Alterações do metabolismo de carboidratos - Genética

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Genética
Alterações do metabolismo de carboidratos
● Doenças do armazenamento do glicogênio
○ Afetam o fígado e o músculo
● Doenças do metabolismo de monossacarídeos
○ Galactosemia
○ Intolerância hereditária à frutose
● Defeitos na síntese ou quebra do glicogênio
● Causa genética ou adquirida. Ex: deficiência de glicose-6-fosfatase, impede a
capacidade do fígado de produzir glicose livre a partir do glicogênio e da
glicogênese.
Glicogen�e�
● Erro inato do metabolismo
● Classificada em 12 tipos: baseado nos defeitos enzimáticos específicos e nos
tecidos comprometidos.
Doenç� d� vo� Gierk�
● Glicogenose tipo Ia mais comum
● Defeito na enzima glicose-6-fosfatase
● 4 subtipos: Ia e Ib mais importantes.
● Não há liberação de glicose pelo fígado: o metabolismo da frutose e galactose não
fornecerá glicose livre.
● Hipoglicemia de jejum é frequente: cetose não é proeminente.
● Acidose lática, hiperuricemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia.
● Aspectos genéticos:
● Déficit da subunidade catalítica de G6P-alfa de expressão restrita ao fígado, rim e
intestino.
● Autossômica recessiva
● Diagnóstico
● História da doença: crises convulsivas, quadro neurológico grave
● Hepatomegalia
● Exames laboratoriais: hipoglicemia, hiperuricemia
● Atividade enzimática: biópsia hepática.
● Tratamento
● Através da dieta, manter a homeostase da glicose, prevenir a hipoglicemia por meio
de refeições frequentes e ingestão de amido de milho cru
● Restrição da ingestão de frutose e galactose, suplementação de bicarbonato para
prevenir a acidose
● Hipertrigliceridemia: dieta, colestiramina, estatinas
● Alopurinol: hiperuricemia.
● Prognóstico
● Não cumprimento do tratamento: crises graves de hipoglicemia causando danos
neurológicos
● Tratamento adequado melhora a expectativa de vida.
Doenç� d� pomp�
● Glicogenose tipo II
● Distúrbio neuromuscular hereditário raro que causa fraqueza muscular progressiva
em pessoas de todas as idades.
● Apresenta três formas: infantil, juvenil e adulta.
● Caracterizada pelo depósito lisossomal de glicogênio devido a deficiência da enzima
alfa-glicosidase ácida (GAA)
● Aspectos genéticos: o gene GAA está localizado no cromossomo 17q25
● Heterogeneidade clínica: identificação de várias mutações e algumas são mais
frequentes que outras.
● Autossômica recessiva.
● Sintomas
● As manifestações iniciais podem ocorre intra-útero ou após a quinta década de vida,
e a velocidade da progressão pode ser rápida e letal (forma infantil) ou
extremamente lenta (forma tardia)
● O mecanismo principal da doença é o acúmulo de glicogênio intralisossômico,
resultando em seu acúmulo intracelular maciço.
○ Com o avançar da doença, ocorre ruptura dos lisossomos e formação de
‘’lagos de glicogênio’’ intracelulares, que estimulam a liberação de hidrolases
no citoplasma, causando a autofagia e morte celular
● Tecido muscular e nervoso são os mais atingidos.
● Diagnóstico
● Baseado em evidências de deficiência enzimática
○ Linfócitos em amostras de sangue seco, fibroblastos ou amostra de
vilosidades coriônicas.
● Genotipagem pelas técnicas de biologia molecular
● Cromatografia de oligossacarídeos ou pelo achado de glicogênio GLc4 na urina
pode também auxiliar no diagnóstico.
● Tratamento
● Terapia de reposição enzimática (TRE) com a GAArh, capaz de estabilizar e até
mesmo reverter as lesões causadas pelo acúmulo intracelular de glicogênio.
● Tratamento fisioterapêutico: fortalecimento muscular, com exercícios aeróbicos e
exercícios em torno de 80% da capacidade física máxima junto com uma nutrição
balanceada.
Galact�emi�
● Três formas: diferencia na enzima que não está presente
● Tipo 1: deficiência de GALT
○ Galactose-1-fosfato uridil transferase
○ Tipo mais comum e mais grave
○ Problemas renais, hepáticos, neurológicos.
● Tipo 2: defeitos na enzima galactoquinase GALK1
○ Problemas oculares
● Tipo 3: defeito na enzima uridil difosfogalactose-4-epimerase GALE
○ Forma mais rara
● Variante Duarte: atividade parcial da GALT
○ Varia de acordo com a quantidade de alelos (25 a 50% de atividade)
● Diagnóstico:
● Exame físico: hepatomegalia
● Exames de sangue e urina: níveis elevados de galactose
● Teste enzimático: depende da suspeita do tipo
● Tratamento
● Restrição alimentar: evitar alimentos que contenham galactose ou lactose
● Monitoramento multidisciplinar.
● Complicações
● Catarata, cirrose hepática, atraso neurológico (desenvolvimento da fala), infecções,
morte.
Intolerânci� hereditári� à frut��
● A ingestão de frutose leva a alterações no fígado, rins e intestino.
● Acúmulo de frutose-1-fosfato: inibe gliconeogênese e glicogenólise.
● Deficiência de Frutose-1-fosfato Aldolase: mutação no gene ALDOB
● Autossômica recessiva
● Proteína
● Fructose-1,6-bifosfato aldolase
● Enzima glicolítica que catalisa a conversão reversível de frutose.
● Sintomas
● Inchaço e dor abdominal, diarréia, constipação, náuseas, vômitos e sudorese.
● Zinco e vitaminas do complexo B: diminuídos em parte da população com
intolerância à frutose.
● Diagnóstico
● Pesquisa de frutose na urina
● Dosagem de fosfato inorgânico sérico
● Glicose sanguínea após ingestão de frutose: risco de convulsões.
● Tratamento
● Evitar a ingestão de alimentos ricos em frutose
● Máximo de 1500 mg/dia
● Complicações
● Distúrbio metabólico agudo: acidose, intoxicação
● Toxicidade hepática e renal: acúmulo de substâncias tóxicas.
Deficiênci� d� Glic��-6-f�fat� desidrogenas�
● Pode ser devido a mutações que alteram a estrutura da proteína com redução da
sua atividade e/ou redução da quantidade de enzima produzida.
● Doença recessiva ligada ao cromossomo X
● A maioria dos portadores não apresentam sintomas:
● Diminuição da sobrevida dos eritrócitos
● Hemólise devido a ingestão de alimentos ou medicamentos.
● Gene G6PD
● Mais de 200 mutações descritas
● A maioria provoca mudanças de aminoácidos
● Redução: quantidade, função
● Proteína composta por 514 aminoácidos
● Presente em todas as células do organismo
● Participa do primeiro passo da via de hexose monofosfato
● Oxida a glicose-6-fosfato a 6-fosfogluconolactona, reduzindo NADP a NADPH que é
um importante mediador do estresse oxidativo na célula.