Tratado de Infectologia Veronesi 5a Ed 2015-part_2

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INTRODUÇÃO
A infecção pelo papilomavírus humano (HPV) se desta-
ca como uma das doenças sexualmente transmissíveis (DST) 
mais comuns no mundo. Estudos epidemiológicos sugerem 
que aproximadamente 80% dos indivíduos no mundo entrem 
em contato com algum tipo de HPV em algum momento de 
suas vidas. Nos últimos anos, o conhecimento sobre a infec-
ção pelo HPV avançou de modo impressionante, impactando 
fortemente políticas de saúde, entre elas o rastreamento e o 
tratamento das doenças relacionadas ao HPV, bem como a 
prevenção da infecção primária. 
Hoje, sabe-se que o HPV é o segundo agente mais onco-
gênico, superado apenas pelo tabaco. O HPV é responsável 
por 100% dos casos de câncer do colo do útero, 88% dos casos 
de câncer anal, 70% dos casos de câncer vaginal, 50% dos ca-
sos de câncer do pênis, 43% dos casos de câncer de vulva e 26 
a 50% dos casos de câncer de orofaringe no mundo. O HPV 
também é responsável por outras doenças importantes, entre 
elas as verrugas genitais, papilomatose respiratória recorren-
te e tumor de Buschke-Lowestein.
EPIDEMIOLOGIA
A Organização Mundial de Saúde estima que 630 mi-
lhões de pessoas apresentem infecção genital pelo HPV, re-
sultando em uma prevalência mundial de 9 a 13%. O risco de 
adquirir a infecção ao longo da vida é de pelo menos 50% e 
ocorre geralmente entre 2 e 10 anos do início da atividade 
sexual. Estima-se que o risco cumulativo de adultos sexual-
mente ativos apresentarem manifestação clínica do HPV 
(condiloma acuminado) durante suas vidas é de 10%. 
Papilomaviroses 
humanas (HPV)
Cíntia Irene Parellada
Elsa Aida Gay de Pereyra
24
Em 2008, aproximadamente 610 mil dos 12,7 milhões 
de novos casos de câncer foram atribuídos ao HPV (cerca de 
5%), 570 mil mulheres (quase 10% em relação à fração total de 
câncer) e 39 mil em homens (apenas 0,6% do montante de 
cânceres). O impacto do câncer permanece mais alto em mu-
lheres, devido à frequência do câncer do colo do útero. No 
ano de 2014, no Brasil, foram esperados 15.590 casos novos de 
câncer do colo do útero, com um risco estimado de 15,33 ca-
sos a cada 100 mil, representando cerca de 5,7% dos novos 
casos de cânceres em mulheres. 
Este número só não é maior, porque atualmente 44% dos 
casos ocorrem na forma precursora, contrastando com a forma 
invasiva, que, na década de 1990, constituía 70% dos casos 
diagnosticados. Em relação à mortalidade no Brasil, no ano de 
2010, o câncer do colo do útero foi a quarta causa de morte por 
câncer entre as mulheres, com um risco de 4 por 100 mil.
A situação epidemiológica dos demais cânceres relacio-
nados ao HPV no Brasil ainda é pouco explorada. Sabe-se que 
cerca de 15 mil novos casos de câncer de orofaringe são diag-
nosticados anualmente. Observa-se aumento da incidência 
dos cânceres relacionados ao HPV no homem. Nos Estados 
Unidos, estima-se que, em 2020, o câncer de orofaringe em 
homens ultrapassará o número anual de cânceres do colo do 
útero. Estudo que avaliou os registros de mortalidade no Bra-
sil decorrentes de cânceres de colo, vagina, vulva, pênis, ânus 
e orofaringe, no período de 1996 a 2010, por meio da página 
virtual do Ministério da Saúde, mostrou que houve 99.870 
mortes por cânceres relacionados ao HPV. Em homens, os 
cânceres de pênis e ânus apresentaram um aumento no perí-
odo, com incremento anual de 4% para o câncer de ânus e 
1,4% para o de pênis.
790
Parte II | Vírus
BIOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO DO HPV
Os papilomavírus pertencem à família Papilomaviridae 
e são estritamente espécie-específicos, denominados de acor-
do com o seu hospedeiro. O HPV é um vírus pequeno, que 
mede 55 nm e possui uma dupla fita de DNA circular com 
aproximadamente 8.000 pares de base que codificam 9 genes. 
O genoma viral pode ser dividido em três regiões: região ear-
ly (precoce), que contém estruturas proteicas necessárias à 
replicação viral e com propriedades de transformação onco-
gênica; região late (tardia), com genes que codificam proteí-
nas do capsídeo viral; e, por último, a região regulatória, que 
controla os elementos de transcrição e replicação. 
O HPV tem a capacidade de codificar oito proteínas 
maiores, das quais as oncoproteínas E6 e E7, presentes nos ti-
pos de HPV de alto risco merecem maior destaque, pois estão 
associadas às funções de transformação e imortalização. A 
proteína carcinogênica E6 liga-se e inativa a proteína supresso-
ra tumoral do hospedeiro (p53), evitando, dessa maneira, o 
reparo do defeito genético e a morte celular programada (apop-
tose). E7 liga-se e inativa a proteína supressora tumoral pRB, 
liberando, assim, os fatores de transcrição E2F, que participam 
do estímulo à síntese de DNA na célula do hospedeiro. E7 tam-
bém liga-se e ativa complexos de ciclina como a p33cdk2, que 
controla progressão, por meio do ciclo celular. 
Assim, E7 ativa células quiescentes para o ciclo celular, e 
E6 remove o mecanismo de segurança da apoptose, que normal-
mente é ativado quando existe grande defeito de DNA ou pro-
gressão de ciclo celular não programado. O efeito combinado 
resulta em fenótipo com mutação em que a célula perpetua-se 
ciclando e incorpora qualquer mutação espontânea que ocorra.
Existem mais de 150 tipos diferentes de HPV; enquanto 
alguns são inofensivos, outros estão associados a doenças im-
portantes. Destes, cerca de 40 tipos infectam os genitais, o ânus 
e a orofaringe. Eles são divididos de acordo com sua associação 
epidemiológica com o câncer do colo do útero. Os tipos de alto 
risco oncogênico têm o potencial de atuar como carcinógeno, 
são representados por 18 tipos (tipos 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 
51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73 e 82) e podem causar anormali-
dades de baixo grau do colo do útero, alto grau que são consi-
deradas precursoras do câncer do colo do útero e de outros 
cânceres. O outro grupo é chamado de baixo risco oncogênico 
(tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73 e 81) e está associado 
ao desenvolvimento de doenças de caráter mais benigno como 
verrugas genitais e lesões de baixo grau.
TRANSMISSÃO
O HPV é um vírus onipresente e resistente que pode so-
breviver no meio ambiente sem um hospedeiro. Ao contrário 
de outras viroses, tais como HIV e Hepatite B, o HPV não é 
transmitido pelo sangue, mas, sim, pelo contato direto de 
pele com pele. É um vírus que infecta apenas o revestimento 
epitelial (pele ou mucosas), altamente infectante, transmitido 
pelo contato direto com a pele e mucosas via microabrasão ou 
microtraumatismo. 
O contato sexual íntimo, não obrigatoriamente a rela-
ção sexual com penetração, representa a via clássica de conta-
minação do HPV, com a infecção considerada doença sexual-
mente transmissível, ainda que documentados contágios 
mão-genital e oral-genital. Por ser a infecção por HPV, mui-
tas vezes assintomática, é transmitida imperceptivelmente, e 
a maior parte das pessoas não sabe que foi infectada. 
A teoria de que a transmissão do HPV pode ocorrer por 
meio de fômites é apoiada por pesquisas. Estudos mostram 
que ele pode ser detectado em assentos de banheiros limpos e 
se manter infeccioso por até sete dias após a deposição, suge-
rindo que é um vírus relativamente estável em superfícies am-
bientais e que pode sobreviver a algumas soluções de limpeza.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A infecção do trato genital inferior pelo HPV é dividida 
em:
 ■ Clínica: é a forma que se pode evidenciar a olho nu; 
são as verrugas genitais, também denominadas de condilo-
mas acuminados.
 ■ Subclínica: seu diagnóstico só é possível por meio 
de recursos de magnificação (lente de aumento, colposcopia 
e microscopia).
 ■ Latente: é a identificação de sequências de DNA-
-HPV com técnicas de biologia molecular em indivíduos com 
tecidos clínica e colposcopicamente normais.
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO PELO HPV
Sabe-se que, para que ocorra a infecção pelo HPV, ele 
necessita atingir as células da membrana basal, por meio de 
microtraumas que ocorrem comumente durante o contato 
íntimo, antes de entrar nas célulasepiteliais (queratinócitos). 
Ele entra nas células da membrana basal por meio de altera-
ção conformacional de sua proteína L2, que permite à proteí-
na L1 ligar-se a receptor específico nos queratinócitos, per-
mitindo a infecção à medida que os queratinócitos migram 
da membrana basal para cicatrizar a ferida ou microtrauma. 
Estudos publicados recentemente reforçam o papel dos 
anticorpos L1 nos mecanismos existentes na reparação de fe-
ridas e microabrasão epitelial. Essas microlesões resultam 
imediatamente em resposta imunológica, por meio da exsu-
dação serosa, que permite rápido acesso das imunoglobulinas 
G (IgG) séricas às partículas virais e rápido encontro com as 
células B de memória circulantes. Os locais mais frequentes 
de infecção são aqueles suscetíveis ao microtrauma durante a 
relação sexual, ou seja, o introito vaginal, as mucosas peria-
nal e anal e a glande do pênis.
Como as células epiteliais não são boas apresentadoras de 
antígenos, o HPV permanece no interior das células epiteliais 
sem causar maiores danos. Ele possui um ciclo de replicação 
dependente exclusivamente da diferenciação epitelial, nos 
quais os genes são expressos diferentemente (Tabela 24.1).
Respostas humoral e celular foram bem documentadas, 
entretanto não foi estabelecido correlato de imunidade. Anti-
corpos séricos contra diferentes produtos virais foram de-
monstrados, e os anticorpos mais bem diferenciados são 
aqueles gerados contra a proteína maior (L1). Nem todas as 
pessoas geram anticorpos detectáveis após a infecção natural, 
e eles não se mostraram duradouros e capazes de proteger 
integralmente contra novas infecções pelo mesmo tipo viral.
Quando o vírus infecta a célula, pode ocorrer infecção 
produtiva (infecção subclínica/clínica) ou não (infecção latente).
1. Infecção clínica ou subclínica (também denomi-
nada infecção produtiva): nesta fase, os vírus reproduzem-
-se rapidamente, liberando grande número de novas partí-
culas virais, para infectar outras células. A multiplicação do 
vírus produzirá alterações celulares; além do espessamento 
791
Capítulo 24 | Papilomaviroses humanas (HPV) 
epitelial que acompanha a maior velocidade mitótica, parece 
interferir com a citocinética, especialmente nas lesões de bai-
xo grau, ocorrendo multinucleação e atipias celulares atribu-
ídas à poliploidização. 
As células desenvolvem halos perinucleares (coilocito-
se), acantose, atipia citológica, multinucleação e vacuolização 
citoplasmática. A maioria dos indivíduos é capaz de eliminar 
espontaneamente a infecção por meio do sistema imune em 
período médio de oito meses para os vírus de baixo risco on-
cogênico e 13 meses para os HPV de alto risco. Em uma pe-
quena minoria, a infecção pelo HPV torna-se persistente le-
vando à neoplasia e câncer genital.
2. Infecção latente: o DNA viral reside no núcleo em 
forma epissomal (o DNA do vírus permanece livre no núcleo 
da célula do hospedeiro sem se ligar ao DNA do hospedeiro), 
porém não produz nenhuma alteração no tecido. Não se sabe 
por quanto tempo a infecção latente pode persistir – alguns 
investigadores acreditam que por toda a vida. A infecção la-
tente pode se tornar ativa por mecanismos ainda desconhe-
cidos; sabe-se que a imunodepressão fisiológica ou patológica 
(baixa da resistência) são fatores desencadeantes. A infecção 
latente só pode ser detectada por métodos de biologia mole-
cular, pois não existe alteração citológica/histológica.
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR GÊNERO
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO NA MULHER
Ao contrário da infecção pelo herpes-vírus, a infecção 
pelo HPV é na maioria das vezes transitória e pode ocorrer 
várias infecções por diferentes tipos no decorrer da vida da 
mulher ou mesmo reinfecções pelo mesmo tipo. A maioria das 
mulheres infecta-se por HPV no início da atividade sexual, em 
média por três diferentes tipos, algumas se tornam positivas 
antes mesmo da primeira atividade sexual com penetração. 
Metade das infecções por HPV tornam-se indetectáveis 
em um ano e cerca de 90% estão negativas após dois anos de 
sua detecção. O tempo médio de negativação para cada tipo 
de HPV é, em média, de 9,4 meses. Após negativação do teste 
de HPV, cerca de 20% torna-se novamente redetectável (mes-
mo tipo viral), e isso ocorre tanto com HPV de baixo como de 
alto risco. Essa redetecção do mesmo tipo viral após períodos 
intermitentes de negatividade pode refletir flutuações nos ní-
veis virais (baixo nível de replicação viral), amostra inconsis-
tente, resultados falso-negativos ou nova infecção.
Dados revelam que o maior risco para desenvolvimento 
de lesão precursora pré-câncer (NIC – neoplasia intraepite-
lial cervical – de alto grau) é a infecção persistente por deter-
minados tipos de HPV de alto risco oncogênico. O risco ab-
soluto para nic-3 ou câncer após 12 anos de seguimento entre 
as mulheres que tiveram o primeiro e segundo exames positi-
vos para HPV-16 foi de 47,4%. O risco absoluto de nic-3 ou 
pior por outros tipos de HPV diferentes de HPV-16, 18, 31, ou 
33 foi de apenas 6%. O risco de nic-3 ou câncer após teste de 
captura híbrida negativo foi de 3%. 
Alguns tipos de HPV de alto risco estiveram relaciona-
dos a alto risco de desenvolvimento de lesão nic-3 ou lesão 
mais grave (HPV-16, 18, 31, 33 e 58) e outros tipos de HPV, 
como 39, 59 e 68, não estiveram associados ao desenvolvi-
mento de nic-3 ou lesão mais grave.
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO NO HOMEM
As doenças relacionadas ao HPV que afetam o homem 
são as verrugas anogenitais e cânceres de pênis, ânus e orofa-
ringe. A curva de prevalência no homem é muito maior do que 
na mulher e não há tendência de redução com a idade. De fato, 
a prevalência no homem permanece elevada (50 a 70%) em 
toda a sua vida, sem qualquer declínio substancial com a idade. 
A prevalência média de positividade para HPV nos par-
ceiros de mulheres com neoplasia intraepitelial cervical é de 50 
a 70%, enquanto, em homens atendidos em clínicas de doenças 
sexualmente transmissíveis, a prevalência é de cerca de 45% 
(consenso de Roma). Um dos estudos mais recentes e significa-
tivos, em termos de população amostrada, que incluiu 1.160 
homens em três países, relatou prevalência total de positivida-
de para HPV de 65,2% (Giuliano e colaboradores, 2011). 
A mulher parece ter maior probabilidade de adquirir 
genótipos de HPV associados a alto risco oncogênico, en-
quanto, para homem, a probabilidade de adquirir tanto genó-
tipos de baixo como de alto risco é semelhante.
Estudo recente traz novos dados sobre a incidência e o 
tempo de duração da infecção genital externa pelo HPV em 
homens heterossexuais. Foram avaliados 1.732 homens com 
idades entre 16 e 24 anos de idade, residentes de 18 países da 
África, região da Ásia-Pacífico, Europa, América Latina e 
América do Norte. 
Após 30 meses de detecção de nova infecção pelos tipos 
de HPV-6 e 11, cerca de 30% tiveram diagnóstico de verrugas 
genitais. A taxa de incidência de verrugas genitais em indiví-
duos soronegativos e DNA-negativos no dia 1 foi de 0,94 ca-
sos por 100 pessoas por ano sob risco. O padrão de incidência 
foi típico; a nova detecção de HPV-16 foi a mais comum e a 
nova detecção do HPV-11 a menos comum. 
A incidência cumulativa das infecções pelos tipos de 
HPV-6, 11, 16 e 18 em indivíduos heterossexuais não expostos 
a esses tipos no dia 1 foi de cerca de 50% em 48 meses. Como 
esperado, a maior proporção desse aumento foi atribuída ao 
HPV-16, sua incidência foi > 35% em 48 meses de seguimento. 
O tempo mediano para eliminação dos tipos de HPV-6, 11, 16 
e 18 foi de 6,1, 6,1, 7,7 e 6,2 meses, respectivamente.
CARCINOGÊNESE DO HPV
Nos últimos 20 anos, o conhecimento sobre o ciclo de 
vida do HPV e seu papel no desenvolvimento dos cânceres 
genitais e anais ampliou-se drasticamente.
TABELA 24.1 Diferenciação epitelial e as atividades 
virais do HPV durante sua infecção
Diferenciação 
epitelial
Atividades virais
Camada córnea Liberação de vírions maduros
Proteínas tardias do capsídeo(L1 e L2)
Camada 
granulosa
Amplificação vegetativa do DNA
Altos níveis de proteínas precoces 
dependentes de diferenciação
Camada 
espinhosa
Diferenciação dependente de proteínas 
precoces
E6, E1, E2, E4 e E5
Camada basal Infecção primária
Estabelecimento da replicação
Proteínas precoces imediatas (E1, E2 e E5) 
792
Parte II | Vírus
A presença de HPV não é suficiente para induzir carci-
nogênese genital, entretanto representa fator indispensável. 
Outros cofatores são importantes para a progressão para cân-
cer invasor, como infecção persistente por HPV de alto risco, 
imunossupressão, tabagismo, outras DST e fatores genéticos 
que impedem a supressão ou eliminação da infecção por 
HPV pelo sistema imune. 
A interação entre a resposta imune do hospedeiro e o 
tipo de HPV determinará o aparecimento e evolução das le-
sões. Os aspectos morfológicos da infecção pelo HPV depen-
dem principalmente do status biológico do tecido infectado e 
da sua localização anatômica.
A progressão maligna resultante da expressão do gene 
do HPV mostra-se como um continuum que se estende do 
epitélio normal ao epitélio francamente neoplásico. O epitélio 
passa por alguns estágios (pré-câncer) antes de se tornar um 
câncer invasor. Para classificá-los, foram criados vários siste-
mas de classificação (Tabela 24.2).
Quando ocorre progressão de lesão de baixo (infecção 
por HPV e displasia leve) para alto grau (displasia moderada, 
severa e carcinoma in situ) também ocorre alteração na rela-
ção infecção-hospedeiro, e o vírus, anteriormente na forma 
epissomal (circular), passa para linear e se incorpora ao DNA 
da célula epitelial.
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Lesões precursoras induzidas pelo HPV se desenvolvem 
aproximadamente uma década após a infecção inicial, permi-
tindo seu reconhecimento por meio de recursos diagnósticos 
e tratamento conservador previamente à transformação neo-
plásica. Os métodos diagnósticos das lesões induzidas pelo 
HPV se baseiam na identificação de alterações celulares; ca-
racterísticas associadas à replicação viral incluem a citologia 
oncológica, exame clínico, exame de imagem de alta resolu-
ção do trato anogenital (colposcopia) e histologia. Já a identi-
ficação do DNA do HPV bem como de seu tipo e carga viral é 
realizada por métodos de biologia molecular.
COLPOCITOLOGIA ONCOLÓGICA
O método se baseia na realização de esfregaço em lâmi-
na de vidro com material oriundo da raspagem da superfície 
da mucosa cervical, fixação imediata e coloração pela técnica 
descrita por Papanicolaou. Os efeitos citopáticos são caracte-
rísticos nas formas puras de infecção por HPV e nas lesões de 
baixo grau, diminuindo gradativamente de maneira inversa à 
gravidade da lesão histológica. 
Entre as modificações citopáticas, a principal alteração 
celular observada é a coilocitose. Trata-se de modificação que 
se manifesta, sobretudo, em células superficiais e intermedi-
árias, caracterizada por evidente halo claro que circunda o 
núcleo hipercromático de contornos irregulares. 
Em 1988, o Instituto Nacional do Câncer dos Estados 
Unidos convocou um grupo de citologistas para desenvolver 
sistema padronizado de nomenclatura. Criou-se, então, o Sis-
tema de Bethesda, que substituiu a classificação de Papanico-
laou, e tem por objetivo estabelecer critérios de qualidade e 
padronizar categorias de anormalidades mais compatíveis 
com a prática clínica. Nesta classificação, as anormalidades 
intraepiteliais escamosas foram descritas como alterações ce-
lulares sugestivas de lesão intraepitelial escamosa de baixo 
grau (correspondente, à NIC-1 e/ou infecção por HPV) e le-
são intraepitelial escamosa de alto grau (correspondente à 
NIC-2, NIC-3 e carcinoma in situ).
EXAME CLÍNICO
O diagnóstico da forma clínica da infecção pelo HPV 
(condiloma acuminado) é clínico, podendo ser confirmado 
por biópsia.
EXAME DE MAGNIFICAÇÃO DE IMAGEM 
(COLPOSCOPIA)
Constitui método de imagem empregado para estudar 
as variações fisiológicas ou patológicas da mucosa e tecido 
conjuntivo do trato anogenital, por meio de lentes de aumen-
to de 10 a 60 vezes (colposcópio) e aplicação de corantes espe-
cíficos. É instrumento essencial no estudo topográfico, diag-
nóstico e tratamento das lesões pré-malignas e malignas do 
trato anogenital. O exame é denominado de acordo com a 
área avaliada, peniscopia, vulvoscopia e anuscopia. No caso 
da anuscopia, é a denominação utilizada pelos proctologistas 
para o exame a olho nu, assim deve-se utilizar o termo anus-
copia de alta resolução ou de alta magnificação, ou ainda col-
poscopia anal para o exame com lentes de aumento.
HISTOLOGIA
O padrão-ouro para a determinação da necessidade de 
tratamento das lesões do trato anogenital é a histologia.
BIOLOGIA MOLECULAR
Existem três testes de detecção do HPV, que têm aplica-
bilidade clínica: captura híbrida (CH), reação em cadeia da 
polimerase (PCR) e hibridização in situ (ISH). A detecção do 
DNA-HPV de alto risco pode ser considerada potencialmente 
útil em algumas aplicações clínicas (Quadro 24.1).
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
VERRUGAS GENITAIS EXTERNAS
A infecção clínica pelo HPV caracteriza-se por lesões 
aparentes, vegetativas, vascularizadas, sésseis e com múlti-
plas projeções papilares, denominadas condilomas acumina-
dos ou verrugas genitais (Figuras 24.1 a 24.5). Vulgarmente 
são conhecidas como “crista de galo”; a maioria dessas lesões 
se relaciona com o HPV-6 (65%) e 11 (20%), porém 1/3 das 
lesões coexiste com HPV de alto risco. Ocorrem, mais comu-
mente, em pacientes jovens entre 16 e 25 anos e estão locali-
zadas em regiões úmidas, como o vestíbulo e a pele vulvar na 
TABELA 24.2 Equivalências entre as diferentes 
classificações do pré-câncer ginecológico
Displasia leve Neoplasia intraepitelial 
grau 1
Neoplasia de 
baixo grau
Displasia 
moderada
Neoplasia intraepitelial 
grau 2
Neoplasia de alto 
grau
Displasia severa Neoplasia intraepitelial 
grau 3 e/ou 
carcinoma in situ
Neoplasia de alto 
grau
793
Capítulo 24 | Papilomaviroses humanas (HPV) 
QUADRO 24.1 Papel do diagnóstico molecular
1. Teste de DNA-HPV isolado ou em conjunto com a citologia 
oncológica em rastreamento populacional primário 
de mulheres acima de 30 anos.
2. Triagem de mulheres com ASC-US que necessitam 
de colposcopia.
3. Seguimento de mulheres com NIC-1 confirmada por biópsia.
4. Controle de qualidade em anatomia patológica.
5. Teste e cura em indivíduos que se submeteram a tratamento.
FIGURA 24.1 Infecção clínica pelo HPV – lesão verrucosa séssil 
em região perineal.
FIGURA 24.2 Infecção clínica pelo HPV – lesão verrucosa acu-
minada em fúrcula vulvar e presença de duas lesões de menor 
tamanho com superfície micropapilar.
FIGURA 24.3 Condilomas acuminados próximos ao freio do pênis.
FIGURA 24.4 Pápulas verrucosas hiperpigmentadas em corpo 
do pênis; a biópsia confirmou condiloma acuminado.
FIGURA 24.5 Condilomatose gigante em mulher imunossupri-
mida fazendo uso de corticosteroide sistêmico, em virtude de 
lúpus eritematoso sistêmico.
mulher. A distribuição das lesões acuminadas no homem se 
dão principalmente no corpo do pênis e na região balanopre-
pucial. Lesões no escroto, face interna da coxa e base do pênis 
também podem ocorrer.
As verrugas anogenitais são na maioria das vezes assin-
tomáticas, podendo ser acompanhadas por prurido, ardência 
e umidade. São frequentemente múltiplas e coalescentes, po-
dendo ter aspecto queratinizado, pigmentado ou não. Têm 
disseminação rápida, podendo se estender ao clitóris e ao 
monte de Vênus, assim como para as regiões perineal, peria-
nal e canal anal. 
Em homens, pode se traduzir por quadros de balano-
postite arrastados ou de repetição. A multiplicidade sempre 
foi uma característica do condiloma acuminado, embora não 
sejam infrequentes as lesões solitárias de longa data. Outro 
local a ser examinado é a fossa navicular, que pode ser entre-
aberta com digitopressão ou com uso de espéculos nasais in-
fantis. O exame da área perianal sempre deve ser parteda 
rotina, mesmo em homens heterossexuais. O diagnóstico do 
condiloma é basicamente clínico, podendo ser confirmado 
por biópsia (Quadro 24.2).
794
Parte II | Vírus
QUADRO 24.2 Indicação de biópsia em condilomas
 ■ dúvida diagnóstica ou suspeita de neoplasia 
(lesões pigmentadas, endurecidas, atípicas, ulceradas).
 ■ falta de resposta ao tratamento convencional.
 ■ aumento de tamanho das lesões durante ou após 
o tratamento.
 ■ paciente imunossuprimido.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DO CONDILOMA
Doença de Buschke-Loewenstein ou condiloma 
gigante
É raro. Este carcinoma geralmente não dá metástase 
para outros locais, mas se dissemina regionalmente.
Molusco contagioso
Causado por um poxvírus, transmitido pelo contato 
“pele a pele”. É caracterizado por pequenas pápulas firmes, 
com aproximadamente 1 a 10 mm, com umbilicação central. 
O vírus infecta o epitélio escamoso e pode estar presente em 
qualquer localização corpórea. A infecção é autolimitada por 
um período de alguns anos, entretanto a doença é problema 
maior em pacientes imunocomprometidos (Figura 24.6).
Condiloma plano da sífilis secundária
É um grande imitador. Se a sorologia não foi solicitada 
durante tratamento inicial e as lesões são resistentes ao trata-
mento, a exclusão deste diagnóstico é obrigatória.
Papilomatose labial e peniana
Variante anatômica do revestimento do vestíbulo, cons-
tituída por projeções papilares simétricas localizadas em 
qualquer parte do vestíbulo, principalmente na face interna 
dos pequenos lábios, podendo se estender até 1/3 da região 
inferior da vagina. Diferentemente dos condilomas em que 
múltiplas papilas convergem de única base, cada projeção pa-
pilomatosa na micropapilomatose labial tem sua própria base. 
A maioria dos pacientes com micropapilomatose labial 
não tem sintomas, mas tem recorrência de infecções, como 
candidose, tricomoníase e clamídia. O DNA de HPV detecta-
do por métodos de biologia molecular não é mais prevalente 
no epitélio da papilomatose labial do que no epitélio labial 
normal (Figura 24.7). No homem, papilas fisiológicas (corona 
hirsuta) podem estar presentes no sulco balanoprepucial e 
representam glândulas (Figura 24.8).
Cicatrizes da postectomia
São áreas irregulares, mas, no entanto, não apresentam 
acetorreatividade ao exame colposcópio.
TRATAMENTO
Como não existe cura para o HPV, o primeiro objetivo 
do tratamento da infecção clínica é a remoção dos condilo-
mas visíveis. Sabe-se que a regressão espontânea dos condilo-
mas pode ocorrer em até 20% dos casos, porém o atraso no 
tratamento pode levar à disseminação local, tornando as le-
sões mais extensas e potencialmente mais graves, além do 
potencial de transmissão.
FIGURA 24.6 Pápulas com umbilicação central caratcterística 
(molusco contagioso).
FIGURA 24.7 Papilomatose fisiológica da região vestibular. 
observa-se papilas simétricas em toda a extensão da face interna 
dos pequenos lábios.
FIGURA 24.8 Papilas fisiológicas da glande.
Uma variedade de métodos citodestrutivos tem sido uti-
lizada para remover as verrugas, incluindo excisão, vaporiza-
ção a laser, eletrocauterização, crioterapia, podofilina, ácido 
tricloroacético, 5-fluouracila e podofilotoxina. Apesar de 
existirem várias opções terapêuticas para o tratamento das 
verrugas genitais, quase todos os tipos de tratamento possuem 
795
Capítulo 24 | Papilomaviroses humanas (HPV) 
região afetada duas vezes por três dias consecutivos, seguidos 
de quatro dias sem tratamento. Esse ciclo de tratamento pode 
ser repetido até o desaparecimento das verrugas ou no máxi-
mo por quatro semanas. Ao final de quatro semanas de trata-
mento, 37% dos pacientes tiveram regressão completa das 
verrugas genitais, não existindo diferenças nas respostas clí-
nicas entre mulheres e homens. Dos indivíduos que apresen-
taram regressão completa das verrugas e que foram avaliados 
após 12 semanas, 31% tiveram recorrência.
5-fluouracila (5-FU)
É antimetabólito que inibe a produção de ácido ribonu-
cleico e DNA. Reação de hipersensibilidade variável ocorre 
após o tratamento que leva à descamação severa de pele em 
alguns pacientes, enquanto em outros o efeito é mínimo. O 
uso de creme de 5-FU na vulva e no pênis não tem bom resul-
tado, devido às lesões serem mais queratinizadas e também 
pela inflamação associada, que faz com que o paciente inter-
rompa o tratamento. Seu uso tem sido descontinuado pela 
alta taxa de complicações, incluindo ulcerações crônicas, va-
ginite química, adenose, vestibulite vulvar e balanopostite.
Destruição física focal
Podem ser empregados o eletrocautério, a criocirurgia 
ou a ablação a laser. Indicada nos casos de lesões cutâneas 
renitentes em que a queratina espessa impede a penetração da 
medicação tópica.
Laser a CO2
É perfeitamente adaptado para o tratamento das lesões 
virais, sejam planas ou exofíticas. Sua vantagem é a precisão; 
adaptado ao colposcópio, permite a destruição perfeita de 
acordo com a periferia e a profundidade da lesão. Deve-se 
lembrar de que existe o fenômeno de Koebner (existência do 
HPV latente ao lado das lesões tratadas). A energia do laser a 
CO2 é absorvida pela água intracelular que é instantanea-
mente vaporizada. Proteínas intracelulares e DNA são livres 
de água e são carbonizados.
Imiquimode
É indicado no tratamento de condilomas acuminados 
da genitália externa e perianal. Difere das terapias destruti-
vas, por atuar diretamente nas células infectadas pelo HPV, 
não causando danos ao tecido subjacente não doente. É mo-
dificador da resposta biológica, mimetiza o que ocorre na 
resposta imune normal quando o HPV é reconhecido pelo 
sistema imune. 
Imiquimode potencializa a produção de IFN, que pos-
sui efeito antiviral, antiproliferativo e antiangiogênico. Esti-
mula também as células de Langerhans, principais células 
apresentadoras de antígenos da epiderme a migrarem até os 
linfonodos e ativarem a produção de células T HPV-específi-
cas. Produção de citocinas (entre elas, IFN, TNF, IL-1, IL-6 e 
IL-8) é vista dentro de duas horas após aplicação de imiqui-
mode. A concentração máxima é alcançada em 8 horas e per-
manece elevada no mínimo por 24 horas. 
Recomenda-se aplicação de fina camada do creme na 
área afetada ao deitar, três vezes por semana até desapareci-
mento das verrugas ou por até 16 semanas. Lava-se a área ao 
taxas de resposta em torno de 50 a 75%, com as taxas de recor-
rências em torno de 30%. Aproximadamente 80% dos pacien-
tes obtêm cura dentro do primeiro ano de tratamento, o res-
tante (20%) necessitará de terapias múltiplas a longo prazo.
As opções de tratamento devem ser discutidas com o 
paciente levando em conta a relação custo-benefício que 
abrange eficácia, conveniência, volume e distribuição da le-
são e possíveis efeitos adversos. A escolha de método ambula-
torial ou autoaplicável deve ter concordância do paciente. Os 
pacientes devem ser advertidos da possibilidade de cicatrizes 
hipo ou hipercrômicas, áreas deprimidas ou hipertróficas, 
síndromes dolorosas incapacitantes e hiperestesia do local 
tratado quando são utilizados métodos destrutivos. 
Nos casos em que não se observam melhora após quatro 
semanas ou resposta parcial após oito semanas, é importante 
considerar troca do método de terapia. Exceção a esta regra é 
a terapia com imiquimode tópico que está associada a subs-
tancial taxa de regressão, até 16 semanas. Os pacientes devem 
ser orientados quanto à possibilidade de recorrência, que fre-
quentemente ocorre nos três primeiros meses. É de boa nor-
ma reexaminar os pacientes três a seis meses após o final do 
tratamento.
Ácido tricloroacético (ATA) (80 a 90%)
São ácidos dessecantes que são neutralizados pelo con-
teúdo aquoso dos tecidos tratados, especialmente efetivos em 
lesões úmidas de membranas mucosas, porque o conteúdo 
aquoso desses tecidos é alto. Esses ácidos devem ser aplicados 
diretamente sobre as verrugas, preferencialmente com mag-
nificação da pele, para permitir localização precisa de peque-
nas lesões.A profundidade da destruição pode ser limitada pela 
observação da intensidade do branqueamento da área trata-
da. Sensação de queimação ocorre de 5 a 15 minutos e pode 
ser evitada com o uso de anestésicos tópicos. A aplicação in-
correta ou excessiva pode causar ardência e ulceração. Os áci-
dos dessecantes não são tóxicos e podem ser utilizados com 
segurança durante a gravidez e dentro da vagina. Apesar de 
largamente utilizados são escassos os estudos documentando 
sua eficácia clínica.
Podofilina (10 a 25%)
É uma mistura complexa de resinas de plantas e seu 
efeito biológico deve-se ao efeito antimitótico. O efeito máxi-
mo aparece alguns dias após a aplicação. Devido a seus efeitos 
tóxicos sistêmicos (neurológico, hepatorrenal e supressão da 
medula óssea) e a sua eficácia limitada, não é mais considera-
da droga de escolha, inclusive formalmente contraindicada 
na gravidez. A aplicação deve ser restrita à área de pele quera-
tinizada, e o local deve ser lavado após 4 a 6 horas. O contato 
com membranas mucosas provoca intensa reação inflamató-
ria e também pode acarretar alto risco de absorção sistêmica. 
A taxa de sucesso em seis meses é, em média, de 20 a 40%.
Podofilotoxina
Representa avanço na terapêutica tópica para pacientes 
com verrugas penianas ou vulvares. A droga é efetiva e prati-
camente sem toxicidade sistêmica. Reações locais são co-
muns, porém de pequena duração e não sérias. Aplica-se na 
796
Parte II | Vírus
acordar, após 6 a 8 horas. Apesar das reações locais, como 
eritema, prurido, descamação e edema serem frequentes 
(50%), a queixa de dor local e incidência de reações sistêmicas 
é muito baixa (< 3%) e nos estudos controlados foi similar ao 
grupo placebo. 
Acredita-se que essas reações, na maioria de intensida-
de leve a moderada e bem toleradas pelos pacientes, estejam 
ligadas à liberação de citocinas pró-inflamatórias que fazem 
parte do mecanismo de ação do imiquimode. Assim, o grau 
de intensidade do eritema e a reação local da pele relacionam-
-se com a resposta clínica, geralmente desaparecendo dentro 
de duas semanas após suspensão do medicamento.
Na nossa experiência, as reações iniciam-se na maioria 
dos casos após duas semanas de tratamento e atingem um 
pico em quatro semanas, quando se inicia a regressão das ver-
rugas. Geralmente as lesões localizadas na região vestibular 
respondem mais precocemente em quatro a seis semanas. 
Em caso de reações locais mais intensas, pode-se sus-
pender o tratamento por uma a duas semanas e reiniciá-lo 
logo em seguida. A regressão completa das lesões ocorre, em 
média, no período de oito semanas. A praticidade da autoa-
plicação, boa tolerabilidade, mecanismo único de ação e alta 
taxa de resolução mantida fazem de imiquimode uma terapia 
de primeira linha para verrugas genitais externas e terapia de 
segunda linha na falha do tratamento tradicional e grande 
número de recidivas.
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DA VULVA 
E DO PÊNIS
EPIDEMIOLOGIA
A incidência, particularmente em mulheres jovens, tem 
aumentado significativamente, com a média etária caindo 
dos 55 para os 35 anos. Estudo comparativo entre duas coor-
tes de mulheres com neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) 
observou apenas 2% de mulheres com menos de 50 anos na 
coorte mais velha (1965 a 1974) em comparação com 21% na 
coorte mais nova (1990 a 1994). Muitos fatores, incluindo a 
mudança de hábitos sexuais, aumento do consumo do tabaco 
em gerações mais jovens e o diagnóstico precoce, parecem ser 
os responsáveis por esta maior frequência em mulheres na 
idade reprodutiva. 
Dados mais recentes mostram incidência cumulativa de 
NIV (de qualquer grau), após oito anos de observação, de 7% 
em mulheres HIV-negativas e 23% em mulheres HIV-positi-
vas. A NIV de alto grau atingiu 2% das mulheres HIV-negati-
vas e 8% das HIV-positivas, e não houve relato de nenhum 
caso de câncer invasor de vulva em mulheres HIV-negativas, 
enquanto nas HIV-positivas houve três casos.
CLASSIFICAÇÃO
De acordo com a natureza biológica da lesão, a NIV 
pode ser dividida em dois grupos principais, cada um pos-
suindo características bem próprias: a NIV indiferenciada e a 
NIV diferenciada.
 ■ NIV indiferenciada (clássica/papulose bowenoi-
de) – HPV-positiva: representa a maioria dos casos de NIV, 
geralmente acomete mulheres jovens (terceira e quarta dé-
cadas). Está altamente associada ao HPV de alto risco, pre-
dominantemente o HPV-16 (78 a 92% das NIV 3). A NIV 
indiferenciada faz parte de uma síndrome de alterações epi-
teliais multifocais do trato anogenital, frequentemente mul-
tifocal e multicêntrica. Em cerca de 50%, há coexistência de 
neoplasia intraepitelial ou invasora, em outras localizações 
do trato genital inferior (vagina, vulva e ânus). A NIV indife-
renciada pode ser dividida histologicamente em bowenoide, 
verrucosa e basaloide.
 ■ NIV diferenciada (doença de Bowen, carcinoma 
simplex) – HPV-negativa: é rara e possui forte associação 
com carcinoma queratinizante. Representa menos de 10% 
dos casos de NIV, infecção típica da idade avançada e não 
associada ao HPV. Pode se originar de uma desordem não 
neoplásica da vulva, como o líquen escleroso e/ou hiperplasia 
escamosa. A localização preferencial é nas áreas com pelos. A 
lesão é unilateral e focal, geralmente não excedendo 1,5 cm. 
Possui forma histológica sutil e limitada ao epitélio basal, e 
o sistema de graduação de NIV grau 1, 2 e 3 parece não ser 
aplicável. 
A NIV diferenciada parece ter fase intraepitelial relati-
vamente breve antes de progredir para invasão. O quadro 
vulvoscópico é de área branco-acinzentada ou de área macu-
lar vermelha com aspecto de pontilhado e superfície aveluda-
da e limites bem demarcados. Nas últimas duas décadas, tem 
havido evidências crescentes implicando a infecção pelo 
HPV também como fator etiológico na NIV diferenciada. 
Apesar da positividade para HPV ser considerada mais rele-
vante em mulheres jovens com NIV, estudos têm reportado 
positividade para HPV em mulheres idosas com NIV-3.
No pênis, a neoplasia intraepitelial peniana pode assu-
mir várias formas morfológicas, incluindo placas eritemato-
sas largas (Doença de Bowen), máculas eritematosas brilhan-
tes limitadas à glande peniana e ao sulco coronal (eritroplasia 
de Queyrat) e pápulas pigmentadas (papulose bowenoide). É 
mais comum encontrá-la em homens jovens sexualmente ati-
vos que tenham múltiplas parceiras. A faixa etária mais atin-
gida pela doença situa-se entre os 20 e 40 anos de idade.
PROGRESSÃO DE NIV PARA CARCINOMA 
DE VULVA/PÊNIS
Nos homens, apesar da semelhança histológica com a 
doença de Bowen e a eritroplasia de Queyrat, a progressão da 
papulose bowenoide para carcinoma de células escamosas é 
inferior àquelas duas outras afecções, principalmente em pa-
cientes jovens.
DIAGNÓSTICO DA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL 
DA VULVA E PÊNIS
Um número substancial de indivíduos é assintomático, 
com a neoplasia intraepitelial de vulva e pênis detectada du-
rante exame de rotina, rastreamento de DST ou durante in-
vestigação de citologia anormal na mulher. O sintoma mais 
frequente é o prurido vulvar, que ocorre em cerca de 40% das 
pacientes, podendo ter caráter severo e intratável. Outros sin-
tomas incluem queimação vulvar, dispareunia superficial, 
verrugas, leucorreia, sensação de inchaço vulvar e descolora-
ção da pele. A duração dos sintomas pode variar de poucas 
semanas a muitos anos. Ao exame, a aparência da NIV pode 
ser variada, com lesões esbranquiçadas, avermelhadas ou 
pigmentadas, maculares ou papulares, em relevo ou plana 
(Figuras 24.9, 24.10 e 24.11).
797
Capítulo 24 | Papilomaviroses humanas (HPV) 
Tipicamente, as estruturas centrais e posteriores da vul-
va são mais comumente afetadas. Alterações da NIV podem 
ocorrer em áreas com e sem pelos, com suave predileção pela 
última. É frequente a associação de NIV com outras neopla-
sias do trato genital. Cerca de 32,8 a 70% das pacientes com 
NIV-3 apresentam neoplasias sincrônicas ou metacrônicas 
em outraslocalizações genitais. Na maioria das mulheres, 
esta associação é sincrônica (70%).
Diagnóstico diferencial é necessário com lesões esbran-
quiçadas (líquen escleroso e hiperplasia de células escamo-
sas); lesões pigmentadas (lentigo, melanose, nevus, verrugas e 
angiomas) e lesões avermelhadas (líquen plano, psoríase, ba-
lanites inespecíficas, balanite de Zoon, vulvite de células 
plasmocitárias e doença de Paget).
O diagnóstico final requer confirmação histológica, 
existindo obrigatoriedade de biópsia nas áreas colposcopica-
mente suspeitas. Biópsias vulvares e penianas são realizadas 
facilmente sob anestesia local, usando pinça de Gaylor-Medi-
na modificada com diâmetro de 2 a 3 mm. Dependendo da 
distribuição das lesões e de sua aparência clínica podem ser 
necessárias múltiplas biópsias. Em vista de a NIV ser um 
marcador potencial de doença concomitante simultânea ou 
de ocorrência futura em outras áreas do trato genital inferior, 
é muito importante a investigação e controle colposcópico da 
cérvice, vagina e canal anal.
TRATAMENTO
A tendência é que o tratamento seja individualizado. 
Sempre que possível, deve-se adotar conduta mais conserva-
dora (Quadro 24.3).
Os tratamentos a serem considerados incluem:
1. Métodos citodestrutivos (cauterização química ou 
física, vaporização a laser CO2).
2. Métodos excisionais (remoção local simples ou res-
secções amplas com ou sem rotação de retalho).
3. Combinação de excisão e técnicas citodestrutivas.
4. Imunoterapia isolada ou associada a terapias excisio-
nais/citodestrutivas.
Pode ocorrer recorrência da doença, independente da 
modalidade terapêutica, em 15 a 57% dos casos e está ligada 
ao reservatório do HPV na pele. Se as margens não estão li-
vres, a taxa de recorrência é sempre maior. Portanto, o aspec-
to mais importante do tratamento é o seguimento.
FIGURA 24.9 Lesão acizentada de grande extensão em mulher 
HIV-positiva (NIV indiferenciada grau 3).
FIGURA 24.10 Lesões verrucosas hiperpigmentadas localizadas 
em introito vaginal (NIV indiferenciada grau 3).
FIGURA 24.11 NIV 3 diferenciada: mulher de 65 anos, com 
história de prurido vulvar de longa data, lesão única acinzentada.
QUADRO 24.3 Considerações que devem ser levadas em 
conta na decisão terapêutica
Terapêutica – considerações 
 ■ Idade
 ■ Sintomas
 ■ Topografia das lesões
 ■ Extensão para anexos
 ■ Potencial maligno
 ■ Preservação funcional
 ■ Fatores psicológicos
 ■ Recorrência
Métodos citodestrutivos (cauterização química 
ou física, vaporização a laser CO2)
 ■ Fluouracila: o uso tópico deste quimioterápi-
co resul ta em irritação local, não se alcançando resultado 
terapêu tico consistente devido à baixa adesão ao tratamento. 
São necessá rias 6 a 10 semanas de tratamento, e os pacien-
tes começam a ter resposta inflamatória severa a partir de 
duas semanas. As vantagens desse método seriam cicatrizes 
798
Parte II | Vírus
mínimas, entretanto epitélio neoplásico de áreas pilosas não 
é adequadamente tratado pela esfoliação superficial do 5-FU, 
que pode poupar ductos sebáceos e folículos pilosos. A ine-
ficácia potencial combinada à descontinuação prematura da 
terapia tornam esta terapia de valor limitado.
 ■ Eletrocauterização e ata em alta concentração (70 a 
90%): podem ser utilizados em áreas pequenas e não pilosas.
 ■ Vaporização a laser: é uma opção efetiva, possuin-
do cicatrização esteticamente aceitável. A vaporização a laser 
pode ser realizada em ambiente ambulatorial e a extensão do 
tecido pode ser controlada precisamente em mãos experien-
tes com a guia acoplada ao colposcópio. As desvantagens da 
terapia a laser são: dor pós-operatória e o tempo de cicatriza-
ção prolongado (cerca de 3 semanas). Aproximadamente 75 a 
85% das neoplasias intraepiteliais de vulva e pênis estão loca-
lizadas em áreas sem pelos, nestas áreas sem pelos a vapori-
zação deve atingir profundidade de 1 mm. Para erradicação 
de lesões em áreas com pelos, a profundidade da destruição 
deveria atingir profundidade de 3 mm.
 ■ Excisão local ampla: esta terapia pode ser realizada 
normalmente em ambiente ambulatorial e tem a vantagem de 
fornecer material para análise anatomopatológica. Apesar de 
nenhum estudo ter avaliado o tamanho das margens, a maio-
ria dos médicos experientes acredita que margem de 5 mm de 
epitélio normal é apropriada. Bons resultados têm sido relata-
dos, utilizando excisão cirúrgica e vaporização a laser.
 ■ Imunoterapia: tratamentos não cirúrgicos pode-
riam preservar a anatomia e função da vulva e pênis. Um 
modificador da resposta imune com propriedades antivirais 
e antitumorais, como o imiquimode creme a 5%, tem sido in-
vestigado e vários estudos pilotos mostraram a efetividade e 
a segurança no tratamento das neoplasias intraepiteliais de 
vulva e pênis.
O creme de imiquimode tópico a 5% pode ser usado 
como terapia de primeira opção (pacientes que não desejam 
métodos citodestrutivos/excisionais), terapia de segunda op-
ção (pacientes com múltiplas recidivas após outras terapias) e 
como terapia combinada (associação de método citodestruti-
vo/excisional à imunoterapia). Lesões muito extensas podem 
requerer tratamento de até 16 semanas, e, se houver lesão re-
sidual, deve-se optar por complementação com método cito-
destrutivo e/ou excisional.
Como o mecanismo de ação deste medicamento envol-
ve o sistema imunológico, não existe resposta padrão para 
todos os indivíduos. Assim, o segredo do manejo do creme de 
imiquimode é iniciar com a dose recomendada pelo laborató-
rio (3 vezes por semana) e conforme resposta clínica ir tate-
ando a dose correta para cada indivíduo conforme resposta 
clínica e presença de reações adversas. Reações adversas lo-
cais, como eritema, prurido, descamação e edema, são fre-
quentes (50%), porém a queixa de dor local e incidência de 
reações sistêmicas (sintomas flu-like, cefaleia, coriza e mial-
gia) é muito baixa (< 3%). Lesões na glande peniana pode ter 
resposta erosiva significativa. Durante processo de cicatriza-
ção, as lesões tendem a ter eritema residual róseo e podem 
mostram hipopigmentação da área tratada.
Acredita-se que estas reações, na maioria de intensidade 
leve a moderada e bem toleradas pelos pacientes, estejam liga-
das à liberação de citocinas pró-inflamatórias que fazem par-
te do mecanismo de ação do imiquimode. Essas reações não 
devem ser encaradas negativamente, mas como um sinal in-
direto de que o sistema imunológico foi ativado.
Muitas vezes, medidas locais fáceis abrandam o incô-
modo desses sintomas, como alternar o creme de imiquimo-
de (segunda, quarta e sexta-feira) com um emoliente (vaseli-
na) ou creme reepitelizador (clostebol) (terça e quinta-feira); 
diminuir a frequência da aplicação (duas vezes por semana); 
diminuir a dose de aplicação (meio sachê); diminuir o tempo 
da aplicação (4 a 6 horas).
Em caso de reações locais mais intensas, pode-se sus-
pender o tratamento por uma a duas semanas até melhora 
dos sintomas locais e reiniciá-lo logo em seguida. Durante 
esse período de pausa, não existe prejuízo no tratamento nem 
em seu prolongamento do tempo, pois o sistema imunológico 
está ativo, e o motivo da parada é apenas frear um pouco esta 
resposta exacerbada. 
A terapia com imiquimode pode ser utilizada para con-
verter uma vulvectomia simples em simples excisão local das 
lesões residuais, porém o risco inerente de atraso no trata-
mento em 3 a 4 meses versus procedimento de menor morbi-
dade operatória deve ser considerado. Carcinoma invasivo 
deve ser excluído antes do tratamento com imiquimode e 
também áreas residuais após três meses de tratamento devem 
ser excisadas.
VAGINA
VERRUGAS GENITAIS
Condilomas acuminados da vagina, geralmente, podem 
ser observados à inspeção especular como lesões sésseis ou 
como projeções em dedos de luva (Figura 24.12). A lesão acu-
minada vaginal ocorre em pelo menos 30% das mulheres com 
condiloma vulvar. É geralmente assintomática e sua detecção 
depende da inspeção cuidadosa da superfície da vagina,que é 
dificultada pelas rugas e dobras. Raramente, a doença vaginal 
é extensa e multifocal ocupando o comprimento da vagina. 
Nesses casos, deve-se investigar imunossupressão inata ou 
adquirida. Enquanto o terço superior da vagina é o local mais 
comumente envolvido por neoplasia intraepitelial vaginal 
(NIVA) e carcinoma invasor, o terço inferior é acometido por 
lesões por HPV.
FIGURA 24.12 Epitélio acetobranco micropapilar em parede 
vaginal. A histologia revelou condiloma acuminado.
799
Capítulo 24 | Papilomaviroses humanas (HPV) 
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL VAGINAL (NIVA)
Aproximadamente 2,5% das mulheres com NIC pos-
suem anormalidades epiteliais vaginais coexistentes, na 
maioria dos casos confluentes à lesão cervical ou localizada 
no 1/3 superior. A NIVA ocorre na cúpula vaginal entre 1 e 
8% das mulheres que têm histerectomia por neoplasia cervi-
cal, de difícil localização e acesso, ocorrendo nas “orelhas de 
cachorro”, que são os ângulos vaginais às 3 e 9 horas forma-
dos após a cirurgia.
TRATAMENTO
Deve se optar por tratamento conservador com agentes 
tópicos locais, como o ácido tricloroacético nos quadros de 
condilomatose ou NIVA-1. As NIVA-2 e 3 (ou de alto grau) 
são provavelmente precursoras do câncer vaginal, mas com 
longo tempo de transição e menor potencial de progressão, 
quando comparadas com a NIC. 
Uma boa opção de tratamento é o laser, pela alta preci-
são e superficialidade da vaporização. Na impossibilidade de 
seu uso, recomenda-se a aplicação de ATA regional, ou então 
setorial, para as lesões mais extensas. O uso do 5-FU a 5%, 
sob rigoroso controle, é restrito aos casos de extensas áreas de 
comprometimento por NIVA-3, devendo ser recomendado 
1/2 aplicador semanal, durante 10 semanas. Ao primeiro si-
nal de sangramento ou hiperemia intensa da mucosa vaginal 
as aplicações do quimioterápico devem ser interrompidas, e o 
caso reavaliado duas a quatro semanas após. As taxas de cura 
com laser CO2 e 5-FU chegam a 85 a 90%.
CÉRVICE
As lesões por HPV ocorrem em qualquer área da cérvi-
ce. As formas colposcópicas pertencentes a esses vírus são 
múltiplas, multifocais, variáveis no tempo e seu diagnóstico é 
indissociável de possível neoplasia.
VERRUGAS GENITAIS
Condilomas clássicos
São incomuns e localizam-se frequentemente na JEC (5 
a 10%). Eles se apresentam como pérolas brancas ou papilas 
coloridas como framboesa à inspeção. Deve-se sempre reali-
zar biópsia para excluir neoplasia associada.
LESÕES SUBCLÍNICAS PURAS DA CÉRVICE
Mulheres com NIC são assintomáticas. A suspeita diag-
nóstica é feita por detecção de células anormais no esfregaço 
oncológico e confirmada pela biópsia dirigida pela colposco-
pia. A divisão da NIC em baixo e alto grau é compatível com 
a hipótese de que o HPV pode agir como agente infeccioso 
(NIC de baixo grau) ou neoplásico (NIC de alto grau), produ-
zindo lesões patológicas distintas.
NIC de baixo grau
As lesões com coilocitose simples, infecção por HPV e 
NIC-1 podem ser agrupadas em NIC de baixo grau (Figura 
24.13). A grande maioria dessas lesões ocorre em mulheres 
jovens após o início da atividade sexual e regride espontanea-
mente em dois a três anos. Apesar da alta taxa de regressão, 
sabe-se que até 14% das NIC de baixo grau podem progredir, 
porém as que estão “destinadas à progressão” o fazem rapida-
mente, quase invariavelmente durante os dois primeiros anos 
do diagnóstico.
As modalidades terapêuticas variam desde apenas ob-
servação até terapia destrutiva local (eletrocoagulação diatér-
mica, crioterapia ou vaporização a laser) ou excisional. A con-
duta expectante considera a história natural das NIC-BG, nas 
quais há alta porcentagem de regressão espontânea. O trata-
mento ativo de todas as neoplasias tem o propósito de evitar o 
aparecimento do câncer e a possível perda de seguimento.
A maioria das NIC-BG regride dentro de um ano de se-
guimento; na infecção pelos tipos oncogênicos de baixo risco, 
a duração média é de quatro meses, e na infecção pelos de alto 
risco, de oito meses. 
A recomendação da maioria dos autores é realizar se-
guimento cuidadoso com visitas semestrais, incluindo coleta 
de nova citologia e colposcopia. Esta conduta, entretanto, 
pode ser considerada somente quando a citologia apresentar 
lesão intraepitelial de baixo grau, a colposcopia inicial for sa-
tisfatória e a biópsia confirmar NIC-1. Espera-se regressão 
espontânea das lesões em mais de dois terços das mulheres. 
Após 24 meses, o índice de regressão diminui e lesões 
persistentes devem ser tratadas. Qualquer tratamento destruti-
vo, como cauterização elétrica, a laser ou por crioterapia, ou 
tratamento excisional, como exérese da zona de transformação 
ou conização com alça diatérmica ou com bisturi a frio, é acei-
tável diante de uma NIC-1 persistente. Quando a lesão penetra 
no canal endocervical e não é totalmente visível, os tratamen-
tos destrutivos são inaceitáveis e a conização com retirada de 
toda a lesão é a opção preferencial. Condutas expectantes de-
vem ser evitadas para as pacientes de difícil controle.
NIC de alto grau
Se algumas lesões de baixo grau podem ser seguramen-
te seguidas, desde que a confiança e a aderência da paciente 
sejam asseguradas, é essencial observar que a NIC-3 repre-
senta o precursor imediato do câncer, advogando pronto tra-
tamento com confirmação histológica. A NIC de alto grau e 
aquela com envolvimento do canal são mais bem tratadas por 
meio de métodos excisionais, como a exérese da zona de 
transformação ou cirurgia de alta frequência. Entretanto, em 
pequenas lesões ectocervicais ou em pacientes jovens com 
NIC-2, métodos destrutivos químicos e físicos podem ser uti-
lizados (Figuras 24.14).
Exérese da zona de transformação ou cirurgia de alta 
frequência (CAF), também denominada de LLETZ (Large 
loop excision of transformation zone), LEEP (loop electrosur-
gical excision procedure) ou eletrocirurgia, pode ser utilizada 
tanto para pequenas exéreses como para conização. Utilizan-
do-se orientação colposcópica, a conização pode ser ajustada 
individualmente, e a morbidade reduzida. A exérese da zona 
de transformação pode ser realizada ambulatorialmente ou 
de hospital-dia sob anestesia local. A conização clássica fica 
reservada para as colposcopias insatisfatórias (a JEC ou a le-
são não podem ser vistas em sua totalidade), alteração glan-
dular, suspeita de câncer invasivo e cérvice atrófica ou plana.
SEGUIMENTO
Avaliação citológica e colposcópica deve ser realizada 
semestralmente. Se a citologia for realizada mais cedo, o pro-
800
Parte II | Vírus
cesso reparador e reativo pode ser interpretado como anor-
mal e levar a testes diagnósticos desnecessários e apreensão. 
A segunda avaliação deve ser obtida após 12 meses; se ambos 
forem negativos, a paciente pode retornar para acompanha-
mento semestral até completar dois anos. Na presença de al-
teração colposcópica, a biopsia é obrigatória. A taxa de recor-
rência da NIC pós-ablação ou excisão encontra-se ao redor de 
10 a 15%. As falhas no tratamento da NIC podem acontecer 
quando existe envolvimento glandular profundo, padrão 
mais provavelmente associado à NIC-3 ou lesões anatomica-
mente extensas.
LESÃO LATENTE
Não se trata infecção latente. O uso mais rotineiro de 
métodos de biologia molecular para diagnóstico do HPV tem 
aumentado o número de pacientes positivas para o DNA viral 
que se apresentam sem lesões. O ideal é repetir o teste em 12 
meses, pois 90% dos indivíduos levam até 18 meses para eli-
minar o vírus, ou seja, para negativar o teste.
ORIENTAÇÕES PARA PARCEIROS SEXUAIS
Todos os parceiros(as) de homens e mulheres com diag-
nóstico efetivo de infecção/doença por HPV se beneficiarão 
de encaminhamento para avaliação pela possibilidade de 
diagnóstico e tratamento de lesões incipientes. Entretanto, o 
tratamento de um parceiro não parece influenciar a progres-
são da doença e/ou recorrência. No momento, o teste de HPV 
em homens assintomáticos com exame clínico negativo do 
pênis (peniscopia)não é recomendado, mesmo quando a par-
ceira tenha exame alterado. 
Estudos de transmissão em casais heterossexuais mo-
nogâmicos mostram que a deposição de células dos parcei-
ros/parceiras pode explicar até 25% dos testes de HPV-positi-
vos. Isso ressalta a importância da abstinência sexual antes de 
realizar a coleta com teste de HPV no rastreamento de lesões.
O uso de preservativos diminui a transmissão do HPV 
em ao menos 50%, porém não fornece proteção completa, 
pois não cobre todas as áreas de pele expostas durante a rela-
ção sexual. O uso rotineiro de preservativos deve ser incenti-
vado pelos médicos a todos os pacientes, como “sexo mais 
seguro”, em vez de “sexo seguro”, pois é o método de proteção 
mais eficaz contra todas as doenças de transmissão sexual, 
entre as quais se inclui a infecção pelo HPV.
Perguntas frequentes no consultório são a necessidade 
de uso de preservativo e por quanto tempo em casais mono-
gâmicos. Nesse caso, sabe-se que existe concordância de tipos 
específicos de HPV em cerca de 75% das vezes, e alguns auto-
res sugerem o uso de preservativo até que todas as lesões clí-
nicas pelo HPV tenham desaparecido por três meses e ba-
seiam a orientação no bom senso. 
O assunto é muito controverso e carece de dados cientí-
ficos. Os dados na literatura apoiam o uso de preservativos na 
presença de lesões histológicas em ao menos um dos parcei-
ros, pois seu uso poderia impactar na maior velocidade de 
desaparecimento do HPV. Os estudos não suportam o cha-
mado efeito de pingue-pongue (em inglês back and forth, 
reinfecção entre os casais), mas fatores que poderiam interfe-
rir na resposta do sistema imune têm sido cogitados, como 
trauma do ato sexual, aumento da carga do mesmo tipo viral 
e elementos do sêmen.
Em relação à circuncisão, estudos populacionais mostram 
resultados controversos em relação ao impacto positivo sobre o 
risco de infecções sexualmente transmissíveis individuais.
Deve-se sempre esclarecer que, apesar de tratar-se de 
doença sexualmente transmissível, outras formas de trans-
missão não foram definitivamente descartadas, como fômi-
tes, assentos sanitários, etc. Além disso, o aparecimento de 
lesões atuais pode representar a reativação de uma infecção 
latente de longa duração, não implicando necessariamente 
promiscuidade da paciente ou do parceiro. Tal cuidado é es-
sencial para manter a confiabilidade e vida sexual adequada 
entre o casal. O uso do preservativo é recomendado princi-
FIGURA 24.13 Colpite micropapilar de parede vaginal.
A
B
FIGURA 24.14 Colpite mosaiciforme. (A) após aplicação de 
ácido acético a 5%; (B) após aplicação de solução de lugol forte 
(teste de Schiller).
801
Capítulo 24 | Papilomaviroses humanas (HPV) 
palmente na presença de lesões clínicas, consideradas alta-
mente infectantes. 
Lesões subclínicas são consideradas pouco infectantes, 
e o uso do preservativo é questionável se o parceiro sexual for 
único, uma vez que já houve exposição ao vírus anteriormen-
te ao diagnóstico. Atualmente, acredita-se que a infecção la-
tente não seja transmissível.
ÂNUS
O modelo de infecção e história natural do câncer anal 
associado ao HPV assemelha-se muito ao que ocorre no cân-
cer cervical. O ânus também possui área de união de diferen-
tes epitélios, como na cérvice – a junção anorretal e a zona de 
transformação – local de maior fragilidade cromossômica. A 
junção anorretal ocorre 2 a 4 centímetros da borda anal. 
Deve-se diferenciar a displasia anal em duas categorias: 
área perianal e do canal anal (Figura 24.15 e 24.16). Na área 
perianal, deve-se dar importância às verrugas, áreas de des-
pigmentação, prurido e sangramento. Já na lesão dentro do 
canal anal, geralmente não existem queixas, a não ser nos ca-
sos invasivos (presença de sangue no papel higiênico, toalha 
ou movimento intestinal e dor). As fases do exame incluem: 
inspeção, exame digital, esfregaço anal e anuscopia.
Quem deveria ser rastreado para neoplasia intraepitelial 
anal (NIA):
 ■ Mulheres e homens com histórico de displasia geni-
tal ou câncer invasivo (pênis, vulva, vagina e colo do útero).
 ■ Indivíduos HIV-positivos:
 ■ coito anal;
 ■ indivíduos com histórico de verrugas genitais, 
principalmente na área perianal.
Para realização do esfregaço anal, deve-se utilizar escovi-
nha citológica, inserir 5 cm da borda anal, pressionar e rotacio-
nar contra as paredes do reto distal e ânus, enquanto remove a 
amostra. A leitura é realizada como o esfregaço de Papanicola-
ou e o laudo pode ser fornecido pelo Sistema de Bethesda. 
Os componentes normais da zona de transformação 
anal são células colunares retais e metaplasia escamosa. Na 
anuscopia, é utilizado ácido acético (2 a 5%), e a aparência das 
lesões anais são similares às cervicais. É necessário realizar 
anestesia para biópsias perto da borda anal. Quanto ao trata-
mento das lesões de localização intra-anal, as neoplasias de 
baixo grau devem ser seguidas, e as de alto grau requerem tra-
tamento (ATA, crioterapia, vaporização a laser e/ou excisão).
Na terapia das lesões perianais, pode-se optar por tera-
pias aplicadas pelo próprio paciente como imiquimode (três 
vezes por semana por até 16 semanas) ou procedimentos rea-
lizados pelo médico (crioterapia, ATA e eletrocirurgia).
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Na gestação, as lesões condilomatosas poderão atingir 
grandes proporções, devido ao aumento da vascularização e às 
alterações hormonais e imunológicas que ocorrem neste perí-
odo. Como as lesões durante a gestação podem proliferar e 
tornar-se friáveis, muitos especialistas indicam a sua remoção 
nesta fase. Durante a gestação, o tratamento, quando instituí-
do, deverá ser o mais conservador possível. Alguns agentes 
terapêuticos, como a 5-FU e a podofilina, são formalmente 
contraindicados. 
FIGURA 24.15 Mulher de 32 anos com queixa de prurido intenso 
em região perianal e anal. Pode-se observar escoriações pelo ato 
de coçadura. Histologia: papulose bowenoide de ânus (NIA grau 3).
FIGURA 24.16 Epitélio acetorreagente em canal anal às 9 horas, 
a biópsia dirigida mostrou se tratar de neoplasia intraepitelial 
anal grau 2.
A existência de infecção por HPV na gravidez expõe ao 
risco de transmissão fetal e ao recém-nato. Este parece estar 
aumentado em condilomas exofíticos extensos durante a fase 
de expressão ativa, quando as lesões são altamente infeccio-
sas, mas a infecção assintomática pelo HPV também é consi-
derada fator de risco para a transmissão vertical. 
A inoculação viral parece ocorrer durante o parto, por 
meio do contato entre o feto e o trato genital materno. Ao 
mesmo tempo, a infecção intrauterina por transmissão trans-
placentária não pode ser excluída. Finalmente, transmissão 
pós-natal é também possível. O epitélio respiratório é o local 
normal de infecção no feto e no neonato, mas lesões anogeni-
tais podem ocorrer. 
A frequência de transmissão vertical perinatal do HPV é 
baixa (< 10%); estudos sugerem que nem a cesárea nem o tra-
tamento das lesões do HPV antes do parto protegerão contra 
a aquisição do HPV pelo recém-nascido. Como não está esta-
belecido o valor preventivo da operação cesariana, esta não 
deve ser realizada baseando-se, apenas, na prevenção da 
transmissão do HPV para o recém-nascido. Apenas em raros 
casos, quando as lesões estão causando obstrução do canal de 
parto, ou quando o parto vaginal possa ocasionar sangramen-
to excessivo, a operação cesariana poderá ser indicada.
802
Parte II | Vírus
INDIVÍDUOS IMUNOSSUPRIMIDOS E INFECTADOS 
PELO HIV
As verrugas genitais, as neoplasias intraepiteliais e o 
carcinoma tendem a ser mais extensos, agressivos, recorren-
tes e persistentes nos indivíduos imunossuprimidos infecta-
dos pelo HIV. Este modifica a história natural da infecção 
pelo HPV, com diminuição das taxas de regressão e progres-
são mais rápida para lesões de alto grau e invasoras, que são 
refratárias ao tratamento, exigindo uma intervenção mais 
rigorosa e monitoramento acirrado.
O comportamento maisagressivo é decorrente de um ca-
minho molecular diferente, por interação de proteínas virais: 
as proteínas do HIV aumentam a expressão das oncoproteínas 
do HPV e, assim, contribuem para a modificação do ciclo celu-
lar. A ineficácia do sistema imunológico celular e humoral ga-
rantem a progressão e recidiva da doença. Na síndrome de 
imunodeficiência adquirida, o risco de carcinoma in situ rela-
cionado ao HPV é de 8,9 para câncer do colo do útero e 68,6 
para câncer anal (homens que fazem sexo com homens) e de 
carcinoma invasivo é de 1,6 para câncer de orofaringe e 34,6 
para câncer anal em homens. O tratamento deve se basear nos 
mesmos princípios referidos para os HIV-negativos.
PREVENÇÃO
VACINAS CONTRA O HPV
As vacinas HPV são produzidas por meio de tecnologia 
de DNA recombinante e contêm partículas proteicas imuno-
gênicas, não infecciosas, que se assemelham ao vírus (virus-
-like particles – VLP). Suas características podem ser vistas na 
Tabela 24.3. A infecção natural pelo HPV caracteriza-se pelo 
pouco acesso do vírus aos nódulos linfáticos, uma vez que se 
trata de infecção de ciclo eminentemente intraepitelial e sem 
viremia, e, portanto, induz resposta imune fraca. 
Ao contrário, as vacinas HPV são administradas por via 
intramuscular, o que propicia rápido acesso das VLP aos 
 vasos sanguíneos e aos nódulos linfáticos locais. Por esse 
motivo , as vacinas são muito imunogênicas (resposta de 
 anticorpos com pico de 10 a 10.000 vezes maior que aquela 
oca sio nada pela infecção natural), ativando fortemente a 
imunidade inata e adaptativa e gerando resposta consistente 
e integrada, resultando em memória imunológica robusta 
 (Tabela 24.4).
Estudos com as vacinas HPV mostraram soroconversão 
específica aos tipos de HPV incluídos em sua formulação em 
quase 100% dos indivíduos vacinados. Os estudos de fase 3 
TABELA 24.3 Características das vacinas HPV
Denominação Vacina papilomavírus humano
6, 11, 16 e 18 (recombinante)
Vacina papilomavírus humano
16 e 18 (recombinante)
Marca/nome comum GARDASIL® ou vacina quadrivalente CERVARIX® ou vacina bivalente 
Produtor MSD GSK
Composição da vacina 
(Proteína L1)
20 μg HPV-6
40 μg HPV-11
40 μg HPV-16
20 μg HPV-18
20 μg HPV-16
20 μg HPV-18
Adjuvante 225 μg de sulfato
Hidroxifosfato de alumínio amorfo
500 μg de hidróxido de alumínio e 50 μg 
de 3-O-desacil-4’ monofosforil lipídio A (AS04)
Produção das VLP 
(síntese das L1 recombinates)
Síntese da proteína L1 em sistema de expressão 
em Saccharomyces cerevisiae (fungo do pão)
Síntese da proteína L1 em sistema de expressão de 
baculovírus em células de Trichoplusia ni (inseto)
Administração Intramuscular no deltoide ou vasto lateral da coxa Intramuscular no deltoide
Esquema vacinal 3 doses (0, 2 e 6 meses) 3 doses (0, 1 e 6 meses)
Dose de reforço Até o momento, não é necessária Até o momento, não é necessária
TABELA 24.4 Diferenças da infecção natural pelo HPV e da imunização ativa pela vacina HPV
Infecção natural Imunização profilática
Tipo de infecção Ciclo reprodutivo e transmissibilidade alta Artificial, apenas imunogênica, não existe reprodução 
nem replicação do vírus. Sem transmissibilidade
Local Intraepitelial e sem viremia Intramuscular e estímulo sistêmico
Quantidade de inóculo Pequena e pode não ativar eficazmente, ou 
mesmo passar despercebida pelo sistema imune
Grande e com adjuvante para ativar o sistema imune
Níveis de anticorpos Baixos Altos
Tempo para ativar resposta 
imune/duração da proteção
Lento (6 a 24 meses a depender do tipo de HPV) 
e proteção fugaz
Rápido (após segunda dose já existe proteção) e 
proteção duradoura
803
Capítulo 24 | Papilomaviroses humanas (HPV) 
mostraram indução máxima de títulos no sétimo mês, ou 
seja, um mês após completar o esquema vacinal com três do-
ses. Após atingir esse pico, os níveis de anticorpos neutrali-
zantes contra HPV decaem durante período de 18 a 24 meses, 
e a partir daí se mantêm estáveis por pelo menos dez anos, 
que é o tempo máximo de seguimento dos estudos da vacina 
até o momento. 
Quando ocorre nova exposição ao vírus, gera-se eleva-
ção imediata e expressiva do nível de anticorpos em 24 a 72 
horas, que chega inclusive a níveis superiores aos da resposta 
primária. Não existe um nível de anticorpos séricos que se 
correlaciona à proteção da vacina (correlato de proteção). Há 
consenso que a melhor medida mensurável de proteção da 
vacina é a eficácia comprovada em estudos clínicos contra 
doença clínica. Atualmente, os estudos clínicos mostram ele-
vado nível de eficácia na prevenção de doenças em ambas as 
vacinas (Tabela 24.5).
Esta análise inclui o grupo de acordo com o protocolo 
(ATP) do estudo PATRICIA da vacina HPV-16 e 18 e o grupo 
população por protocolo (PPP) do estudo FUTURE e do estu-
do em homens da vacina 6, 11, 16 e 18 (recombinante). As 
mulheres e homens que pertenciam aos grupos ATP e PPP 
eram soronegativos e PCR-negativos no dia da inclusão e 
também no mês 6/7 pós-vacinação; todas tinham recebido as 
três doses da vacina. IC 96,1% [vacina HPV-16 e 18 (recombi-
nante)] e 95% [vacina HPV-6, 11, 16 e 18 (recombinante)].
As indicações das vacinas HPV aprovadas no Brasil 
(Anvisa) podem ser vistas na Tabela 24.6. Quanto mais pre-
coce a aplicação das vacinas HPV, a partir dos nove anos de 
idade, melhor será o nível de anticorpos neutralizantes espe-
cíficos atingidos. A vacinação continua válida após o início 
da vida sexual ou mesmo após infecção por esse vírus com 
desenvolvimento ou não de lesões. 
A probabilidade de infecção simultânea por todos os tipos 
de HPV contidos na vacina é muito baixa. Wiley e colaboradores 
avaliaram 2.255 adolescentes de 16 a 23 anos de idade que relata-
ram ter tido menos de cinco parceiros na vida e sem histórico de 
anormalidades citológicas prévias. Observou-se que a maioria 
das jovens teria se beneficiado com a vacinação contra HPV – 
especificamente 98% não apresentavam evidência (sorologia e/
ou PCR positivos) de exposição prévia aos HPV-16 ou 18, e 99,6% 
a pelo menos um dos tipos de HPV-6, 11, 16 ou 18.
TABELA 24.5 Eficácia das vacinas HPV
Vacina Desfecho/tipo de HPV
Eficácia da vacina
% IC*
Vacina HPV-16 e 18
(recombinante)
NIC-2/3 ou AIS
HPV-16 e/ou 18 92,9 (79,9-98,3)
HPV-16 95,7 (82,9-99,6)
HPV-18 86,7 (39,7-98,7)
Vacina
HPV-6, 11, 16 e 18 (recombinante)
NIC-2/3 ou AIS
HPV-6, 11, 16 e 18 98,2 (93,3-99,8)
HPV-16 97,6 (91,1-99,7)
HPV-18 100 (86,6-100)
NIV-2/3 ou NIVA-2/3
HPV-6, 11, 16 e 18 100 (82,6-100)
HPV-16 100 (76,5-100)
HPV-18 100 (< 0-100)
Verrugas genitais
HPV-6 e 11 (mulheres) 99 (96,2-99,9)
HPV-6 e 11(homens) 89,4 (65,5-97,9)
NIA-2/3 (homens) 74,9 (8,8-95,4)
NIC: neoplasia intraepitelial cervical; AIS: adenocarcinoma in situ; NIV: neoplasia intraepitelial vulvar; NIVA: neoplasia intraepitelial 
vaginal; IC: intervalo de confiança.
TABELA 24.6 Indicações das vacinas HPV aprovadas pela Anvisa
Vacina HPV-6, 11, 16 e 18 (recombinante) Vacina HPV-16 e 18 (recombinante)
Mulheres Homens Mulheres
Faixa etária: 9 a 26 anos
Prevenção de infecção, cânceres do colo do 
útero, vagina, vulva e ânus e lesões precursoras 
causadas pelos HPV-6, 11, 16 e 18
Prevenção de verrugas genitais
Faixa etária: 9 a 26 anos
Prevenção de infecção, câncer anal e 
lesões precursoras causadas pelos 
HPV-6, 11, 16 e 18
Prevenção de verrugas genitais
Faixa etária: a partir de 9 anos
Prevenção de infecção, câncer do colo 
do útero e lesões precursoras causadas 
pelos HPV-16 e 18
804
Parte II | Vírus
Gestantes devem ser orientadas a interromper e a adiar 
o seu esquema de vacinação, reiniciando-o logo após o parto. 
A vacina HPV, quando administrada a mulheres que engravi-
daram durante os estudos clínicos, não pareceu afetar adver-
samente o resultado da gestação – a taxa de aborto e de mal-
formações ficou dentro do esperado para a população. As 
mulheres em lactação podem receber a vacina HPV. 
Ambas as vacinas de HPV são “não vivas” e podem ser 
administradas em indivíduos com imunodeficiência primáriaou secundária a doença e/ou medicações, parecendo não ha-
ver diferenças na produção de anticorpos em relação a indiví-
duos saudáveis da mesma faixa etária. Já existem dados de 
imunogenicidade e segurança das vacinas HPV em indivídu-
os infectados pelo HIV. Houve resposta imune robusta e a va-
cina foi bem tolerada nessa população. A única contraindica-
ção ao uso das vacinas HPV é a hipersensibilidade aos 
princípios ativos ou a qualquer dos excipientes da vacina. As 
pessoas que desenvolvem sintomas indicativos de hipersensi-
bilidade após receber uma dose da vacina HPV não devem 
receber outras doses.
As vacinas HPV parecem exibir proteção cruzada parcial 
contra outros tipos filogeneticamente relacionados aos HPV-16 
(espécie alfapapilomavírus A9: 31, 33, 35, 52 e 58) e 18 (espécie 
alfapapilomavírus A7: 39, 45, 59 e 68). Sabe-se que a proteção 
cruzada é um fator real, mas deve ser vista como um benefício 
plausível que talvez possa ocorrer em alguns indivíduos. 
Como os estudos das vacinas HPV não foram delinea-
dos para analisar a proteção contra outros tipos, não havendo 
ajuste para múltipla infecção, todos os dados de proteção cru-
zada devem ser interpretados com cautela e como possível 
ganho adicional. 
Importante metanálise permitiu a comparação dos re-
sultados com menor desvio da realidade em relação à prote-
ção cruzada das vacinas HPV. Observou-se que os dados dos 
estudos pivotais (FUTURE I e II) da vacina HPV-6, 11, 16 e 18 
(recombinante) eram bastante homogêneos, enquanto as in-
formações dos estudos (PATRICIA, HPV-007 e HPV-023) da 
vacina HPV-16 e 18 (recombinante) eram heterogêneos e não 
puderam ser analisados em conjunto. Os autores chegaram à 
conclusão de que os níveis de anticorpos, para ambas as vaci-
nas, mantiveram-se elevados para os HPV-16 e 18, contudo os 
níveis de anticorpos para os HPV-31, 33 e 45 decaíram signi-
ficativamente em dois anos, aproximando-se daqueles níveis 
obtidos com a imunidade natural, sugerindo perda da prote-
ção cruzada.
A vacina HPV deve ser administrada por via intramus-
cular em três doses de 0,5 mL, de acordo com o seguinte es-
quema: 0, 1-2 e 6 meses. Para garantir a imunogenicidade da 
vacina, deve ser respeitado intervalo mínimo entre as doses. 
Apenas as doses realizadas com intervalos menores do que os 
recomendados devem ser refeitas. Se o esquema vacinal for 
interrompido ou espaçado, as doses já recebidas não precisam 
ser refeitas, e o esquema vacinal deve ser retomado de onde 
foi interrompido. 
Quando possível, a mesma vacina HPV deve ser utiliza-
da para completar o esquema vacinal. Nenhum estudo ava-
liou a intercambialidade entre as vacinas HPV. Entretanto, se 
a clínica de imunização não conhece ou não tem disponível a 
vacina HPV previamente administrada, qualquer vacina 
HPV pode ser utilizada para completar o esquema vacinal 
contra o HPV-16 e 18. Para prevenção de verrugas genitais 
por HPV-6 e 11, a série vacinal com menos de 3 doses da va-
cina quadrivalente poderia fornecer menor proteção contra 
verrugas genitais do que o esquema vacinal completo.
Em 2014, o Brasil introduziu a vacina HPV-6, 11, 16 e 18 
(recombinante) no calendário do SUS para a população-alvo 
de meninas de 9 a 13 anos com esquema vacinal estendido, 
composto por três doses em 0, 6 e 60 meses (Tabela 24.7). A 
decisão teve como base a recomendação do Grupo Técnico 
Assessor de Imunizações da Organização Pan-Americana de 
Saúde (TAG/OPAS) e teve aprovação do Comitê Técnico de 
Imunizações do Programa Nacional de Imunizações. 
Dos 57 países que introduziram a vacina HPV em seus 
programas públicos de imunizações, o Brasil passou a ser o sexto 
a oferecer esse esquema, além de algumas províncias do Canadá, 
México, Colômbia, Suíça e África do Sul. O esquema alternativo 
adotado possibilitou a ampliação da população-alvo, composta 
inicialmente de meninas de 10 a 11 anos, para meninas de 9 a 13 
anos de idade nos dois primeiros anos da vacinação, utilizando 
os mesmos recursos financeiros e logísticos. 
São conduzidos estudos clínicos randomizados avalian-
do a resposta imune à vacina HPV com esquemas vacinais 
alternativos, tanto com ampliação do intervalo entre as do-
ses, quanto com redução do número de doses. O esquema 
estendido baseia-se em estudo ainda em andamento, realiza-
do pela Universidade de Columbia (Canadá) com 310 meni-
nas de 9 a 13 anos que já receberam as duas primeiras doses 
do esquema alternativo (0 e 6 meses). 
Os resultados do seguimento de 36 meses mostram que 
a resposta imunológica, avaliada pela formação de anticor-
pos, no grupo de 9 a 13 anos foi comparável à obtida em mu-
lheres de 16 a 26 anos que receberam o esquema habitual (0, 2 
e 6 meses). Estas meninas canadenses realizarão acompanha-
mento por 10 anos. 
É importante ressaltar que esse estudo avaliou apenas a 
resposta imunológica para esta faixa etária específica, e que 
não é possível inferir que esse novo esquema é igualmente 
eficaz ao esquema habitual, nem que esses resultados possam 
ser extrapolados para outras faixas etárias. Apesar de a imu-
nogenicidade ser um dos parâmetros utilizados em estudos 
das vacinas HPV, apenas o acompanhamento dessas meninas 
em longo prazo poderá confirmar se o esquema alternativo 
confere a mesma manutenção da resposta imune e a eficácia 
clínica que o esquema padrão.
Independentemente da idade, não é recomendado ne-
nhum exame subsidiário pré ou pós-vacinação contra HPV. 
Não existem testes sorológicos comercialmente disponíveis 
para dosar os anticorpos contra HPV. A vacina HPV pode ser 
administrada com outras vacinas apropriadas para a idade. 
Cada vacina deve ser administrada utilizando seringa pró-
pria em um local anatômico diferente. Princípios gerais de 
imunização enfatizam que não existe evidência que vacinas 
inativadas interfiram com a resposta imune de outras vacinas 
vivas ou inativadas. Uma vacina inativada pode ser adminis-
trada simultaneamente ou em qualquer data antes ou depois 
de outra vacina (viva ou inativada).
As vacinas HPV são eficazes e seguras, não induzem 
infecção porque não contêm o HPV, nem material biológico 
vivo ou atenuado. O perfil de segurança das vacinas HPV foi 
confirmado por seu amplo uso, com mais de 175 milhões de 
doses distribuídas no mundo, estando incluída no calendário 
vacinal de mais de 57 países. 
805
Capítulo 24 | Papilomaviroses humanas (HPV) 
A Organização Mundial da Saúde (OMS) ressalta em 
seus relatórios que a vacinação contra o HPV é muito segura. 
Os principais órgãos nacionais e internacionais de saúde, in-
cluindo a Australia Therapeutic Goods Administration (TGA)/
Atagi, os Centros para Controle e Prevenção de Doenças dos 
Estados Unidos (CDC), a Agência Europeia de Medicamentos 
(EMA) e também a Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
(Anvisa) monitoram continuamente todas as informações de 
segurança sobre a vacina HPV e recomendam o seu uso. 
A maioria dos eventos adversos se restringe ao local da 
injeção. Nos estudos clínicos, reações locais leves e temporá-
rias no local da injeção (eritema, dor e inchaço) foram 10 a 
20% mais frequentes entre os indivíduos vacinados em com-
paração aos grupos controle. Os raros eventos adversos sistê-
micos e graves não tiveram incidência maior que a esperada 
para a população geral nos grupos considerados para a vaci-
nação, não havendo relação de causalidade. Pode ocorrer sín-
cope (desmaio) após a administração de qualquer vacina, es-
pecialmente em adolescentes, causada por resposta 
psicogênica à injeção por agulhas. E pode ser acompanhada 
por outros sinais neurológicos, como distúrbios visuais tran-
sitórios, parestesia, movimentos tonicoclônicos dos membros 
durante a recuperação. É importante deixar o adolescente 
sentado por 15 minutos após receber qualquer vacina. 
É preciso entender que não se trata de uma vacina ligada 
ao exercício da sexualidade. A vacina HPV nada mais é que 
uma forma de prevenção da infecção pelo HPV e doenças re-
lacionadas como as verrugas genitais e os