Hematologia - Linfoma

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Os tumores das células linfoides incluem 
desde as mais indolentes até as mais 
agressivas neoplasias malignas humanas. 
Originam-se de células do sistema imune em 
diferentes estágios de diferenciação, 
resultando em uma ampla variedade de 
achados morfológicos, imunológicos e 
clínicos. 
Algumas neoplasias malignas de células 
linfoides quase sempre se apresentam na 
forma de leucemia (isto é, acometimento 
primário da medula óssea e do sangue), 
enquanto outras geralmente ocorrem como 
linfomas (isto é, tumores sólidos do sistema 
imune). Entretanto, outras neoplasias 
malignas de células linfoides podem 
manifestar-se como leucemia ou como 
linfoma. Além disso, o padrão clínico pode 
mudar durante a evolução da doença. Essa 
mudança é observada mais frequentemente 
em um paciente que parece ter um linfoma e, 
a seguir, apresenta as manifestações de 
leucemia durante a evolução da doença. 
A classificação dos tumores linfoides evoluiu 
constantemente durante o século XX. A 
distinção entre leucemia e linfoma foi 
estabelecida desde o início, e criaram-se 
sistemas separados de classificação para cada 
um deles. 
Em 1994 surgiu a classificação Revisada 
Europeia-Americana das Neoplasias Linfoides 
(REAL). Nessa classificação, os linfomas foram 
divididos em linfomas de células B, linfomas 
de células T e linfoma de Hodgkin, baseado 
em critérios morfológicos, imunofenotípicos e 
citogenéticos. 
Após inúmeros avanços nas bases biológicas 
e moleculares dos LNH, a classificação REAL 
foi revisada pela OMS, sendo publicada a 
classificação da OMS dos tumores dos tecidos 
hematopoiéticos e linfoides em 2001, que foi 
atualizada em 2008. Atualmente, essa é a 
base da classificação das neoplasias 
hematológicas. De grande importância é a 
avaliação 
imunofenotípica/imunohistoquímica, que 
permite classificar o LNH na maior parte dos 
casos, em conjunto com dados clínicos, 
morfológicos, genéticos e moleculares. 
Utilizando o sistema FAB de classificação: 
• L1: Neoplasias linfoides com blastos 
pequenos e uniformes (p. ex., leucemia 
linfoblástica aguda típica da infância); 
• L2: Tumores linfoides com células 
maiores e de tamanho mais variável; 
• L3: Tumores linfoides de células 
uniformes com citoplasma basofílico e, 
algumas vezes, vacuolizado (p. ex., 
células típicas do linfoma de Burkitt). 
As leucemias agudas de células linfoides 
também foram subdivididas com base na 
presença de anormalidades imunológicas (isto 
é, célula T versus célula B) e citogenéticas. Os 
principais subgrupos citogenéticos consistem 
em t(9;22) (p. ex., leucemia linfoblástica 
aguda positiva para o cromossomo Filadélfia) 
e t(8;14), encontrado na leucemia L3 ou de 
Burkitt. 
Os linfomas não Hodgkin foram separados da 
doença de Hodgkin com a identificação das 
células de Sternberg-Reed no início do século 
XX. A classificação histológica dos linfomas 
não Hodgkin tem sido uma das questões mais 
controversas em oncologia. Sistemas 
morfológicos imperfeitos foram suplantados 
por sistemas imunológicos imperfeitos, e uma 
reprodutibilidade fraca do diagnóstico tem 
prejudicado o progresso. Em 1999, a 
classificação dos tumores linfoides da 
Organização Mundial da Saúde (OMS) foi 
concebida por meio de um consenso entre 
líderes internacionais em hematopatologia e 
oncologia clínica. A classificação da OMS leva 
em consideração as informações 
morfológicas, clínicas, imunológicas e 
genéticas e procura dividir os linfornas não 
Hodgkin e outros tumores linfoides em 
entidades clínicas/patológicas que têm 
relevância clínica e terapêutica. Esse sistema é 
clinicamente relevante e tendo maior grau de 
acurácia diagnóstica do que os utilizados 
anteriormente. É grande a possibilidade de 
subdividir os tumores linfoides. 
hematologia: 
linfoma
Igor Mecenas 
 
 
 
 
 
O linfoma de Hodgkin (LH) é um tipo singular 
de linfoma que, por diversas razões, tornou-se 
um modelo da abordagem diagnóstica e 
terapêutica em hemato-oncologia. O 
estadiamento clínico nessa doença é um bom 
indicador prognóstico e um elemento 
fundamental a considerar na escolha do 
tratamento. As duas principais modalidades 
terapêuticas, a radioterapia e a quimioterapia, 
tiveram os seus princípios estabelecidos 
inicialmente no linfoma de Hodgkin. Devido a 
essa sólida fundamentação e às suas 
características biológicas, o linfoma de 
Hodgkin tornou-se um dos melhores exemplos 
de neoplasia curável, quando abordada 
corretamente. 
 
Estima-se que, em 2010, houve 
aproximadamente 8.500 casos novos LH nos 
EUA e 1.300 mortes pela doença. Essa 
incidência representa aproximadamente 12% 
dos casos de linfomas não Hodgkin e 1% do 
total das neoplasias malignas. Os dados de 
registro de câncer nos EUA indicam 
estabilidade na taxa de incidência entre 1975 
e 2006, em contraste com o aumento na taxa 
de incidência de linfomas não Hodgkin no 
mesmo período. 
A curva idade-incidência do linfoma de 
Hodgkin apresenta, nos países desenvolvidos, 
um padrão bimodal caracterizado por baixa 
incidência na infância, rápida elevação com 
um primeiro pico em torno dos 20 anos, um 
platô de baixa incidência ao longo da meia-
idade e um aumento progressivo da incidência 
a partir dos 55 anos. O primeiro pico é 
formado, em sua ampla maioria, por casos de 
esclerose nodular. Já nos países pobres, com 
economias agrícolas, não se verifica o padrão 
bimodal: há uma incidência um pouco maior 
na primeira infância, não há o pico em jovens, 
e ocorre um aumento contínuo a partir dos 40 
anos. Nesses países, o tipo histológico 
predominante é a celularidade mista. Alguns 
estudos recentes sugerem que a transição de 
uma economia agrícola para uma industrial é 
acompanhada de uma mudança no perfil 
epidemiológico do linfoma de Hodgkin. 
 
O fator etiológico mais estudado e mais 
provavelmente implicado na etiologia do 
linfoma de Hodgkin é o vírus Epstein-Barr 
(EBV). Nos EUA e na Europa ocidental, as 
células do linfoma de Hodgkin contêm o EBV 
em aproximadamente 20 a 50% dos casos. No 
Brasil, apesar dos poucos estudos disponíveis, 
a prevalência parece ser de aproximadamente 
50% em adultos e 80% em crianças. A 
positividade é maior nos casos de celularidade 
mista. Nos casos positivos, o EBV é 
monoclonal, o que indica que a célula foi 
 
infectada antes de sua transformação 
neoplásica. 
Dados epidemiológicos e sorológicos sugerem 
que o EBV desempenha um papel na 
patogenia do linfoma de Hodgkin: o 
antecedente de mononucleose infecciosa, 
confirmado através de sorologia, confere um 
risco três vezes maior de linfoma de Hodgkin, 
e esse linfoma ocorre nos mesmos grupos 
socioeconômicos que apresentam um risco 
elevado de mononucleose. 
Proteínas e ácidos nucleicos do EBV têm sido 
identificados em células RS de um subgrupo de 
pacientes com LH clássico. Cerca de 30% dos 
casos nos EUA são comprovadamente EBV+, 
enquanto em algumas áreas da América 
Latina, África e Ásia, virtualmente todos os 
casos contêm genoma viral, situação em que 
a doença é chamada “LH endêmico”. 
O tempo mediano entre o diagnóstico de 
mononucleose e o desenvolvimento de LH 
EBV-positivo foi de aproximadamente 4 anos. 
Como o EBV pode imortalizar células B in vitro, 
e como as células RS nos casos positivos 
carregam o genoma viral, indicando um 
evento precoce no desenvolvimento do 
linfoma de Hodgkin clássico, o EBV 
provavelmente interfere na patogênese da 
doença. Mesmo que apenas alguns dos genes 
do vírus sejam expressos nas células RS, eles 
podem ter um papel muito importante. Duas 
proteínas de membrana, LMP1 e LMP2a são 
expressas, além do EBNA1 (antígeno nuclear 
1 do EBV), o qual é essencial para a replicação 
do genoma viral durante a proliferação 
celular. Chama a atenção o fato de que a 
LMP1 é muito semelhante a um receptor de 
CD40 ativado, e a LMP2a, a um B-cell 
receptor (BCR). Dessa maneira, o EBV 
consegue simular duas sinalizações que são 
fundamentais para a sobrevivência de células 
B do centro germinativo - as quais, acredita-
se, seriam a “versão nomal”da célula de RS. 
O papel específico do EBV na patogênese do 
LH clássico é reforçado pelo achado de que 
virtualmente todos os casos que apresentam 
mutações destrutivas da região variável da 
cadeia de imunoglobulina impedem a 
expressão do BCR são EBV+. Assim, células B 
do centro germinativo que estariam 
“condenadas” à apoptose podem sobreviver e 
em alguns casos originar células RS pela 
expressão de LMP2a. 
No entanto, a maioria dos adultos é portadora 
do EBV sem nunca desenvolver LH. Parece 
haver também um componente genético na 
etiologia do linfoma de Hodgkin, indicado 
pela ocorrência de agregação familiar e de 
uma incidência duas a três vezes mais elevada 
em judeus. A incidência em irmãos gêmeos 
monozigóticos é maior do que em gêmeos 
dizigóticos. Essas evidências apontam para 
uma base puramente genética da agregação 
familiar. Entretanto, em vista da baixa 
incidência do linfoma de Hodgkin, a 
agregação familiar observada representa um 
risco muito baixo de que um familiar de um 
paciente com linfoma de Hodgkin venha a 
desenvolver a doença. Vários mecanismos 
foram propostos para explicar a 
linfomagênese em indivíduos afetados, 
incluindo instabilidade genética e alterações 
dos processos normais de apoptose. Perdas de 
função de uma ou mais proteínas supressoras 
de tumor (p16, p53, Rb) podem estar 
envolvidas em regulação celular defeituosa 
das células HRS. Se a positividade para EBV 
tem algum significado prognóstico ainda 
permanece controverso. 
 
A apresentação mais comum do linfoma de 
Hodgkin é o aparecimento de uma tumoração 
cervical indolor, com consistência de 
borracha, causada pelo aumento de um 
gânglio ou de um grupo de gânglios linfáticos. 
A tumoração pode ter sido observada 
recentemente ou estar presente há vários 
meses, e seu tamanho pode flutuar de forma 
traiçoeira. Em três quartos dos casos, o 
primeiro gânglio é percebido na região 
cervical; no quarto restante, o gânglio é axilar 
ou inguinal. A frequência de envolvimento das 
diversas cadeias ganglionares e de outros 
órgãos pelo linfoma de Hodgkin está indicada 
na Tabela: 
 
 
Ocasionalmente, o gânglio é levemente 
doloroso à palpação, ou torna-se dolorido 
com a ingestão de álcool, uma queixa 
incomum, mas muito sugestiva de linfoma de 
Hodgkin. A maioria dos pacientes que se 
apresentam sem linfadenomegalia periférica 
tem uma massa mediastinal revelada em 
radiografia de tórax solicitada devido a 
sintomas respiratórios, ou raramente um 
prurido intenso e disseminado. Outra 
apresentação menos comum é o envolvimento 
dos gânglios abdominais ou retroperitoneais 
de um paciente que apresenta inicialmente 
febre sem linfadenomegalia periférica. 
Aproximadamente um terço dos pacientes 
apresenta sintomas sistêmicos por ocasião do 
diagnóstico: emagrecimento, sudorese 
noturna e febre estão presentes em um quarto 
dos pacientes, e prurido em um oitavo. A febre 
é manifestação característica do linfoma de 
Hodgkin e se desenvolve na maioria dos 
pacientes que não são curados. Inicialmente é 
baixa, vespertina, e pode passar 
despercebida, mas progride para uma febre 
alta e debilitante quando o linfoma não é 
controlado. Seu padrão pode ser constante ou 
remitente. A defervescência da febre, durante 
a noite, é acompanhada de sudorese profusa, 
que pode encharcar as roupas de cama. 
Raramente vista hoje é a clássica “febre de Pel-
Ebstein”, caracterizada por períodos de uma a 
duas semanas de febre alta, separados por 
intervalos afebris da mesma duração. 
O envolvimento mediastinal ocorre em dois 
terços dos casos. Inicialmente, o linfoma de 
Hodgkin torácico envolve o mediastino 
anterior e os gânglios paratraqueiais e 
traqueobrônquicos. Com a progressão, os 
hilos pulmonares e a parede torácica podem 
ser acometidos. Diversos sintomas podem 
indicar a presença de uma massa expansiva 
intratorácica: tosse seca e dispneia que pioram 
com a posição supina, dor torácica, 
rouquidão, pneumonite obstrutiva e síndrome 
da veia cava superior. Contudo, o 
envolvimento mediastinal pode ser 
inteiramente assintomático. 
O baço, envolvido em um terço dos pacientes, 
é a estrutura intra-abdominal mais 
comumente acometida pelo linfoma de 
Hodgkin. Entretanto, cumpre alertar que a 
avaliação do envolvimento esplênico através 
do exame físico é pouco confiável: apenas 60 
a 65% dos baços aumentados à palpação 
apresentam de fato envolvimento pelo 
linfoma, e 25 a 30% dos baços de tamanho 
normal ao exame físico estão acometidos. 
O envolvimento da medula óssea ocorre em 3 
a 15% dos pacientes. A maioria desses 
pacientes apresenta sintomas constitucionais. 
A disseminação para os ossos também ocorre 
em 5 a 15% dos pacientes, mas não tem a 
mesma gravidade do envolvimento da medula 
óssea. Caracteriza-se por dor óssea e pelo 
aspecto radiográfico, que pode ser lítico, 
blástico ou misto. Os ossos mais acometidos 
são a coluna vertebral, a pelve, arcos costais, 
fêmur e esterno. A coluna torácica é a mais 
comumente acometida, e a dor é o primeiro 
sintoma. 
Áreas extralinfáticas raramente envolvidas no 
linfoma de Hodgkin incluem a pele, o trato 
gastrintestinal e o sistema nervoso central. 
Essas áreas são mais comumente envolvidas 
em linfomas não Hodgkin e em pacientes com 
linfoma de Hodgkin associado à infecção pelo 
HIV. A compressão medular é a principal 
forma de envolvimento do sistema nervoso, e 
embora tenha se tornado rara, requer menção 
pela gravidade e pela necessidade de 
intervenção terapêutica imediata. Fraqueza 
muscular, alterações sensoriais e disfunção 
esfincteriana são sinais indicativos de 
compressão medular grave. 
O diagnóstico do linfoma de Hodgkin é feito 
por meio da avaliação histopatológica de 
 
tecido acometido pela doença, obtido por 
biópsia. Para um diagnóstico confiável, é 
essencial que o material obtido na biópsia seja 
adequado e entregue imediatamente a um 
hematopatologista qualificado. Sempre que 
possível, um gânglio linfático inteiro deve ser 
retirado para avaliação. O tecido a ser 
biopsiado deve ser escolhido pelo clínico e 
pelo cirurgião. Em geral, o maior gânglio 
palpável deve ser o escolhido para a biópsia, 
e sempre que possível deve ser tentada a 
excisão completa do gânglio. Deve-se evitar a 
biópsia de gânglios inguinais se houver outras 
cadeias periféricas acometidas. 
Se houver somente envolvimento de órgãos ou 
gânglios linfáticos profundos, recomenda-se 
abordá-los por toracoscopia ou laparoscopia, 
se possível. Outra opção é a core-needle 
biopsy guiada por imagem. Uma vantagem 
desse procedimento é que pode ser feito com 
anestesia local e em regime ambulatorial. 
Entretanto, o método tem como desvantagem 
principal a obtenção, por vezes, de material 
pouco representativo. 
 
Alterações hematológicas 
Anemia de doença crônica, de moderada 
intensidade, pode ser encontrada em 
pacientes com doença avançada e sintomas 
constitucionais. Ocasionalmente, alguns 
pacientes apresentam anemia grave, que 
pode estar relacionada à infiltração extensa da 
medula óssea, à fibrose medular, ao 
hiperesplenismo ou, raramente, a uma 
anemia hemolítica Coombs-positiva. A 
elevação da Velocidade de 
Hemossedimentação (VHS) correlaciona-se 
com diversos indicadores de progressão da 
doença: o número de áreas linfoides 
envolvidas, a presença de sintomas sistêmicos 
e a presença de grande massa. A persistência 
de VHS elevada após o tratamento pode ser 
evidência de doença residual. Pacientes com 
linfoma em atividade também podem 
apresentar leucocitose neutrofílica, eosinofilia 
e trombocitose. Neutrofilia e linfopenia estão 
associadas a um pior prognóstico. A 
eosinofilia é usualmente discreta, mas pode 
ser acentuada, sobretudo em pacientes com 
prurido. Outras manifestações raras incluem 
neutropenia autoimune, síndrome 
hemofagocítica e púpura trombocitopênica 
trombótica. 
 
A história natural do linfoma de Hodgkin 
sugere que ele surge em uma única área 
linfoide e dissemina-se de forma ordenada e 
razoavelmente previsível para as áreaslinfoides contíguas e também para estruturas 
não linfoides contíguas. O sistema de 
estadiamento de Ann Arbor foi proposto com 
base nessas observações em 1971, e recebeu 
algumas modificações em uma conferência 
internacional realizada em 1988 na região de 
Cotswolds, Inglaterra. 
Pacientes com estádio IIIA, IIIB, IVA e IVB eram 
tradicionalmente denominados como 
“estádios avançados”, mas atualmente há 
forte tendência a incluir também o estádio IIB 
nessa categoria. 
 
 
 
Biópsia de medula óssea no 
estadiamento do linfoma de Hodgkin 
A Biópsia de Medula Óssea (BMO) é o 
procedimento-padrão para avaliar o 
envolvimento da medula óssea no linfoma de 
Hodgkin. Como esse envolvimento não é 
difuso, mas sim multifocal, a recomendação 
por muitos anos foi de biópsia bilateral, que 
aumenta em aproximadamente 10 a 20% a 
sensibilidade do exame. No entanto, devido à 
dor associada ao procedimento, muitos 
preferem realizar apenas a biópsia unilateral. 
Ademais, foram identificados subgrupos de 
pacientes nos quais a probabilidade de 
acometimento medular é baixa. Isto levou 
muitos experts a recomendar que a BMO seja 
obtida somente quando há febre ou citopenias 
ao diagnóstico (leucócitos < 4000/µL, 
hemoglobina < 12 g/dL para mulheres e < 
13 g/dL para homens, ou contagem de 
plaquetas < 125.000/µL). 
É possível formular duas recomendações 
sobre a realização de BMO no LH. Em 
pacientes cujo estadiamento não inclui um 
PET/TC, a BMO está indicada quando há 
sintomas B ou citopenia. Se o PET/TC fizer 
parte dos exames de estadiamento, a BMO 
pode ser dispensada. 
Métodos de imagem no estadiamento 
do linfoma de Hodgkin 
A Tomografia Computadorizada (TC) é hoje o 
procedimento radiológico padrão. Deve-se 
solicitar TC de tórax, abdome e pelve. A 
tomografia do pescoço, embora não seja 
imprescindível, vem sendo solicitada com mais 
frequência. A administração intravenosa de 
contraste permite melhor distinção entre 
gânglios linfáticos e vasos. Ocasionalmente, a 
TC de abdômen apresenta achados duvidosos 
no fígado e baço. O aumento desses órgãos 
não implica necessariamente envolvimento 
pelo linfoma. Por vezes é necessário 
complementar a avaliação com 
ultrassonografia, para descartar a presença de 
lesões sólidas, ou com ressonância nuclear 
magnética, que pode caracterizar melhor as 
anormalidades hepáticas quando há imagens 
ambíguas na TC. 
Uma limitação da TC é não prover informação 
funcional, o que impede a identificação de 
doença quando não há aumento de volume 
nas estruturas acometidas. A Tomografia por 
Emissão de Pósitrons (PET) supera essa 
limitação. Utiliza como traçador moléculas de 
desoxiglicose marcadas com um isótopo 
radiativo de meia-vida curta, o flúor-18, que 
emite pósitrons. As células neoplásicas têm 
uma alta atividade metabólica, e as moléculas 
de 18F-fluorodeoxiglicose concentram-se 
preferencialmente no tecido neoplásico. 
Recomenda-se, sempre que possível, a 
solicitação do PET/TC para o estadiamento. 
Com o PET/TC é possível identificar mais 
lesões que com outros exames de imagem e 
verifica-se progressão do estádio em 
aproximadamente 25% dos casos. Ademais, a 
obtenção de um PET/TC antes do tratamento 
permite uma melhor interpretação dos 
achados posteriores. 
Por outro lado, a falta de correlação dos 
achados de imagem com os achados 
histopatológicos nos estudos sobre 
estadiamento com PET/TC é uma limitação 
que persiste na literatura. Também não há 
ainda dados que comprovem que a 
progressão do estádio proporcionada pelo 
exame se traduza em vantagem na sobrevida 
dos pacientes. 
 
Doença localizada 
Diversos fatores clínicos estão associados ao 
prognóstico nos pacientes com doença 
localizada, entre eles a presença de sintomas 
B, VHS elevada, número de áreas linfonodais 
acometidas, idade e grande massa de 
mediastino. A Organização Europeia para a 
Pesquisa e o Tratamento do Câncer (EORTC), 
o grupo alemão de estudos sobre o Linfoma 
 
de Hodgkin (GHSG), o National Cancer 
Institute Canadense (NCIC-Canadá) e o 
National Comprehensive Cancer Network 
(NCCN) desenvolveram sistemas de avaliação 
prognóstica que incorporam diversos desses 
fatores e estratificam os pacientes em doença 
localizada favorável e doença localizada 
desfavorável. 
 
Doença avançada 
Sete fatores independentes relacionados a 
uma menor sobrevida livre de falha foram 
identificados por meio de análise de variáveis 
múltiplas: o sexo masculino, idade superior a 
45 anos, estádio IV, albumina sérica inferior a 
4 g/dL, hemoglobina inferior a 10,5 g/dL, 
contagem de leucócitos acima de 15.000/µL e 
contagem de linfócitos inferior a 600/µL ou 
inferior a 8% do total de leucócitos. Foi 
possível estabelecer um índice prognóstico 
com base nesses sete fatores: cada fator 
diminui a sobrevida livre de falha em 
aproximadamente 8%. É de interesse observar 
que a presença de sintomas B, a VHS e a LDH 
tiveram valor preditivo na análise de cada 
variável em separado, mas deixaram de 
apresentar valor preditivo independente na 
análise conjunta de múltiplas variáveis. A 
presença de massa mediastinal só teve efeito 
adverso quando ocupava mais de 45% do 
diâmetro intratorácico, e o único subtipo 
histológico com resultados inferiores foi a rara 
“depleção linfocítica”. 
 
O valor prognóstico de diversos fatores 
biológicos foi avaliado, entre eles receptores 
de superfície celular, proteínas intracelulares, 
citocinas e anormalidades genéticas nas 
células RS e nas células inflamatórias do 
microambiente tumoral. Contudo, muitas das 
técnicas empregadas não são facilmente 
reprodutíveis, e a grande maioria dos estudos 
positivos não foi validada em outros coortes. 
Em decorrência dessas limitações, nenhum 
desses fatores biológicos é atualmente usado 
na prática clínica para a definição da 
estratégia terapêutica. 
Recentemente, a presença de macrófagos 
CD68+ que infiltram o tumor foi associada 
com um pior prognóstico, mas esses achados 
não foram confirmados em um estudo com 
pacientes do Rio de Janeiro. 
 
O tratamento do linfoma de Hodgkin foi um 
dos grandes triunfos da medicina no século 
XX. A doença respondia por 30% dos óbitos 
por linfoma em 1950, proporção que caiu 
para 6% no final do século. No entanto, o 
aparecimento de segundas neoplasias e 
outros efeitos colaterais graves décadas após 
o tratamento do LH levou a uma intensa 
reavaliação das estratégias de tratamento. 
Introdução à radioterapia no linfoma 
de Hodgkin 
O linfoma de Hodgkin é muito sensível à 
radiação ionizante e a diversas drogas 
citostáticas. Todos os pacientes, qualquer que 
seja a sua idade ou o estádio de apresentação 
do linfoma, devem ser tratados com intenção 
curativa. A abordagem tradicional do linfoma 
de Hodgkin localizado era o tratamento 
radioterápico. 
 
 
 
Introdução à quimioterapia no 
linfoma de Hodgkin 
Até meados da década de 60, o linfoma de 
Hodgkin avançado era invariavelmente fatal, 
com 80% dos óbitos ocorrendo nos três 
primeiros anos após o diagnóstico. Os estudos 
de DeVita et al. do National Cancer Institute 
americano com a combinação de drogas 
MOPP revolucionaram esse prognóstico e 
representam um marco da medicina moderna. 
Com o MOPP, foram introduzidos alguns 
princípios essenciais do tratamento 
quimioterápico: 
1. utilização simultânea de diversas drogas 
com diferentes mecanismos de ação; 
2. seleção de drogas sem superposição de 
efeitos tóxicos; 
3. administração do tratamento em ciclos, 
compostos por períodos de tratamento 
seguidos de períodos de repouso, de modo a 
permitir a recuperação dos tecidos normais, e 
4. padronização de uma escala de redução de 
doses em função da toxicidade observada. 
Uma atualização dos resultados da série 
original de pacientes tratados com MOPP após 
um período mediano de acompanhamento de 
14 anos evidenciou que 84% dos pacientes 
obtiveram remissão completa e que 66% 
destes permaneceram sem linfoma por 
períodos superiores a dez anos. Assim, nada 
menos que 54% dos pacientes inicialmente 
tratadosficaram aparentemente curados. Para 
tratar os pacientes que apresentavam falha ao 
tratamento MOPP, Bonadonna et al., do 
Instituto Nacional do Câncer de Milão, Itália, 
testaram com sucesso o ABVD, uma 
combinação de drogas sem resistência 
cruzada com o MOPP. 
Esse estudo foi liderado por um grande grupo 
cooperativo americano (Cancer and Leukemia 
Group B, CALGB). Os tratamentos MOPP, 
ABVD e MOPP/ABVD foram testados em 361 
pacientes. Os resultados demonstraram de 
forma definitiva a inferioridade do MOPP em 
relação aos outros dois tratamentos, que 
apresentaram resultados muito semelhantes. 
Uma outra alternativa desenvolvida por 
Connors et al., do Instituto Nacional do 
Câncer do Canadá, foi a incorporação das 
sete drogas mais ativas desses dois protocolos 
em um novo protocolo MOPP/ABV, também 
conhecido como híbrido. No MOPP/ABV, as 
drogas do MOPP são administradas no 
primeiro dia, e o ABV é administrado no oitavo 
dia de cada ciclo, de modo a expor as células 
neoplásicas ao maior número possível de 
drogas no menor período tempo, reduzindo 
assim a probabilidade de seleção de clones 
com resistência espontânea ao tratamento. 
Entretanto, em um outro estudo do CALGB, foi 
demonstrada a equivalência de eficácia entre 
o híbrido e o ABVD. 
A escolha do ABVD como o padrão atual para 
o tratamento do linfoma de Hodgkin decorreu 
da comparação do perfil de toxicidades entre 
o ABVD e as combinações de MOPP com 
ABVD. 
• MOPP: Mecloretamina, Vincristina, 
Procarbazina, Prednisona. 
• ABVD: Adriamicina, Bleomicina, 
Vimblastina, Dacarbazina. 
 
Tratamento do linfoma de Hodgkin 
localizado favorável 
O tratamento-padrão da doença localizada 
favorável compreende uma combinação de 
quimioterapia e radioterapia do campo 
envolvido. O estudo HD7 do Grupo Alemão 
para o Estudo do Linfoma de Hodgkin 
(German Hodgkin Study Group, GHSG) 
evidenciou que a adição de dois ciclos de 
 
ABVD à radioterapia com campo estendido 
melhorou substancialmente a sobrevida livre 
de falha em cinco anos, de 75 para 91%. 
Outro estudo, o H8-F, conduzido pelos grupos 
cooperativos EORTC e GELA, mostrou a 
superioridade da terapia combinada com três 
ciclos de MOPP/ABVD seguidos de 
radioterapia em campo envolvido sobre o 
tratamento com irradiação subtotal nodal. Os 
resultados de alguns entre os principais 
estudos clínicos publicados permitem algumas 
conclusões: 
(1) os resultados são excelentes, com 
sobrevida global em cinco anos superior a 
90% na maioria dos estudos; 
(2) pacientes que recebem somente uma 
modalidade de tratamento (sobretudo 
radioterapia) apresentam taxas de recaída 
maiores que aqueles que recebem terapia 
combinada. Entretanto, a disponibilidade de 
tratamentos eficazes de resgate resulta em 
taxas similares de sobrevida global. 
Recentemente foram publicados os resultados 
finais de um fundamental ensaio clínico 
conduzido pelo grupo alemão em quase 
1.200 pacientes com doença localizada 
favorável estabeleceu o novo padrão no 
tratamento da doença localizada favorável, 
que passou a ser dois ciclos de ABVD seguidos 
de 20 Gy sobre o campo envolvido. 
No entanto, uma alternativa radicalmente 
diferente tem sido estudada: a possibilidade 
de tratar a doença localizada favorável tão 
somente com quimioterapia, poupando os 
pacientes, muitos deles jovens, dos riscos a 
longo prazo da radioterapia. Em estudo do 
NCI do Canadá em colaboração com o 
Eastern Cooperative Oncology Group 
(ECOG), foi observada uma vantagem de 6% 
na sobrevida livre de falha em cinco anos no 
braço da quimioterapia combinada com 
radioterapia, quando comparado com quatro 
a seis ciclos de ABVD, mas sem benefício 
quanto à sobrevida global. Já em estudo do 
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 152 
pacientes em estágios IA-IIIA foram 
randomizados para receber seis ciclos de 
ABVD com ou sem radioterapia (36 Gy). Não 
houve diferenças quanto à progressão e 
sobrevida global. Há estudos em andamento, 
com incorporação de PET, para melhor 
definição do papel dessa modalidade de 
tratamento na doença localizada favorável. 
Tratamento da doença localizada 
desfavorável 
Para a maioria dos experts, quatro ciclos de 
ABVD seguidos de radioterapia com 30 Gy 
sobre os campos envolvidos constituem o 
padrão de tratamento do linfoma de Hodgkin 
localizado desfavorável. Em estudo recente da 
EORTC/ GELA (H9-U), não se observou 
diferença na sobrevida global para aqueles 
que receberam quatro ou seis ciclos de ABVD 
seguidos de radioterapia em campo envolvido 
(87 e 91% em quatro anos).Também foi 
recentemente demonstrado que o BEACOPP 
não traz vantagens para esses pacientes. O 
ABVD foi comparado com 2 BEACOPPesc + 2 
ABVD, ambos os braços seguidos de 
radioterapia dos campos envolvidos. Os 
resultados preliminares sugerem um benefício 
de 6% na sobrevida livre de progressão para 
o segundo tratamento. Esse estudo levou os 
alemães a definirem 2 BEACOPPesc + 2 ABVD 
como a quimioterapia-padrão para esses 
pacientes, conclusão não compartilhada em 
outros países devido aos riscos aumentados de 
infertilidade e segunda neoplasia. 
Tratamento da doença avançada 
O regime ABVD é o mais aceito atualmente 
como tratamento-padrão de pacientes em 
estádio avançado. É um regime seguro, de 
fácil administração ambulatorial, que não 
requer monitoramento rigoroso das contagens 
de glóbulos brancos. Diversas alternativas ao 
ABVD têm sido avaliadas em pacientes com 
doença avançada. Dentre essas, a mais 
relevante foi o desenvolvimento, pelo German 
Hodgkin´s Lymphoma Study Group, do 
BEACOPP. 
O ABVD permanece o regime padrão de 
tratamento da doença avançada, pois poupa 
a grande maioria dos pacientes da exposição 
e riscos causados pelo BEACOPP escalado. 
Dados sobre resultados do tratamento em 
países em desenvolvimento são escassos. Uma 
estimativa representativa dos resultados atuais 
do tratamento do LH avançado em instituições 
 
públicas no Brasil foi recentemente publicada. 
Em 216 pacientes com LH em estádio 
avançado tratados com ABVD em instituições 
públicas no Rio de Janeiro, a probabilidade de 
sobrevida livre de progressão em cinco anos e 
a probabilidade de sobrevida global em cinco 
anos foram de 69 e 83%, respectivamente. 
Novas estratégias 
Os dois anticorpos monoclonais quem vêm 
sendo estudados em LH recaído/refratário são 
anti-CD30 e anti-CD20. O CD30 é fortemente 
expresso na superfície da célula de RS, não 
sendo expresso pela maioria dos tecidos 
normais. Os estudos iniciais com o anticorpo 
monoclonal anti-CD30 isolado ou em 
combinação com quimioterapia não foram 
muito promissores, com baixas taxas de 
resposta e toxicidade pulmonar. A conjugação 
do anticorpo anti-CD30 ao agente 
antitubulina monometil auristatin E resultou 
em 86% de resposta global e 20% de resposta 
completa, em pacientes amplamente tratados 
previamente, em um promissor estudo de fase 
I. Um estudo multicêntrico de fase II está sendo 
conduzido. O Rituximab, anticorpo 
monoclonal anti-CD20, não é expresso pelas 
células RS do LH clássico, porém está bastante 
presente no microambiente que as circunda, 
com grande quantidade de linfócitos CD20+. 
A droga foi testada isoladamente e em 
combinação com gemcitabina, com taxas de 
resposta global de 22% e 48%, 
respectivamente. 
Células CAR-T. 
Avaliação da resposta e 
acompanhamento a longo prazo 
Os pacientes que alcançam remissão 
completa ao fim do tratamento devem ser 
acompanhados com consultas a cada dois a 
quatro meses nos primeiros dois anos, e a 
cada quatro a seis meses entre três e cinco 
anos. A maioria das recaídas é detectada pelo 
paciente ou pelo médico, durante o exame 
clínico. Não há evidência que corrobore a 
necessidade de acompanhamento a longo 
prazo com exames de imagem. 
Após o fim do tratamento, um PET negativo é 
fortemente preditivo de ausência de linfoma 
em atividade. Já um PET positivo deve ser 
cuidadosamente avaliado, devido à 
frequência maior de resultados falso-positivos. 
Em caso de suspeita clínica de recaída da 
doença, o PETpode ser útil, uma vez que o seu 
valor preditivo negativo é alto. 
Monitorização e diagnóstico precoce das 
complicações tardias do tratamento 
Com as altas taxas de cura hoje alcançadas, 
os sobreviventes do LH podem viver por 
décadas. Esses indivíduos têm um risco 
aumentado de complicações tardias, que 
incluem segundas neoplasias, doença 
cardíaca, infertilidade e alterações hormonais. 
Um plano de monitorização e diagnóstico 
precoce dessas complicações é fortemente 
recomendado. 
 
Neoplasias secundárias 
O regime ABVD não está associado com um 
risco aumentado de leucemia aguda ou 
mielodisplasia. As drogas mais associadas a 
esse risco são o etoposide e os alquilantes, 
sobretudo quando associados à radioterapia. 
Os tumores sólidos são a principal causa de 
morbidade e mortalidade a longo prazo nos 
sobreviventes de LH, e se desenvolvem em 
aproximadamente 1% dos sobreviventes por 
ano. A maioria dos tumores sólidos aparece 
após uma latência de cinco a dez anos, e o 
risco é maior nos pacientes irradiados. Os 
tumores mais comuns acometem a mama, o 
pulmão e a tireoide, além de sarcomas de 
partes moles e ossos. O screening para câncer 
de mama deve ser iniciado oito anos após a 
irradiação mediastinal, desde que a paciente 
esteja com idade igual ou superior a 25 anos. 
Nas pacientes com menos de 30 anos, deve 
ser feita ressonância magnética bilateral 
anualmente. Em pacientes acima de 50 anos, 
são recomendadas mamografias. Entre 30 e 
59 anos de idade, uma mamografia inicial 
deve ser feita e avaliada; se a paciente 
apresentar tecido mamário denso, os exames 
subsequentes devem ser feitos com 
ressonância magnética. Além disso, as 
 
mulheres devem fazer autoexames mensais e 
uma consulta anual ao ginecologista. 
Os sobreviventes de LH devem ser 
enfaticamente aconselhados a não fumar, 
devido ao risco de câncer de pulmão e de 
doença coronariana. Radiografias de tórax 
para screening não são recomendadas, mas 
um alto índice de suspeição deve ser adotado 
para quaisquer sintomas sugestivos, como 
tosse seca persistente. 
Da mesma forma, qualquer dor óssea e 
nódulos de tireoide devem ser avaliados de 
forma ativa por métodos de imagem e, se 
preciso, com a obtenção de material para 
exame citológico ou histopatológico. 
Doença cardiovascular 
A doença cardiovascular é a segunda causa 
mais frequente de morbidade e mortalidade 
em pacientes com LH tratados com 
radioterapia, associada ou não à 
quimioterapia. Há um risco de três a cinco 
vezes aumentado de doença cardiovascular, 
que inclui alterações valvulares, angina 
pectoris, infarto agudo do miocárdio e 
insuficiência cardíaca congestiva. As 
alterações valvulares são em geral decorrentes 
de fibrose, e podem surgir 15 a 20 anos após 
a radioterapia. A melhor forma de avaliação é 
por meio de ecocardiogramas. Os fatores de 
risco cardiovascular, entre eles o fumo, 
hipertensão arterial, hipercolesterolemia e 
diabetes, devem ser monitorados e 
controlados. 
A cardiomiopatia é uma complicação do 
tratamento com a Doxorrubicina, que se 
correlaciona com a dose total administrada e 
raramente ocorre quando essa é inferior a 400 
mg/m2. Os pacientes tratados com seis ciclos 
de ABVD recebem apenas 300 mg/m2, o que 
torna a cardiomiopatia uma manifestação 
incomum, mas que pode ser potencializada 
pela radioterapia. 
Hipotireoidismo 
O hipotireoidismo acomete até 50% dos 
pacientes irradiados no pescoço, embora seja 
subclínico na maioria. A monitorização anual 
dos níveis de TSH deve ter início ao final do 
primeiro ano pós-tratamento. Se houver 
elevação do TSH, dosagens de T3 e T4 devem 
ser obtidas. Não é necessário iniciar a 
reposição sempre que houver elevação do 
TSH. Recomenda-se iniciar se o TSH estiver 
acima de 10 UI/mL, ou se estiver entre 5 e 10 
UI/ mL na presença de bócio ou de anticorpos 
antiperoxidade tireoideana, porque esses 
pacientes estão em risco aumentado de 
desenvolver franco hipotireoidismo. 
Complicações pulmonares 
Pacientes tratados com Bleomicina ou 
radioterapia mediastinal podem apresentar 
infiltrados pulmonares persistentes, que 
podem ou não ter significado clínico. Uma 
avaliação da função pulmonar deve ser obtida 
seis meses após o término do tratamento e 
repetida caso o paciente venha a apresentar 
dispneia, tosse persistente ou pneumonias de 
repetição. Sempre que possível, convém evitar 
a exposição a oxigênio suplementar, seja para 
fins médicos ou para mergulho, nos dois anos 
que sucedem à administração de Bleomicina, 
devido ao risco de pneumonite. 
Fadiga 
Aproximadamente um terço dos sobreviventes 
queixa-se de fadiga. A natureza desse sintoma 
por vezes é obscura, embora seja apropriado 
avaliar se há concomitância de anemia, 
hipotireoidismo ou depressão. Na ausência 
desses fatores, recomenda-se atividade física 
aeróbica regular, mas musculação não é 
recomendada por alguns experts, porque 
acarreta sobrecarga cardíaca. 
 
Os linfomas não Hodgkin (LNH) representam 
um grupo amplo e heterogêneo de neoplasias 
linfoides, abrangendo desde linfomas 
agressivos, com rápido crescimento e alta 
mortalidade se não tratados, até doenças 
indolentes, geralmente incuráveis, mas com 
longa sobrevida. Caracterizam-se por 
proliferação de células linfoides anômalas, 
que podem comprometer os linfonodos, 
órgãos linfoides, medula óssea, sangue 
periférico e, menos frequentemente, outros 
órgãos. Surgem a partir de anormalidades das 
células linfoides B, células T ou, raramente, 
células NK, em qualquer etapa do seu 
 
desenvolvimento, dando origem a clones 
neoplásicos com características moleculares, 
genotípicas e fenotípicas distintas, traduzindo-
se em diferentes subtipos de LNH. Os subtipos 
mais comuns da prática clínica são o linfoma 
difuso de grandes células B (LDGCB) e o 
linfoma folicular (LF). O linfoma linfoblástico 
de células B ou T é considerado um linfoma 
altamente agressivo e espectro da leucemia 
linfoblástica aguda B ou T e, portanto, 
discutido em outro capítulo desse livro. 
O LNH atualmente representa a neoplasia 
hematológica mais comum e a 6ª neoplasia 
mais frequente, perfazendo de 4 a 5% dos 
novos casos de câncer nos EUA. No Brasil, 
assim como em outros países, observa-se 
incidência crescente, com estimativa de 9.640 
novos casos em 2012, este valor corresponde 
a um risco estimado de 5 casos novos a cada 
100 mil homens e 4 a cada 100 mil mulheres. 
Outro aspecto importante é a variabilidade 
geográfica na incidência de alguns subtipos 
de LNH. Em geral, os subtipos associados 
etiologicamente a infecções virais ocorrem 
com maior frequência nas regiões endêmicas 
para a infecção viral relacionada como, por 
exemplo, os linfomas associados ao vírus 
Epstein-Barr (EBV): linfoma de Burkitt, forma 
endêmica, na África Equatorial, e o linfoma de 
células T/NK tipo nasal, na China. Diferenças 
ambientais são postuladas como fator 
relacionado à diferença na incidência de 
alguns subtipos de LNH como, por exemplo, 
do linfoma folicular, que é menor em países 
em desenvolvimento e na Ásia. Em geral, 
homens e indivíduos da raça branca têm 
maior incidência da maioria dos subtipos de 
LNH. 
 
Apesar da associação de vários fatores 
genéticos, ambientais e infecciosos ao 
desenvolvimento dos linfomas, a maioria dos 
casos permanece sem um fator etiológico 
identificável. O risco de desenvolver LNH 
parece ser maior em pessoas com irmãos ou 
parentes de primeiro grau portadores da 
doença, embora ainda exista controvérsia a 
esse respeito. Várias síndromes de 
imunodeficiência têm sido associadas a maior 
risco de desenvolver LNH (até 25%) como, por 
exemplo, a imunodeficiência comum variável, 
hipogamaglobulinemia, síndrome de Wiskott-
Aldrich e ataxia-telangiectasia. Outro grupo 
de pacientes com maior risco de apresentar 
LNH é o de portadores de doenças 
autoimunes, como artrite reumatoide, psoríase 
e síndrome de Sjogren. Existe grande 
associação de agentes infecciosos com 
aumento do risco de desenvolver certos 
subtipos de LNH, sendo os principaisagentes 
envolvidos: 
• vírus Epstein-Barr (EBV): o EBV está 
associado ao desenvolvimento de linfoma de 
Burkitt em cerca de 95% dos casos endêmicos 
e menos comumente nos casos esporádicos. 
Além disso, esse vírus também está associado 
à desordem linfoproliferativa pós-transplante, 
linfoma T/NK tipo nasal e linfomas associados 
à infecção pelo HIV. Juntamente com o HHV-
8 também está envolvido na etiologia do 
linfoma primário de efusão; 
• vírus da imunodeficiência adquirida (HIV): 
pacientes infectados apresentam risco 
aumentado para desenvolver LNH, sendo que 
os linfomas de grandes células e o LNH 
primário de SNC são considerados doenças 
definidoras da SIDA. Virtualmente, 100% dos 
casos de LNH primário de SNC e cerca de 50% 
dos demais subtipos são associados à infecção 
pelo EBV nesses pacientes; 
• vírus T-linfotrópico humano (HTLV-1): foi o 
primeiro retrovírus associado ao 
desenvolvimento de neoplasia, sendo 
classicamente envolvido na etiologia da 
leucemia/linfoma de células T do adulto 
(LLTA). Apesar do risco de desenvolver a 
doença ser de cerca de 5% nos indivíduos 
infectados, mais de 50% dos casos de LNH em 
áreas endêmicas são LLTA; 
• herpesvírus humano tipo 8 (HHV-8): 
inicialmente implicado no sarcoma de Kaposi 
em pacientes portadores de AIDS e, também, 
associado à doença de Castleman, o HHV-8 
foi recentemente reconhecido como fator 
etiológico do linfoma primário de efusão; 
• vírus da hepatite C (HCV): em países com 
incidência elevada de infecção crônica pelo 
 
HCV, observa-se maior incidência de LNH de 
baixo grau nesses indivíduos infectados 
quando comparados a um grupo controle, 
provavelmente secundário à estimulação 
antigênica crônica de células B; 
• H. pylori: bactéria encontrada com 
frequência em associação à LNH MALT 
gástrico. Existe a hipótese de que a 
estimulação antigênica crônica pelo H. pylori 
e gastrite poderiam levar ao desenvolvimento 
de clones neoplásicos de células B. 
Fatores ambientais também podem estar 
envolvidos na fisiopatologia dos LNH, 
entretanto, essa associação é difícil de ser 
demonstrada, sendo que a maior parte dos 
fatores de risco ambientais apresenta 
associação controversa. Alguns estudos 
demonstraram aumento de risco em 
fazendeiros e agricultores, além de pessoas 
com a exposição a herbicidas e solventes 
orgânicos. Entretanto, essa associação causa-
efeito ainda permanece incerta. A associação 
com dieta também é questionável, e alguns 
estudos encontraram maior risco em pessoas 
com alta ingestão de carne e gordura na dieta. 
O cigarro também foi descrito como fator de 
risco em alguns estudos, especialmente em 
linfoma folicular. 
 
O diagnóstico diferencial entre o linfoma de 
Hodgkin e os linfomas não-Hodgkin só pode 
ser definido pelo patologista. Entretanto, 
algumas características clínicas que ajudam a 
diferenciar o linfoma de Hodgkin dos linfomas 
não Hodgkin estão descritas na Tabela. 
 
 
 
 
 
 
Todos os pacientes devem ser classificados 
quanto à presença (B) ou ausência (A) de 
sintomas sistêmicos, conhecidos como 
“sintomas B”: febre não explicada acima de 
38ºC, sudorese noturna e emagrecimento 
maior que 10% do peso nos 6 meses 
anteriores ao diagnóstico. Outros sintomas 
como prurido, calafrios e fadiga não são 
considerados sintomas “B”; 
• designação “E”: refere-se à extensão 
extranodal contígua 
• lesões com diâmetro acima de 10 cm são 
consideradas bulky, designadas pela letra “X”. 
• Sítios ou regiões nodais: linfonodos, anel de 
Waldeyer, timo e baço; 
• sítios ou regiões extranodais: medula óssea, 
TGI, pele, osso, sistema nervoso central, 
gônadas, fígado, etc. 
 
O prognóstico dos pacientes é diretamente 
relacionado ao subtipo de LNH, extensão da 
doença, idade ao diagnóstico e ao índice de 
desempenho. De forma geral, o índice 
prognóstico mais utilizado e com maior 
validação nos estudos é o Índice Prognóstico 
Internacional (IPI), que é a ferramenta mais 
acurada para predizer a evolução dos 
pacientes portadores de LNH agressivos. O IPI 
original consiste de 5 variáveis: 
• idade > 60 anos; 
• DHL acima do valor de referência; 
• performance clínico (ECOG) ≥ 2; 
 
• estadiamento Ann Arbor III ou IV; 
• número de sítios extranodais envolvidos ≥ 2. 
Baseado nesses fatores, os pacientes são 
estratificados em 4 grupos com prognósticos 
distintos após tratamento com quimioterapia 
associada à rituximabe: baixo risco (0 a 1 
fator), com SG em 3 anos de 91,4%, risco 
intermediário-baixo (2), com SG em 3 anos de 
80,9%, intermediário-alto (3) com SG em 3 
anos de 65,1% e de alto risco (4 ou 5 fatores), 
com SG em 3 anos de 59%. 
Outro escore prognóstico foi desenvolvido 
para ser aplicado no LNH folicular e é 
chamado FLIPI, com 5 fatores de prognóstico 
adverso: 
• idade > 60 anos; 
• estadiamento Ann Arbor III ou IV; 
• hemoglobina < 12 g/dL; 
• número de áreas nodais envolvidas > 4; 
• DHL acima do valor de referência. 
Os pacientes são estratificados em 3 grupos 
com diferentes prognósticos: baixo risco (0 ou 
1 fator), com sobrevida em 5 e 10 anos de 
91% e 71%, respectivamente; risco 
intermediário (2 fatores), com 78% de 
sobrevida em 5 anos e 51% em 10 anos; e alto 
risco (3 ou mais fatores), com SG em 5 e 10 
anos de 52% e 36%, respectivamente. 
Estudos recentes de análise de microarranjos 
do DNA identificaram subtipos de LNH DGCB 
de diferentes prognósticos, o tipo centro 
germinativo, de melhor prognóstico, e o tipo 
célula B ativada, que apresenta pior evolução, 
mesmo com tratamento incluindo rituximabe.