icos ; 
e les não são usados c l i n i camente . 
• Ac red i ta -se exist i rem l igantes endógenos pa ra o 
sítio l igante dos benzodiazepín icos. Eles i nc luem 
moléculas peptídicas e ester io ida is . M a s sua função 
f is io lógica não é a i n d a c o m p r e e n d i d a . 
• Os Benzodiazepínicos c a u s a m : 
- redução da a n s i e d a d e e da agressão; 
- sedação, l evando à me lho r i a da insôn ia ; 
- re laxamento muscu la r e perda da coordenação 
m o t o r a ; 
- supressão das convulsões (efeito ant iep i lé t ico) ; 
- amnés ia an te róg rada . 
• Di ferenças no perfi l f a rmaco lóg ico dos d i ferentes 
benzodiazepínicos são p e q u e n a s ; c l o n a z e p a m 
parece ter mais ação ant iconvu ls ivante em re lação 
aos seus out ros efei tos. As d i ferentes i so fo rmas do 
receptor G A B A A são acred i tadas m e d i a r e m os 
efeitos sedat ivos e ansiol í t icos. 
• Benzodiazepínicos são at ivas o ra lmen te e d i fe rem 
pr inc ipa lmente em re lação à sua du ração de ação. 
Agen tes de ação curta (por e x e m p l o , l o r a z e p a m e 
t e m a z e p a m , me ias -v idas 8 -12 horas) são 
metabo l i zados em compos tos inat ivos e são usados 
p r inc ipa lmente c o m o hipnót icos. A l g u n s agen tes de 
l onga ação (p. ex., d i a z e p a m e c lord iazepóxido) 
são conver t idos em um metabó l i t o at ivo de ação 
mais l onga (nordazepam) . 
• A l g u n s são usados por v ia in t ravenosa , por 
exemp lo , d i a z e p a m no status epilepticus; 
m i d a z o l a m e m anes tes ia . 
• Z o l p i d e m é um f á r m a c o de ação curta que não é 
um benzodiazepín ico, mas a tua de m o d o 
seme lhan te . 
• Os Benzodiazepínicos são re la t ivamente seguros 
em dose excess iva. Suas pr inc ipa is desvan tagens 
são a in teração c o m o á lcoo l , efei tos de ressaca de 
l onga du ração , s in tomas de ret i rada e o 
desenvo lv imento de dependênc ia . 
atividade "ansiogênica" e pró-convulsivante. O flumaze-
ni l pode ser usado para reverter o efeito da dose excessi-
va dos benzodiazepínicos (normalmente usado somente 
se a respiração for severamente deprimida) ou para re-
verter o efeito dos benzodiazepínicos, como o midazo-
lam usado para pequenos procedimentos cirúrgicos. O 
flumazenil atua rápida e efetivamente quando ministra-
do por injeção, mas como sua ação dura apenas duas horas 
Aesculapius
SEÇÃO 4: O SISTEMA N E R V O S O 
a sonolência tende a retornar. É com freqüência usado 
no tratamento de pacientes comatosos, suspeitos de te-
rem uti l izado doses excessivas de benzodiazepínicos, 
mesmo antes do diagnóstico ser confirmado com base 
em amostra de sangue. Raramente podem ocorrer con-
vulsões em pacientes tratados com o flumazenil e isso é 
mais comum em pacientes recebendo antidepressivos tr i -
cíclicos (Cap. 38). Relatos de queo flumazenil melhora o 
estado mental de pacientes com doença hepática severa 
(encefalopatia hepática) e intoxicação pelo álcool não 
foram confirmados em testes controlados. 
BUSPIRONA 
A buspirona é um agonista parcial dos receptores 5 - H T 1 A 
(Cap. 12) usado para tratar vários distúrbios de ansieda-
de. Também se liga a receptores de dopamina, mas é pro-
vável que suas ações relacionadas com a 5 - H T sejam i m -
portantes em relação à supressão da ansiedade, pois com-
postos ansiolíticos correlatos (p. ex., ipsapirona e gepi-
rona; veja Traber & Glaser, 1987) mostram alta especifi-
cidade pelos receptores 5 - H T 1 A que são auto-receptores 
inibitórios que reduzem a liberação de 5 - H T e outros 
mediadores. Também inibem a atividade de neurônios 
noradrenérgicos do locus ceruleus (Cap. 33) e assim in -
terferem com as reações de despertar. Contudo, a buspi-
rona demora dias ou semanas para produzir seus efeitos 
em seres humanos, sugerindo um mecanismo de ação in-
direto mais complexo. A buspirona é ineficaz no contro-
le dos ataques de pânico. 
A buspirona, ipsapirona e gepirona têm efeitos cola-
terais bem diferentes dos benzodiazepínicos. Elas não 
causam sedação ou incoordenação motora nem têm sido 
relatados efeitos da retirada. Seus principais efeitos cola-
terais são náusea, tonteira, cefaléia e agitação, que geral-
mente parecem ser bem menos incômodos do que os efei-
tos colaterais dos benzodiazepínicos. 
BARBITURICOS 
As propriedades indutoras do sono dos barbitúricos fo-
ram descobertas no início do século XX e centenas de 
Barbitúricos 
Agonistas 5-HT 1 A como fármacos 
ansiolíticos 
• Busp i rona é um potente (embora 
não-selet ivo) agon is ta de receptores 5 - H T 1 A . 
• Ipsapi rona e gep i rona são semelhan tes . 
• Efeitos ansiolí t icos t o m a m dias ou horas pa ra se 
desenvo l ve rem. 
• Efeitos colatera is pa recem menos incômodos do 
que c o m os benzodiazepínicos; e les inc luem 
tonte i ra , náusea, cefa lé ia , mas não sedação ou 
perda da coordenação. 
• Barbitúr icos são depressores não-selet ivos 
d o S N C que p r o d u z e m efei tos que vão d a 
sedação e redução da a n s i e d a d e à inconsciência 
e mor te por fa lênc ia respi ratór ia e card iovascular . 
Portanto, e les são per igosos em dose excess iva. 
• Eles a t u a m parc ia lmente por po tenc ia l i za r a ação 
do G A B A , mas são menos específicos do que os 
benzodiazepín icos. 
• Os barbi túr icos são p r inc ipa lmente usados em 
anestes ia e no t ra tamento da ep i l eps i a ; não 
é mais r e c o m e n d a d o o uso c o m o agentes 
sedat ivos /h ipnót icos . 
• Eles são indutores potentes das e n z i m a s hepáticas 
me tabo l i zado ras de fá rmacos , espec ia lmen te o 
s is tema c i tocromo P-450 , de m o d o que e les são 
responsáveis por c a u s a r e m interações de fármacos. 
Eles t a m b é m prec ip i tam a taques de porf i r ia a g u d a 
em indivíduos susceptíveis. 
• O c o r r e to lerânc ia e dependênc ia . 
compostos foram produzidos e testados. Até o início 
dos anos 60, eles formaram o maior grupo de hipnóti-
cos e sedativos de uso clínico. Todos os barbitúricos têm 
atividade depressora sobre o S N C , produzindo efeitos 
semelhantes aos dos anestésicos inalatórios. Eles cau-
sam a morte por depressão respiratória e cardiovascu-
lar se administrados em grandes doses, o que é uma das 
principais razões para que tenham agora menor uso 
como agentes ansiolíticos e hipnóticos. O pentobarbi-
tal e os barbitúricos típicos semelhantes com uma dura-
ção de ação de 6-12 horas são ainda ocasionalmente 
usados como hipnótico e fármacos ansiolíticos, mas têm 
menor segurança do que os benzodiazepínicos. O pen-
tobarbital é com freqüência usado como anestésico em 
animais de laboratório. 
Os barbitúricos que permanecem em uso amplo são 
os que têm propriedades específicas como o fenobarbital 
usado por sua atividade anticonvulsivante (ver C a p . 39) 
e o tiopental que é muito usado como agente anestésico 
intravenoso (ver Cap. 35). 
Os barbitúricos exibem, juntamente com os benzodi-
azepínicos, a capacidade de aumentar a ação do G A B A , 
mas se ligam a um sítio diferente no receptor G A B A A / 
canal de cloreto e sua ação é menos específica. 
Além do risco da dose excessiva perigosa, as principais 
desvantagens dos barbitúricos são que induzem um alto 
grau de tolerância e dependência e que influenciam forte-
mente a síntese do citocromo P-450 hepático e das enzi-
mas de conjugação, assim aumentando a velocidade de de-
gradação metabólica de muitos outros fármacos e dando 
surgimento a uma gama de interações de fármacos poten-
cialmente incômodas (Cap. 51). Devido à indução enzi-
mática, os barbituratos também são perigosos em pacien-
tes que sofrem de porfiria metabólica. 
Aesculapius
FÁRMACOS ANSIOLÍT ICOS E H IPNÓTICOS 
OUTROS FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS 
POTENCIAIS 
T Juntamente com os mecanismos dos receptores G A B A A e 
5 - H T l A abordados anteriormente, muitos outros transmis-
sores e receptores foram implicados na ansiedade e nos dis-
túrbios do pânico (ver Sandford et al.., 2000), particular-
mente a noradrenalina e neuropeptídeos como a colecistoci-
nina (CCK) e a substância P. Fármacos ansiolíticos aponta-
dos para esses alvos estão em desenvolvimento, mas nenhum 
está ainda disponível para uso clínico. 
Os antagonistas do receptor 5 -HT 3 , como o ondansetron 
(Cap. 15), mostram atividade ansiolítica em modelos de ani-
mais, mas não têm eficácia comprovada em testes humanos 
controlados. Como antes mencionado, os inibidores da cap-
tação de 5-HT, como a fluoxetina e inibidores de captação 
mistos 5-HT/noradrenalina, que são usados como fármacos 
antidepressivos (Cap. 38), também mostram eficácia nos dis-
túrbios da ansiedade. 
Antagonistas do neuropeptídeo C C K (ver Cap. 13) foram 
testados como fármacos ansiolíticos. A C C K que é expressa 
em muitas áreas do tronco encefálico e do mesencéfalo que 
estão envolvidas no despertar, no humor e na emoção, foi 
considerada como um mediador possível nos ataques de pâ-
nico, mas nenhum antagonista não-peptídico do C C K com-
provou eficácia em testes clínicos. 
REFERÊNCIAS E LEITURA ADICIONAL 
Argyropoulos S V, Sandford J J, Nutt D J 2000 The psycho-
biology of anxiolytic drugs. Part 2: pharmacological tre-
atments of anxiety. Pharmacol Therapeu 88: 213-227 
(Artigo de revisão geral sobre fármacos ansiolíticos usa-
dos clinicamente) 
Rudolph U, Crestani F, Mõhler H 2001 G A B A A receptor 
subtypes: dissecting their pharmacological functions. 
Trends Pharmacol Sci 22: 188-194 (Descreve trabalhos 
recentes com camundongos transgênicos que expressam 
receptores GABAA, sugerindo que as ações ansiolíticas e 
sedativas dos benzodiazepínicos podem ser separáveis) 
Sandford J J, Argyropoulos S V, Nutt D J 2000 The psycho-
biology of anxiolytic drugs. Part 1: basic neurobiology. 
Pharmacol Ther 88: 197-212 (Explica os mecanismos 
cerebrais supostos de serem a base das ações dos fármacos 
ansiolíticos) 
Shader R I, Greenblatt D J 1993 Use of benzodiazepines in 
anxiety disorders. N Engl J M e d 328: 1398-1405 
Traber J, Glaser T 1987 5 - H T 1 A receptor-related anxioly-
tics. Trends Pharmacol Sci 8: 432-437 
Aesculapius
17 Substâncias antipsicóticas 
Considerações gerais 598 
A natureza da esquizofrenia 598 
- Etiologia e patogênese da esquizofrenia 599 
Substâncias antipsicóticas 601 
- Classificação das substâncias antipsicóticas 601 
- Propriedades gerais 602 
- Mecanismos de ação 602 
- Efeitos farmacológicos 604 
- Aspectos farmacocinéticos 606 
- Uso e eficácia clínica 607 
CONSIDERAÇÕES GERAIS 
Neste capítulo, enfocamos a esquizofrenia e as 
substâncias usadas para t ra tá - la . Nós começamos 
descrevendo a doença e o que se conhece sobre a 
sua patogênese, incluindo as várias hipóteses neu-
roquímicas e sua relação com as ações dos princi-
pais tipos de substâncias antipsicóticas que estão 
em uso ou em desenvolvimento. 
As doenças psicóticas incluem vários distúrbios, 
mas otermo substâncias antipsicóticas - t a m b é m 
conhecidas como substâncias neurolépticas, anti-
esquizofrênicas ou tranqüil izantes maiores - refe-
re-se àquelas usadas para tratar a esquizofrenia, 
uma das formas mais comuns e debilitantes de 
doença mental. Farmacologicamente, tais substân-
cias caracterizam-se com© antagonistas do recep-
tor de dopamina, embora muitas delas t a m b é m 
atuem em outros alvos, particularmente os recep-
tores da 5-hidroxitriptamina (5-HT), o que pode 
contribuir para a eficácia clínica. As substâncias 
existentes apresentam desvantagem na relação 
eficácia e efeitos colaterais. Melhorias graduais 
estão sendo alcançadas, pois novas substâncias 
estão sendo desenvolvidos, mas novas abordagens 
radicais provavelmente terão de esperar até que 
nós tenhamos um entendimento melhor da natu-
reza biológica da doença, que é ainda muito mal 
compreendida.* 
A NATUREZA DA ESQUIZOFRENIA 
A esquizofrenia (veja Lewis & Lieberman, 2000) afeta 
aproximadamente 1% da população. E uma das formas 
mais importantes de doença psiquiátrica, porque afeta 
pessoas jovens, é com freqüência crônica e geralmente 
muito incapacitante. Há um forte fator hereditário na 
sua etiologia e evidência sugestiva de distúrbio biológico 
fundamental (ver a seguir). As principais características 
clínicas da doença são: 
• sintomas positivos: 
- delírios (com freqüência de natureza paranóide); 
- alucinações, geralmente na forma de vozes e com 
freqüência admoestação em sua mensagem; 
- distúrbio do pensamento, compreendendo se-
qüência extravagante de pensamento, frases de-
turpadas, e conclusões irracionais, algumas ve-
zes associadas com o sentimento de que os pen-
samentos são inseridos ou retirados por uma ação 
exterior; 
- comportamentos anormais, como condutas este-
reotipadas ou ocasionalmente agressivas. 
• sintomas negativos: 
- retirada de contatos sociais; 
- abrandamento das respostas emocionais. 
Além disso, estão presentes, com freqüência, deficits da fun-
ção cognitiva (p. ex. atenção, memória), juntamente com 
ansiedade e depressão, levando ao suicídio em cerca de 10% 
dos casos. O fenótipo clínico varia muito, particularmente 
em relação ao equilíbrio entre os sintomas negativos e posi-
tivos e isto pode ter um significado sobre a eficácia das subs-
tâncias antipsicóticas em casos individuais. 
* A esse respeito, ressalta-se que o estudo da esquizofrenia atrasou-se 
alguns anos em comparação com a doença de Alzheimer (Cap. 34), em 
que o entendimento da patogênese progrediu rapidamente ao ponto 
que novos alvos promissores de fármacos podem ser identificados. 
Apesar disso, os pragmáticos podem argumentar que os fármacos contra 
a doença de Alzheimer são até agora pouco efetivos, enquanto os fár-
macos antipsicóticos de uso comum fornecem grandes benefícios, mes-
mo não se sabendo muito bem como eles funcionam. 
Aesculapius
SUBSTÂNCIAS ANTIPSICÓTICAS 
T Um quadro característico da esquizofrenia é um defeito 
na "atenção seletiva". Enquanto um indivíduo normal rapi-
damente se acomoda a estímulos de natureza familiar ou 
inconseqüente e responde somente aos estímulos que são 
inesperados ou significativos, a capacidade dos pacientes es-
quizofrênicos para discriminar entre estímulos significativos 
e não significativos parece estar prejudicada. Por exemplo, o 
tiquetaque de um relógio pode merecer muito mais atenção 
do que as palavras de um colega; um pensamento alterado, 
que uma pessoa normal pode rejeitar como incoerente, pode 
tornar-se um imperativo irresistível. "A inibição latente" é 
uma forma de teste de conduta em animais que pode ser 
uti l izado como modelo para este t ipo de hábito sensorial. Se 
um rato é exposto a estímulo " c o n d i c i o n a d o " (tal como um 
sino), seguido por um estímulo "não condic ionado" (p. ex.: 
choque nas patas) que ele pode evitar (p. ex. por pressionar 
uma alavanca), ele rapidamente aprende a pressionar a ala-
vanca tão logo ouça o sino - a resposta condicionada. C o n -
tudo, se ele previamente escutou o sino várias vezes sem que 
resulte qualquer choque nas patas, ele aprende a resposta 
condicionada menos rapidamente, tendo aprendido a fazer 
pouco caso do sino. A inibição latente é a determinação do 
efeito inibitório da pré-exposição ao estímulo condicionado 
sobre a aquisição da resposta condicionada. E com freqüên-
cia prejudicada em pessoas esquizofrênicas e em animais tra-
tados com anfetamina ou substâncias psicomiméticas, como 
a dieti lamida do ácido lisérgico (LSD) e é restaurada por 
muitas substâncias antipsicóticas. 
A esquizofrenia com freqüência começa na adolescência 
ou na vida adulta jovem; ela pode seguir um curso de 
recidivas e de abrandamentos ou torna-se crônica e pro-
gressiva, particularmente nos casos em que o início é tar-
dio. A esquizofrenia crônica é usada para justificar a per-
manência de muitos pacientes em hospitais psiquiátricos 
por longo tempo; permanecendo muito deles em clausu-
ra no Reino U n i d o , ela é no momento responsável por 
muitos proscritos da sociedade. 
ETIOLOGIA E PATOGÊNESE DA 
ESQUIZOFRENIA 
FATORES GENÉTICOS E AMBIENTAIS 
A causa da esquizofrenia permanece obscura, mas envol-
ve combinação de fatores genéticos e ambientais (veja 
Lewis & Lieberman, 2000). A doença mostra uma ten-
dência hereditária forte, mas incompleta. Em parentes 
de primeiro grau, o risco é cerca de 10%; mesmo em 
gêmeos monozigóticos, um deles com esquizofrenia, a 
probalidade de o outro ser afetado é só de aproximada-
mente 50%. Os estudos de ligação genética, que concen-
traram esforços para identificar os genes susceptíveis à 
esquizofrenia, identificaram cromossomos prováveis, mas 
não ainda quaisquer genes específicos. Algumas influên-
cias precoces ambientais no desenvolvimento foram iden-
tificadas como possíveis fatores predisponentes, incluin-
do infecções virais maternas e pressão sangüínea elevada 
durante a gravidez. Esta e outra evidência sugerem que a 
esquizofrenia está associada com um distúrbio do desen-
volvimento neural, que afeta principalmente o córtex 
cerebral e ocorre nos primeiros meses do desenvolvimento 
pré-natal (veja Harr i son , 1997). Esta visão é sustentada 
por estudos de imagem cerebral que mostram atrofia do 
córtex e aumento dos ventrículos cerebrais. Estas m u -
danças estruturais estão presentes em pacientes esquizo-
frênicos apresentados pela primeira vez e provavelmente 
não são progressivas, sugerindo que elas representam uma 
aberração precoce irreversível no desenvolvimento cere-
bral, e não uma degeneração neural gradual. Estudos de 
cérebros de esquizofrênicos postmortem mostram evidên-
cia de neurônios corticais fora da posição, com morfolo-
gia anormal. Fatores psicológicos, como o estresse, po-
dem precipitar episódios agudos, mas não são a causa 
fundamental. 
TEORIAS NEUROQUÍMICAS 
As idéias atuais acerca dos mecanismos neuroquímicos 
na esquizofrenia provêm da análise dos efeitos das subs-
tâncias antipsicóticas e pró-psicóticas - da farmacologia 
e não da neuroquímica. Em vez de a teoria neuroquímica 
fornecer a base para o tratamento racional pela substân-
cia, ocorreu o oposto: fármacos encontrados ao acaso 
foram eficazes, fornecendo os principais indícios acerca 
da natureza do distúrbio. De fato, intensas pesquisas para 
as anormalidades neuroquímicas na esquizofrenia torna-
ram-se frustrantes por muitos anos, não sendo encontra-
dos marcadores bioquímicos em material cerebral post-
mortem ou em outras amostras a partir de pacientes v i -
vos. Só recentemente (ver a seguir) estudos de imagem 
forneceram mais sucesso na detecção das anormalidades 
neuroquímicas. 
As principais teorias neuroquímicas centralizam-se na 
dopamina e no glutamato, embora outros mediadores, 
particularmente a 5 - H T , também recebam atenção. 
Teoria dopaminérgica 
A teoria dopaminérgica foi proposta por Carlsson - agra-
ciado com o Prêmio N o b e l em 2000 - com base na evi-
dência farmacológica indireta em seres humanos e em 
animais de experimentação.A anfetamina l ibera dopa-
mina no cérebro e pode produzir em seres humanos uma 
síndrome comportamental indistinguível de um episódio 
esquizofrênico agudo - muito familiar para os médicos 
que tratam usuários de drogas. Em animais, a liberação 
de dopamina causa um padrão específico de comporta-
mento estereotipado, que lembra os comportamentos 
repetitivos, algumas vezes vistos em pacientes esquizo-
frênicos. Agonistas potentes do receptor D 2 (p. ex., apo-
morfina e bromocriptina; Cap. 33) produzem efeitos se-
melhantes em animais, e estes fármacos, como a anfeta-
mina, exacerbam os sintomas dos pacientes esquizofrêni-
Aesculapius
SEÇÃO 4: O SISTEMA N E R V O S O 
cos. Além do mais, os antagonistas dopaminérgicos e as 
substâncias que bloqueiam o armazenamento neuronal 
de dopamina (p. ex.; reserpina) são eficazes no controle 
dos sintomas positivos da esquizofrenia e na prevenção 
das alterações de comportamento induzidas pela anfeta-
mina. Há uma forte correlação entre potência clínica an-
tipsicótica e atividade em bloquear os receptores D 2 (Fig. 
37.1) e estudos de imagem de receptor mostraram que a 
eficácia clínica das substâncias antipsicóticas é consisten-
temente alcançada quando a ocupação do receptor D 2 
alcança aproximadamente 80%. 
T Não há evidência bioquímica consistente para a síntese ou 
liberação excessiva de dopamina na esquizofrenia. Além do 
mais, a produção de prolactina, que se pode esperar ser anor-
malmente baixa se a produção dopaminérgica for facilitada, 
é normal em pacientes esquizofrênicos. U m a dificuldade em 
interpretar tais estudos é que quase todos os pacientes esqui-
zofrênicos são tratados c o m fármacos que são conhecidos 
por afetarem o metabolismo da dopamina, enquanto o gru-
po de controle de não-esquizofrênicos, não o são. C o n t u d o , 
mesmo quando fo i possível reconhecer este fator, geralmen-
te os resultados ainda assim são negativos. Um estudo bem 
controlado de Reynolds (1983) mostrou um conteúdo ele-
vado postmortem de dopamina na amígdala dos indivíduos 
esquizofrênicos, sendo normal o conteúdo de noradrenali-
na. A melhor evidência da liberação aumentada da dopami-
na em pacientes esquizofrênicos provém dos estudos de ima-
gem (Laruelle et al, 1999). U m a técnica de imagem de radi-
oligantes foi usada para determinar a ligação de um antago-
nista específico (racloprida) aos receptores D 2 no striatum. 
A injeção de anfetamina causou a liberação de dopamina e 
assim o deslocamento da racloprida, avaliada pela redução 
da intensidade do sinal. Esta redução foi maior por um fator 
de dois ou mais no esquizofrênico, comparado c o m os indi-
víduos-controle, impl icando maior liberação de dopamina 
induzida pela anfetamina. O efeito era maior em esquizofrê-
nicos durante os ataques agudos e ausente durante as remis-
sões espontâneas e o u ; há evidência clara da ligação entre a 
liberação de dopamina e a sintomatologia. 
Foi relatado em alguns estudos um aumento da densidade 
do receptor dopaminérgico em esquizofrênicos, não de modo 
consistente, e a interpretação é complicada pelo fato de o 
tratamento c o m substância antipsicótica aumentar a expres-
são do receptor dopaminérgico. 
O receptor D 4 também tem atraído a atenção em virtude do 
alto grau de pol imorf i smo genético que ele apresenta em 
seres humanos e porque algumas das substâncias antipsicóti-
cas mais novas (p. ex.: c lozapina, veja a seguir) têm uma alta 
afinidade para este subtipo de receptor. C o n t u d o , estudos 
genéticos falharam em mostrar qualquer relação entre es-
quizofrenia e pol imorf i smo do receptor D 4 . Além do mais, 
um antagonista específico do receptor D 4 provou ser inefi-
caz em testes clínicos. 
Teoria glutaminérgica 
Um outro transmissor implicado na fisiopatologia da es-
quizofrenia é - você não ficará surpreso ao saber - o glu-
tamato (ver Gof f & Coyle , 2001). Os antagonistas do 
receptor glutamato N M D A (N-metil-D-aspartato), como 
a fenciclidina, quetamina e dizoci lpina (Cap. 32), produ-
zem sintomas psicóticos (p.ex. alucinações, distúrbio do 
6 0 0 
1 0 - 7 -
10 
o 
10 
10-
0,1 
Trazodona 
Promazina 
Clorpromazina 
Clozapina 
Molindona 
Moperona 
Tioridazina 
Proclorperazina 
Trifluperazina 
Tiotixeno 
Haloperidol 
Droperidol 
Flufenazina 
Pimozida 
Trifluperidol 
Benperidol 
Espiroperidol 
10 100 
Dose clínica média (mg/dia) 
1.000 
Fig. 37.1 Correlação entre 
a potência clínica e a 
afinidade para os 
receptores dopaminérgicos 
D 2 entre substâncias 
neurolépticos. A potência 
clínica é expressa como dose 
diária usada no tratamento 
da esquizofrenia e a atividade 
ligante é expressa como a 
concentração necessária 
para produzir 50% da inibição 
da ligação do haloper idol . 
(A partir de: Seeman et al., 
1976 Nature 3 6 1 : 717). 
Aesculapius
SUBSTÂNCIAS ANTIPSICÓTICAS 
pensamento) em seres humanos, e concentrações reduzi-
das de glutamato e de densidades do receptor de gluta-
mato foram relatadas em cérebros postmortem de esqui-
zofrênicos - um dos poucos achados razoavelmente con-
sistentes. 
T E m b o r a a esquizofrenia seja difícil de diagnosticar em 
um c a m u n d o n g o , camundongos transgênicos nos quais a 
expressão d o receptor N M D A está reduzida (não abol ida , 
pois isto é fatal) mos t ram comportamentos estereotipa-
dos e interação social reduzida , que são sugestivas de es-
quizofren ia , e que respondem às substâncias antipsicóticas 
- evidência que sustenta a hipótese glutaminérgica. De 
acordo c o m esta visão, o glutamato e a d o p a m i n a exer-
cem efeitos exci tatórios e inibitórios, respect ivamente, 
sobre os neurônios estriados GABAérgicos, que se proje-
tam para o tálamo e const i tuem um " p o r t ã o " sensorial 
(ver a seguir). M u i t o pouco glutamato ou mui ta d o p a m i -
na incapaci tam o portão, p e r m i t i n d o à aferência sensorial 
não i n i b i d a alcançar o córtex . 
Outras teorias 
Outros transmissores que podem ser importantes inclu-
em a 5 - H T e a noradrenalina. A idéia de que a disfunção 
da 5 - H T pudesse estar envolvida na esquizofrenia basea-
va-se no fato de que o L S D (veja Cap. 41) produz sinto-
mas semelhantes à esquizofrenia, e esta idéia muitas ve-
zes foi aceita ou não (ver Busatto & K e r w i n , 1997). 
M u i t a s substâncias antipsicóticas eficazes além de 
bloquearem os receptores dopaminérgicos (ver a seguir), 
também atuam como antagonistas do receptor 5 - H T . A 
5 - H T tem efeito modulador sobre as vias dopaminérgi-
cas, de modo que as duas teorias não são incompatíveis. 
A afinidade pelos receptores 5 - H T 2 A é uma característi-
ca de muitas das substâncias antipsicóticas "atípicas" re-
centemente desenvolvidas (ver adiante), que produzem 
menos efeitos colaterais extrapiramidais que os com-
postos seletivos dopaminérgicos mais antigos. Existe 
controvérsia quanto ao bloqueio do receptor 5 - H T 2 con-
tribuir para o efeito antipsicótico ou meramente redu-
zir os efeitos colaterais desagradáveis associados com 
os antagonistas do receptor D 2 
Resumo 
Concluindo, a teoria da hiperatividade dopaminérgica da 
esquizofrenia é sustentada por evidência considerável. 
Embora ela seja indubitavelmente de grande simplifica-
ção e relacione-se somente com os sintomas positivos, 
fornece a melhor sustentação para entender a ação das 
substâncias antipsicóticas, ainda que os efeitos sobre os 
receptores 5 - H T e outros possam contribuir de modo 
significativo para o perfil clínico de alguma das substân-
cias mais novas. (Ver Jones & Pi lowski (2002) e Strange 
(1999) para a posição atual). 
A natureza da esquizofrenia ^ 
• A doença psicótica esquizofrênica 
carac ter iza-se por del í r ios, a luc inações e 
distúrbios do p e n s a m e n t o (s intomas positivos) 
jun tamente c o m a re t i rada soc ia l , a b r a n d a m e n t o 
das respostas e m o c i o n a i s e prejuízo cogni t ivo 
(sintomas negativos) 
• Os episódios a g u d o s (pr inc ipa lmente os 
s in tomas positivos) f r eqüen temente oco r rem 
per iod i camen te e desenvo l vem-se em 
esqu izo f ren ia crôn ica, c o m p redominânc ia dos 
s in tomas negat ivos. 
• A incidência é cerca de 1% da popu lação , 
c o m c o m p o n e n t e hered i tá r io forte mas não 
invar iáve l . 
• A evidência fa rmaco lóg ica é ge ra lmen te 
consistente c o m a h ipótese da a t iv idade 
excessiva dopam iné rg i ca , sus tentada por 
ac hados b ioquímicos e estudos de i m a g e m . 
• Há t a m b é m evidência do envo lv imen to do 
g lu tamato e da 5-HT. 
SUBSTÂNCIAS ANTIPSICÓTICAS 
CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS 
ANTIPSICÓTICAS 
M a i s de 20 substâncias antipsicóticas diferentes estão dis-
poníveis para uso clínico, mas com certas exceções, as 
diferenças entre eles são pequenas. 
U m a distinção é retratada entre as substâncias que 
foram originalmente desenvolvidas (p. ex. : c l o r p r o m a -
zina, haloper idol e muitas substâncias semelhantes) c o m 
freqüência referidas como substâncias antipsicóticas 
clássicas ou típicas e mais recentemente agentes de-
senvolvidos (p. ex. : c lozapina , r isper idona) , que são 
chamadas de substâncias antipsicóticos atípicos. Estes 
termos são amplamente usados, mas não claramente 
def in idos , e especialistas d iscutem incessantemente 
acerca do que significa realmente "at ípica" . C o m fre-
qüência, refere-se à tendência diminuída de algumas 
substâncias mais novas de causarem efeitos colaterais 
motores indesejáveis (ver a seguir), mas é também usa-
do para descrever substâncias c o m per f i l farmacológi-
co de algum m o d o diferente das substâncias "clássi-
cas" ou para descrever substâncias que m e l h o r a m os 
sintomas negativos, assim como os posit ivos. Na práti-
ca, eles servem meramente - não muito habitualmente 
- para dist inguir o grande grupo das substâncias antes 
de 1980 ("clássicas", fenotiazinas, t ioxantenos e but i -
rofenonas), que são mui to semelhantes em suas pro-
priedades, de um grupo mais diverso de substâncias 
mais novas descritas a seguir. 
A Tabela 37.1 resume as principais substâncias que 
estão em uso clínico. 
Aesculapius
SEÇÃO 4: O SISTEMA N E R V O S O 
Classificação das substâncias 
antipsicóticos 
6 0 2 
• As pr inc ipais ca tegor ias são 
- antipsicóticos "típicos" clássicos (p. ex. ; 
c l o rp romaz ina , ha lope r ido l , f l u fenaz ina , 
t i o r idaz ina , f lupent ixo l , c lopent ixol ) ; 
- ant ipsicót icos atípicos recentes (p. ex. ; c l o z a p i n a , 
r i sper idona , ser t indo l , quet iapina) 
• A dist inção entre os g rupos típicos e atípicos não é 
c la ramente de f i n ida , mas repousa sobre : 
- perfi l do receptor ; 
- incidência dos efeitos colatera is ex t rap i ramida is 
(menos no g rupo at íp ico); 
- ef icácia no g rupo de pac ientes resistente ao 
t ra tamen to ; 
- ef icácia contra os s in tomas negat ivos. 
PROPRIEDADES GERAIS 
A atividade terapêutica da substância protótipa, a clor-
promazina em pacientes esquizofrênicos foi descoberta 
através das observações argutas de um cirurgião francês, 
Laborit , em 1947. Ele testou várias substâncias, incluin-
do a prometazina, por sua capacidade de aliviar os sinto-
mas de estresse em pacientes que se submetiam a cirurgia 
e concluiu que a prometazina tinha um efeito calmante, 
que era diferente de uma mera sedação. A elaboração da 
estrutura da fenotiazina produziu a clorpromazina, cujo 
efeito antipsicótico foi aventado graça à investigação de 
Laborit , e demonstrado por Delay e Deniker em 1953. 
Esta substância era ímpar no controle dos sintomas dos 
pacientes psicóticos, sem sedá-los excessivamente. A efi-
cácia clínica das fenotiazinas foi descoberta muito antes 
do seu mecanismo de ação ser entendido. 
A investigação farmacológica mostrou que as fenotia-
zinas bloqueavam as ações de muitos mediadores dife-
rentes, incluindo a histamina, as catecolaminas, a acetil-
colina e a 5 - H T e esta gama de ações levou ao nome 
comercial Largactil para a clorpromazina. Sabe-se, hoje, 
(ver F ig . 37.1) que o antagonismo nos receptores dopa-
minérgicos é o principal determinante da ação antipsicó-
tica desta substância. 
MECANISMOS DE AÇÃO 
RECEPTORES E NEURÔNIOS DOPAMINÉRGICOS 
A classificação dos receptores dopaminérgicos no siste-
ma nervoso central (SNC) é abordada no Cap. 33 (ver 
Tabela 33.1). Há cinco subtipos que caem em duas clas-
ses funcionais: o tipo D x , compreendendo D j e D 5 e o 
tipo D 2 , compreendendo D 2 , D 3 e D 4 A s substâncias an-
tipsicóticas possuem seus efeitos terapêuticos principal-
mente em virtude do bloqueio dos receptores D 2 . C o m o 
anteriormente afirmado, os efeitos antipsicóticos neces-
sitam bloquear 8 0 % dos receptores D 2 . O antagonismo 
nos receptores D 2 pode ser determinado em animais de 
experimentação por vários testes, como a inibição do com-
portamento estereotipado induzido pela anfetamina ou 
do comportamento de girar, induzido pela apomorfina 
em animais com lesões estriais unilaterais (ver Cap. 33) e 
in vitro pela capacidade de inibir a ligação de um antago-
nista D 2 r a d i o a t i v o (p. ex.: espiroperidol) em fragmentos 
de membranas de tecido cerebral. As substâncias mais 
antigas, fenotiazinas, tioxantenos e butirofenonas, mos-
tram alguma preferência para receptores D 2 sobre D p 
alguns dos agentes mais novos (p. ex.: sulpirida, remoxi-
prida) são altamente seletivos para os receptores D 2 , en-
quanto a clozapina é relativamente não-seletiva entre Dj 
e D 2 , mas tem alta afinidade para D 4 
N o s testes em animais, todas as substâncias antipsicó-
ticas inicialmente aumentam e posteriormente diminuem 
a atividade elétrica dos neurônios dopaminérgicos do 
mesencéfalo na substância nigra e no tegumento ventral 
e também a liberação de dopamina em regiões contendo 
terminações nervosas dopaminérgicas (ver O ' D o n n e l l & 
Grace, 1996). Estas alterações estão possivelmente asso-
ciadas com alterações na expressão do receptor dopami-
nérgico (ver adiante). Acredita-se que os efeitos sobre as 
vias dopaminérgicas mesolímbicas/mesocorticais correla-
cionam-se com os efeitos antipsicóticos, enquanto os efei-
tos sobre as vias nigroestriadas são responsáveis pelos efei-
tos motores indesejáveis produzidos pelas substâncias 
antipsicóticas (ver a seguir). Por exemplo, o haloperidol, 
uma substância clássica com efeitos motores pronuncia-
dos, age sobre ambos os conjuntos de neurônios dopami-
nérgicos, enquanto a clozapina, uma substância atípica 
que não possui efeitos motores, afeta somente os neurô-
nios tegumentares ventrais. 
As substâncias antipsicóticas, como muitos fárma-
cos neuroativos, levam várias semanas para produzirem 
efeito, ainda que sua ação bloqueadora do receptor seja 
imediata.* 
Quando as substâncias antipsicóticas são administra-
das cronicamente, o aumento da atividade dos neurônios 
dopaminérgicos é transitório e d iminui após 3 semanas 
de inibição (Fig. 37.2), ocasião na qual declinam ambos 
os marcadores, bioquímico e eletrofisiológico. 
Um outro efeito retardado, visto com a administra-
ção crônica de substâncias antipsicóticas, é a proliferação 
de receptores dopaminérgicos, detectável com o aumen-
to de ligação do haloperidol (ver Seeman, 1987); há tam-
bém uma supersensibilidade farmacológica à dopamina, 
de algum modo parecida com o fenômeno de supersensi-
bilidade de desnervação. No momento, nem o mecanis-
mo dos efeitos retardados, nem a sua relação c o m a res-
posta clínica, estão bem entendidos. 
As substâncias antipsicóticas mostram padrões varia-
dos de seletividade em seus efeitos bloqueantes de recep-
* 0 efeito sedativo é também imediato, permitindo a eles serem usa-
dos nas emergências comportamentais agudas. 
Aesculapius
Tabela 37.1 Características das substâncias antipsicóticas 
Substâncias Af in idade pelo receptoi Efeitos colaterais principais Comentários 
D, D 2 a-adr H, mACh 5-HT, EPS Sed. Hipo. Outros 
Clássicos 
Clorpromazina ++ +++ +++ + + + + + + + + + + + + Prolactina aumentada (ginecomastia) 
Hipotermia 
Efeitos anticolinérgicosReações de hipersensibilidade 
Icterícia obstrutiva 
Classe das fenotiazinas 
F lu fenaz ina, t r i f iuperaz ina são semelhantes, mas: 
• não causa icterícia; 
• menos hipotensão; 
• mais EPS. 
Flufenazina disponível como preparação de depósito 
Tioridazina + ++ +++ + + + + + + + + + + Como a clorpromazina, mas não causa 
icterícia 
Classe das fenotiazinas 
Primeiro substância com tendência EPS mais baixa 
Haloper idol + +++ ++ ± + + + + — + + Como a clorpromazina, mas não causa 
icterícia 
Muito poucos efeitos colaterais 
anticolinérgicos 
Classe das butirofenonas 
Substância antipsicótica amplamente usada 
Forte tendência de EPS 
Flupentixol + + + + + + + + + + + + + + + + Prolactina aumentada (ginecomastia) 
Agitação 
Clopent ixo l é semelhante 
Disponível como preparações de depósito 
Atípicos 
Sulpirida — + + + — + + Prolactina aumentada (ginecomastia) Classe das benzamidas 
Antagonista seletivo D 2 / D 3 
Menos EPS do que o haloperidol 
Muito pouco absorvido 
Remox ip r ida e p i m o z i d a (de longa ação) 
são semelhantes 
C lozap ina ++ ++ ++ + + + + + + + — + + + Risco de agranulocitose (—1%); 
contagem sangüínea regular necessária 
Convulsões 
Sedação 
Salivação 
Efeitos colaterais anticolinérgicos 
Ganho de peso 
Classe das dibenzodiazepinas 
Potente antagonista em receptores D 4 
Sem EPS 
Mostra eficácia em pacientes "resistentes ao 
tratamento" 
Eficaz contra sintomas negativos e positivos 
O l a n z a p i n a é semelhante, sem o risco de 
agranulocitose 
Risperidona — ++ + + + + + + + + + + + + + Ganho de peso 
EPS em altas doses 
Hipotensão 
Risco significativo de EPS 
? Eficaz contra os sintomas negativos 
Potente sobre receptores D 4 
Sertindol — ++ + + — + + + + + + + Arritmias ventriculares 
(Controle ECG aconselhável) 
Ganho de peso 
Congestão nasal 
Me ia-v ida plasmática longa (~3 dias) 
? Eficaz contra os sintomas negativos 
Quet iap ina — + . +++ + + + + + + + Taquicardia 
Agitação 
Boca seca 
Ganho de peso 
Tipo novo, agindo principalmente sobre os receptores 
a-adrenérgicos 
Ainda não amplamente avaliado 
D 1 / 2 , tipos de receptores dopaminérgicos; EPS, efeitos colaterais extrapiramidais; Sed., sedação; Hipo., hipotensão; adr, receptor adrenérgico; mACh, acetilcolina muscarínica; ECG, 
eletrocardiógrafo. 
o-
o 
Aesculapius
SEÇÃO 4: O SISTEMA N E R V O S O 
tor (Tabela 37.1), algumas tendo alta afinidade para os 
receptores 5 - H T e/ou D 4 . A conexão entre suas especifi-
cidades pelo receptor e seus efeitos funcional e terapêuti-
co, apesar da riqueza de argumentos corretos, permane-
ce obscura. Até onde se entende, não podemos perder a 
orientação e lançar mão de palavras como "atípica" para 
ocultar nossa incerteza. 
Mecanismo de ação das substâncias _ 
antipsicóticas <Ç 
• Todas as substâncias ant ipsicót icas são antagon is tas 
dos receptores dopaminérg icos D 2 , mas a ma io r ia 
t a m b é m b loque ia outros receptores de 
m o n o a m i n a s , espec ia lmente 5 -HT 2 . A c lozap ina 
t a m b é m b loque ia os receptores D 4 
• A potência ant ipsicót ica ge ra lmen te corre para le la 
à a t iv idade nos receptores D 2 , mas outras 
a t iv idades p o d e m de te rminar o perfi l do efei to 
co la te ra l . 
• Os ant ipsicót icos d e m o r a m dias ou meses pa ra 
e m p r e e n d e r e m a sua ação, suger indo que os 
efeitos secundár ios (p. ex. ; a u m e n t o no n ú m e r o de 
receptores D 2 na estrutura límbica) p o d e m ser mais 
impor tantes do que o efei to direto do b loque io do 
receptor D 2 . 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
EFEITOS COMPORTAMENTAIS 
As substâncias antipsicóticas produzem muitos efeitos 
comportamentais em animais de experimentação (veja 
Ogren , 1996), mas nenhum teste simples é conhecido 
para distingui-las claramente de outros tipos de subs-
tâncias psicotrópicas. As substâncias antipsicóticas re-
duzem a atividade motora espontânea e em grandes 
doses causam catalepsia, um estado no qual o animal 
permanece imóvel, mesmo quando colocado em uma 
posição diferente. A inibição da hiperatividade loco-
motora induzida pela anfetamina é usada como i n d i -
cador da ação antipsicótica exigida destes fármacos, en-
quanto a capacidade para causar catalepsia é usada 
como indicador de sua tendência para causar sintomas 
extrapiramidais indesejáveis no uso clínico (ver a se-
guir) . Estes efeitos provavelmente refletem o antago-
nismo do receptor D 2 nas vias mesocorticais/mesolím-
bicas e nas nigroestriatrais, respectivamente. Outros 
testes revelam efeitos que não estão associados c o m a 
inibição motora . Por exemplo, em modelo de reflexo 
condic ionado, um rato pode ser treinado para respon-
der a um estímulo condic ionado, como uma campai-
nha permanecendo imóvel e, portanto, evitando um cho-
que do loroso ; a c lorpromazina prejudica o desempe-
nho neste teste, assim como em testes que demandam 
respostas motoras ativas. Em doses mui to pequenas 
para reduzir a atividade motora espontânea, a c lorpro-
mazina reduz as interações sociais (arrumar-se, casar-
se, brigar etc.), e também prejudica o desempenho em 
testes discriminativos (p. ex. : exigir que o animal res-
ponda de m o d o diferente às luzes vermelha e verde). 
A inibição das alterações comportamentais induzidas 
pela anfetamina ocorre com todas as substâncias antipsi-
cóticas "clássicas", refletindo a sua ação sobre os recep-
tores D 2 . Algumas das substâncias atípicas, que têm me-
nos atividade sobre os receptores D 2 , são menos ativas 
em tais modelos e também no modelo da catalepsia, mas 
são igualmente eficazes no teste do reflexo condiciona-
do. Além disso, as substâncias clássicas e atípicas redu-
zem a hiperatividade causada pela fenciclidina (um anta-
gonista glutaminérgico; Cap. 32), o que reduz a síndro-
me semelhante à esquizofrenia em seres humanos. Por-
tanto, os testes do reflexo condicionado e da fenciclidina 
em animais são usados como guias para a atividade an-
tipsicótica em seres humanos. 
Em seres humanos, o efeito das substâncias antipsi-
cóticas é p r o d u z i r estado de apatia e de iniciat iva re-
duzida . O indivíduo mostra poucas emoções, é lento 
para responder a estímulos externos e tende a estar 
sonolento. C o n t u d o , o paciente é facilmente desperta-
do e pode responder a perguntas de m o d o acurado, 
sem perda marcante da função intelectual . As tendên-
cias agressivas são fortemente inibidas . Os efeitos em 
seres humanos d i ferem das substâncias hipnóticas e 
ansiolíticas, que causam sonolência e confusão com 
euforia , e não c o m apatia. 
Muitas substâncias antipsicóticas mostram atividades 
antieméticas (ver Cap. 24), refletindo antagonismo nos 
receptores dopaminérgicos. E também importante a ati-
vidade anti-histamínica de muitas fenotiazinas. 
140 
Z 0 —i 1 1 1 1 1 1 1 1— 
C 0 1 2 3 4 5 6 7 8 
Semanas de tratamento com haloperidol 
Fig. 37.2 Efeito do tratamento crônico com haloperidol 
sobre a atividade dos neurônios dopaminérgicos no 
cérebro de rato. Em ambas as regiões, a at ividade dos 
neurônios dopaminérgicos, registrada com microeletródios 
de animais anestesiados, inicialmente aumenta e a seguir 
decl ina, alcançando um nível estacionário após 3 semanas. 
(A partir de: White F J, Wang R Y 1983 Life Sci 32 : 983). 
Aesculapius
SUBSTÂNCIAS ANTIPSICÓTICAS 
EFEITOS INDESEJÁVEIS 
Distúrbios motores extrapiramidais e 
discinesia tardia 
As substâncias antipsicóticas produzem dois principais 
tipos de distúrbios motores em seres humanos, distonias 
agudas e discinesia tardia, coletivamente chamados de 
efeitos colaterais extrapiramidais, que resultam direta ou 
indiretamente do bloqueio de receptor D 2 . Estes efeitos 
constituem uma das principais desvantagens de todas as 
substâncias antipsicóticas "clássicas". O termo "atípico" 
foi originalmente aplicado a algumas das substâncias mais 
novas, que mostram menos tendência a produzir os efei-
tos extrapiramidais. 
Distonias agudas 
As distonias agudas são movimentos involuntários (es-
pasmos musculares, língua protrusa, torc icoloetc.) e 
com freqüência uma síndrome do t ipo parkinsoniana 
(Cap. 34). O c o r r e m , comumente, nas primeiras sema-
nas e, com freqüência, decl inam com o passar do tem-
p o ; são reversíveis com a interrupção do tratamento. 
A ocorrência de distonias agudas é consistente com o 
bloqueio da via nigroestriada dopaminérgica e há evi-
dência de que a seletividade relativa das substâncias 
antipsicóticas atípicas para a via mesolímbica/mesocor-
tical é responsável pelo risco diminuído das distonias 
agudas. O bloqueio concomitante dos receptores mus-
carínicos da aceti lcolina pode também mitigar os efei-
tos motores do bloqueio do receptor dopaminérgico, 
pois os dois sistemas de receptores atuam de modos 
opostos (Cap. 34). 
Discinesia tardia 
A discinesia tardia (ver Klawans et ai., 1988) desenvolve-
se após meses ou anos (daí "tardia") em 20-40% dos pa-
cientes tratados com as substâncias antipsicóticas clás-
sicas e é o principal problema da terapia antipsicótica. 
Sua gravidade reside no fato de que é uma condição inca-
pacitante e irreversível, que com freqüência piora quan-
do a terapia é interrompida, e é resistente ao tratamento. 
A síndrome consiste em movimentos involuntários, com 
freqüência, da face e da língua, mas também do tronco e 
dos membros, que podem ser severamente incapacitan-
tes. Ela lembra a síndrome vista após o tratamento pro-
longado da doença de Parkinson, com levodopa. A inci-
dência depende muito da dosagem da substância, da ida-
de do paciente (mais comum em pacientes acima de 50 
anos, e da substância usada). 
Há várias teorias acerca do mecanismo da discinesia 
tardia (veja Casey, 1995). U m a está associada com o au-
mento gradual no número de sítios no receptor D 2 no 
striatum, que é menos marcante com as substâncias an-
tipsicóticas atípicas. Uma outra possibilidade é que o blo-
queio crônico dos receptores dopaminérgicos inibitórios 
potencial iza a liberação no striatum de catecolamina 
e/ou glutamato, levando à neurodegeneração excitotóxi-
ca (Cap. 34). Não está clara a razão pela qual as substân-
cias antipsicóticas atípicas (p. ex.: clozapina, olanzapina, 
sertindol) são melhores a este respeito. U m a possível ex-
plicação (ver Kapur & Seeman, 2001) reside nas diferen-
ças na velocidade na qual as substâncias se dissociam dos 
receptores D 2 . C o m um fármaco que rapidamente se dis-
socie, um rápido aumento de dopamina pode efetivamente 
sobrepujar o bloqueio por competição (Cap. 2), enquan-
to um fármaco que lentamente se dissocie, o nível do 
bloqueio demora mais tempo para responder na presen-
ça da dopamina endógena, sendo na prática um bloqueio 
não-competitivo. Portanto, os efeitos motores poderiam 
ser evitados, se o nível do bloqueio do receptor pudesse 
diminuir prontamente, em relação à competição, a partir 
dos aumentos abruptos fisiológicos da dopamina, enquan-
to isto não fosse um fator de importância para os efeitos 
psicotrópicos. Permanece para ser visto, se esta explica-
ção cinética compravará ser mais sustentável do que mui -
tas tentativas para relacionar a tendência de causar efei-
tos colaterais motores ao perfil do receptor das diferen-
tes substâncias. A clozapina tem relativamente alta afini-
dade para os receptores D j e D 4 , comparados aos recep-
tores D 2 , e também tem atividade antimuscarínica mar-
cante, como algumas outras substâncias antipsicóticas, 
como a tioridazina, que pode contrabalançar seus efeitos 
sobre o sistema motor. 
Distúrbios motores induzidos 
pelos antipsicóticos 
• Pr inc ipal p r o b l e m a do t ra tamento c o m 
substância ant ips icót ico. 
• Do is pr inc ipa is t ipos de d is túrb io o c o r r e m : 
- a g u d o , d is tonias reversíveis e s in tomas 
seme lhan tes a Pa rk inson ; 
- desenvo lv imento lento da d isc ines ia ta rd ia , c o m 
f reqüênc ia irreversível. 
• S in tomas a g u d o s c o m p r e e n d e m mov imen tos 
invo luntár ios , de t remor e r ig idez, e são 
p rovave lmente a conseqüência d i reta do b l oque io 
dos receptores dopaminérg icos n igroest r iados. 
• D isc ines ia tard ia c o m p r e e n d e p r inc ipa lmen te 
mov imentos invo luntár ios da face e dos m e m b r o s , 
a p a r e c e n d o após meses ou a n o s de t ra tamento 
ant ipsicót ico. Ela pode estar assoc iada c o m a 
pro l i fe ração de receptores dopaminérg icos 
(possivelmente pré-sinápt icos) no striatum. 
O t ra tamento ge ra lmen te não tem sucesso. 
• Incidência de d is ton ias a g u d a s e d isc ines ia ta rd ia 
é m e n o r c o m os ant ipsicót icos atípicos e 
par t i cu la rmente ba ixa c o m a c l o z a p i n a . Isto pode 
refletir o b loque io re la t ivamente forte do receptor 
muscarínico c o m estas substâncias ou um grau de 
se le t iv idade pa ra as v ias mesol ímbicas 
dopaminérg icas , em opos ição às n igroest r iadas. 
Aesculapius
SEÇÃO 4: O SISTEMA N E R V O S O 
Efeitos e n d ó c r i n o s 
A dopamina, liberada da eminência média pelos neurô-
nios da via túbero-hipofisária (ver Caps. 27 e 33), atua 
fisiologicamente por meio dos receptores D 2 , como um 
inibidor da secreção de prolactina. Assim, o resultado do 
bloqueio destes receptores D 2 pelas substâncias antipsi-
cóticas é aumentar a concentração plasmática de prolac-
tina (Fig. 37.3), resultando na turgescência das mamas, 
dor e lactação, que podem ocorrer em homens e mulhe-
res. C o m o pode ser visto na Fig. 37.3, o efeito é mantido 
durante a administração antipsicótica crônica, sem qual-
quer hábito. Outras alterações endócrinas menos pronun-
ciadas foram também relatadas, incluindo uma diminui -
ção na secreção de hormônio do crescimento, mas estas, 
diferentemente da resposta da prolactina, não têm im-
portância clínica. 
Outros efeitos i n d e s e j á v e i s 
A sedação, que tende a diminuir com o uso continuado, 
ocorre com muitas substâncias antipsicóticas. A ativida-
de anti-histamínica (Hj) é uma propriedade das fenotia-
zinas e contribui para as propriedades sedativa e antie-
mética (Cap. 24), mas não para a sua ação antipsicótica. 
As fenotiazinas e, em extensão variável, outras subs-
tâncias antipsicóticas, bloqueiam uma gama de recepto-
res, particularmente, da acetilcolina (muscarínico), da 
histamina (Hj) , noradrenalina (a) e da 5 - H T (Tabela 37.1). 
O bloqueio dos receptores muscarínicos produz uma 
variedade de efeitos periféricos, inc lu indo visão turva e 
pressão intra-ocular aumentada, boca e olhos secos, cons-
tipação e retenção urinaria (ver C a p . 10). C o n t u d o , eles 
podem também ser benéficos em relação aos efeitos co-
laterais extrapiramidais. A acetilcolina atua em oposi-
ção à dopamina nos gânglios da base (ver C a p . 31) e é 
possível que a falta relativa de efeitos colaterais extrapi-
ramidais com a clozapina e a t ior idazina seja uma con-
seqüência de sua alta potência antimuscarínica (ver an-
teriormente). 
O bloqueio dos receptores oc-adrenérgicos resulta em 
efeito colateral importante nos seres humanos, a hipo-
tensão ortostática (Cap. 18), mas não parece importante 
para a ação antipsicótica. 
Ganho de peso é efeito colateral c o m u m e incômo-
do, particularmente associado com algumas substâncias 
'atípicas' e provavelmente relacionado com o antago-
nismo da 5 - H T . 
Várias reações idiossincrásicas e de hipersensibilida-
de podem ocorrer, sendo as mais importantes: 
o 
O . 
(D 
" D 
CD 
O 
c 
o 
ü 
E 5 
O O ) 
Q. E . 
o 
o 
400 
320 
240 
— 160 
80 
2000 
Injeção de decanoato de 
flufenazina (225 mg) 
30 60 90 120 
Dias 
150 180 
606 
Fig. 37.3 Efeitos das substâncias antipsicóticas sobre 
a produção de prolactina em um paciente 
esquizofrênico. Quando a dose diária com clorpromazina 
foi substituída por uma injeção de depósito de f lufenazina, 
a prolactina plasmática inicialmente caiu, por causa do 
retardo na absorção e a seguir retornou ao nível elevado. 
(A partir de: Meltzer H Y et al 1 978 In: Lipton et al. (eds) 
Psychopharmacology. A generation in progress. Raven Press, 
New York). 
Icterícia, que ocorre com asfenotiazinas mais anti-
gas, como a clorpromazina. A icterícia é geralmente 
branda e obstrutiva e desaparece rapidamente quan-
do a substância é interrompida ou substituída por 
uma substância antipsicótica de classe diferente. 
Leucopenia e agranulocitose são raras, mas potenci-
almente fatais, e ocorrem nas primeiras semanas de 
tratamento. A incidência de leucopenia (geralmente 
reversível) é menos de 1 em 10.000 para a maioria 
dos antipsicóticos, mas muito maior (1-2%) com a 
clozapina; portanto, seu uso requer monitoramento 
regular da contagem das células sangüíneas. Desde 
que a substância seja interrompida ao primeiro sinal 
de leucopenia ou anemia, o efeito é reversível. A Olan-
zapina parece não apresentar esta desvantagem. 
Reações cutâneas do tipo urticaria são comuns, mas 
geralmente brandas. Pode também ocorrer sensi-
bilidade excessiva à luz ultravioleta. 
Síndrome maligna antipsicótica é uma complicação 
rara, mas séria, é semelhante à síndrome de hiperter-
mia maligna, vista c o m certos anestésicos (ver 
C a p . 35). A rigidez muscular é acompanhada por 
rápida elevação na temperatura corpórea e confusão 
mental. Geralmente é reversível, mas pode ocorrer mor-
te em 10-20% por falência renal e cardiovascular. 
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS 
A clorpromazina, que é o protótipo das fenotiazinas, é 
absorvida de forma irregular para a corrente sangüínea 
Aesculapius
SUBSTÂNCIAS ANTIPSICÓTICAS 
Efeitos indesejáveis das substâncias 
antipsicóticas 
• Importantes efeitos co la tera is para a ma io r ia 
dos substâncias são os distúrbios motores 
ex t rap i ramida is (ver quad ro separado) e distúrbios 
endócr inos ( l iberação a u m e n t a d a de pro lact ina) ; 
estas são secundár ias ao b loque io do receptor 
dopaminérg i co . São t a m b é m comuns sedação, 
h ipotensão e g a n h o de peso. 
• Ou t ros efeitos colatera is (boca seca , visão turva, 
h ipotensão etc.) resul tam do b loque io de 
outros receptores, par t icu larmente receptores 
a-adrenérg icos e muscarínicos. 
• A icterícia obstrut iva a l g u m a s vezes ocor re c o m 
as fenot iaz inas . 
• A lguns ant ipsicót icos c a u s a m agranu loc i tose 
c o m o u m a reação idiossincrásica rara e sér ia. 
C o m a c l ozap ina , é c o m u m leucopen ia e é 
necessário mon i to ramen to de rot ina. 
• A s índrome ma l i gna ant ipsicót ico é reação 
idiossincrásica ra ra , mas po tenc ia lmente per igosa . 
após a administração oral. A Fig. 34.4 mostra a ampla fai-
xa de variação do pico de concentração plasmática como 
função da dose em 14 pacientes. Entre 4 pacientes trata-
dos com doses elevadas de 6-8 mg/kg, a variação no pico 
de concentração plasmática era perto de 90 vezes; dois 
mostraram efeitos colaterais marcantes, um foi correta-
mente controlado e um não mostrou resposta clínica. 
A relação entre a concentração plasmática e o efeito 
clínico das substâncias antipsicóticas é também muito 
variável e a dose tem de ser ajustada na base do teste-e-
erro. Isto é ainda mais difícil pelo fato de que pelo menos 
4 0 % dos pacientes esquizofrênicos deixam de tomar as 
substâncias prescritas. É admirável que a toxicidade agu-
1.000 
800 
-g 600 -
B 400 
200 
o 
o 
Efeitos 
colaterais 
•• • 
Sem resposta 
/ 
5 10 
Dose (mg/kg duas vezes ao dia) 
Fig. 37.4 Var iação individual na relação entre dose e 
concentração plasmática de clorpromazina em um 
grupo de pacientes esquizofrênicos. (Dados: Curry S H 
et a l . 1970 Arch G e n P Psychiat 22 : 289). 
da das substâncias antipsicóticas seja pequena, dada a i m -
previsibilidade da resposta clínica. 
A meia-vida plasmática da maioria das substâncias 
antipsicóticas é de 15-30 horas, e o clearance depende 
inteiramente da biotransformação hepática, por uma com-
binação de reações de oxidação e de conjugação. 
A maioria das substâncias antipsicóticas pode ser ad-
ministrada oralmente ou por injeção intramuscular, uma 
a duas vezes ao dia. Muitas são disponíveis em prepara-
ções de liberação lenta/depósito), nas quais a substância 
ativa é esterificada com ácido heptanóico ou decanóico e 
dissolvida em óleo. Dada como injeção intramuscular, a 
substância atua por 2-4 semanas, mas inicialmente pode 
produzir efeitos colaterais agudos. Essas preparações são 
amplamente usadas como um meio de sobrepujar os pro-
blemas de adesão do paciente ao tratamento. 
Eficácia clínica das substâncias 
antipsicóticas 
• As substâncias ant ipsicót icas são ef icazes no 
cont ro le dos s in tomas da esqu izo f ren ia a g u d a , 
q u a n d o p o d e m ser necessárias g randes doses . 
• O t ra tamento ant ipsicót ico a l ongo prazo é c o m 
f reqüênc ia ef icaz em preveni r a recorrência dos 
a taques esquizofrênicos e é o pr inc ipa l fa tor em 
permit i r aos pac ientes esquizofrênicos leva rem 
v idas norma is . 
• As preparações de depósi to são, c o m f reqüênc ia , 
usadas pa ra a te rap ia de manu tenção . 
• As substâncias ant ipsicót icas não são ge ra lmen te 
ef icazes na me lho r i a dos s in tomas esquizofrênicos 
negat ivos, e m b o r a as substâncias mais novas 
t e n h a m por objet ivo a l iv iar estes s in tomas. 
• A p r o x i m a d a m e n t e 4 0 % dos pac ientes 
esquizofrênicos são pob remen te con t ro lados pe las 
substâncias ant ipsicót icas; a c l ozap ina p o d e ser 
e f icaz em a lguns destes pac ientes "resistentes a o s 
ant ips icót icos". 
• Há p e q u e n a s , se não n e n h u m a , d i ferenças g loba is 
na ef icácia entre as d i ferentes substâncias 
ant ipsicót icas, e m b o r a t e n h a m di ferenças 
signi f icat ivas nos efei tos co la tera is . 
USO E EFICÁCIA CLINICA 
O principal uso das substâncias antipsicóticas é no trata-
mento da esquizofrenia e nas emergências agudas de com-
portamento, mas são amplamente usadas como terapia 
adjunta no tratamento de outras doenças, como a depres-
são psicótica e a mania. Alguns dos mais novos antipsicó-
ticos (p. ex., sulpirida) foram apontados como tendo ações 
antidepressivas específicas. As fenotiazinas também são 
úteis como antieméticos (ver Cap. 30). Os usos secundá-
rios incluem o tratamento da coréia de Hunt ington (prin-
cipalmente o haloperidol ; ver Cap. 34). 
A eficácia clínica das substâncias antipsicóticas em 
permitir aos pacientes esquizofrênicos levarem vidas mais 
Aesculapius
SEÇÃO 4: O SISTEMA N E R V O S O 
normais foi demonstrada em muitos testes controlados. 
A população de pacientes internados (principalmente 
esquizofrênicos crônicos) de hospitais mentais declinou 
de modo nítido, nos anos 50 e 60. A eficácia das substân-
cias antipsicóticas desenvolvidas recentemente foi um 
fator capacitante significativo, assim como as mudanças 
de atitudes pública e profissional com respeito à hospita-
lização do doente mental. 
As substâncias antipsicóticas, não considerando os seus 
efeitos colaterais, têm dois principais defeitos: 
• Elas são eficazes somente em cerca de 7 0 % dos 
pacientes esquizofrênicos; para qualquer substân-
cia isolada, a taxa de sucesso é mais baixa. Os 3 0 % 
restantes são classificados como "resistentes ao tra-
tamento" e apresentam um importante problema 
terapêutico. A razão para esta diferença entre os 
pacientes que respondem e os que não respondem 
ao tratamento é no momento desconhecida.* 
• Enquanto elas controlam os sintomas positivos (dis-
túrbio do pensamento, alucinações, delírios, etc.) 
de modo eficaz, são ineficazes em relação aos sin-
tomas negativos (abrandamento emocional, isola-
mento social). 
As substâncias antipsicóticas atípicas mais novas, par-
ticularmente a clozapina, podem sobrepujar esses defei-
tos em algum grau, mostrando eficácia nos pacientes re-
sistentes ao tratamento e melhorando os sintomas nega-
tivos, assim como os positivos. Contudo, uma metanálise 
recente (Geddes et al., 2000) sugere que estas substân-
cias mais novas, enquanto claramente reduzem o risco de 
efeitos colaterais motores, não são de modo significativo 
melhores em termos de eficácia ou de outros efeitos co-
laterais. As substâncias