PRATICAS INTEGRADAS DE FARMACIA - PIF

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FARMÁCIA 
 
PRÁTICAS INTEGRADAS A FARMÁCIA (PIF) 
 
POSTAGEM I 
 
 
 
ATIVIDADE 1 – RELATÓRIO 
 
 
 
 
 
 
 
 
Juliana Mariza Pereira Santos – R.A 0405617 – Polo Tupi 
Valter Kepe Silva – R.A 0426756 – Polo Boqueirão 
Carolina Capuci – R.A 0424252 – Polo Boqueirão 
Maria Macia de Arruda – R.A 0405453 – Polo Tupi 
Nayra Lyssandra da Silva Santos – R.A 2196811 – Polo Tupi 
 
 
RESUMO 
 
De acordo com o boletim epidemiológico da Secretaria de Vigilância em Saúde | 
Ministério da Saúde, de 2022, a Tuberculose continua sendo um grande desafio de saúde 
pública. No Brasil, só em 2021, de acordo com o boletim foram notificados mais de 55 mil casos 
novos de Tuberculose 1. Sabendo deste enorme desafio, e que a maior dificuldade no combate 
da TB é a não aderência ao tratamento por causa da grande quantidade de drogas 
administrado diariamente por um período longo, o que traz muitos efeitos colaterais, nossa 
proposta é a junção química de duas drogas, com objetivo de construir um pro-fármaco que, 
além de reduzir a quantidade de drogas administrada diariamente, ou seja, melhorar a adesão 
ao tratamento, também busca resgatar uma molécula que tem sido evitada nos esquemas 
terapêuticos por causas dos seus efeitos indesejáveis na ingesta desta droga, por se tratar de 
um ácido. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INTRODUÇÃO 
A tuberculose é um sério problema de saúde pública, estima-se que a cada ano, 
surgem aproximadamente 8 milhões de novos casos no mundo, destes, mais de 2 milhões 
evoluem ao óbito 2. 
Até 1950, cerca de 50% dos pacientes com TB morriam nos dois anos seguintes, 
entretanto com os surgimentos das drogas tuberculostáticas e/ou tuberculocidas a situação 
começa a melhorar. A estreptomicina descoberta em 1944, o ácido para-aminossalicílico, em 
1956 e a isoniazida em 1952, trouxeram novas expectativas para o declínio da doença e bom 
prognostico para pacientes que aderiam o tratamento corretamente. Entretanto, com o 
surgimento da imunodeficiência adquirida (AIDS) e o aparecimento de cepas 
multirresistentes, o quadro voltou a assombrar, ao ponto de a Organização Mundial da Saúde 
em 1993, declarar a TB em Estado de Emergência Mundial, e a necessidade de buscas por 
novas moléculas para o arsenal quimioterápico 2. 
Transmissão – A transmissão da TB se dá pelo contato direto com pacientes 
contaminados com o Mycobacterium tuberculosis, (Bacilo de Koch) 5. 
Uma vez dentro do organismo humano, o sistema imunológico forma pontos de calcificação 
em volta dos bacilos, que são chamados de complexo primário da tuberculose (ou Complexo 
de Ranke) que mantem o bacilo dormente, podendo ficar nesta condição por muitos anos 5. 
Entretanto, dependendo das condições gerais da pessoa infectada, como imunidade, 
estado nutricional, idade, incidências de outras patologias de base, carga bacilifera, o 
indivíduo pode evoluir para a cura completa ou para tuberculose na sua forma letal 5. 
A forma mais comum da TB é a pulmonar, porém, podem também ocorrer em vários 
outros órgãos sendo: rins, ossos, genitais e meninges 2,5. 
Tratamento – A quimioterapia é a única arma eficaz no tratamento da sua forma ativa 
5. Os fundamentos do tratamento da TB e o longo tempo desse tratamento estão diretamente 
ligadas as características do bacilo de Koch (BK) 3. Como o bacilo da TB tem crescimento muito 
lento, e a monoterapia pode levar ao aparecimento de bacilos resistentes, o tratamento deve 
ser feito sempre com associação de quimioterápicos 2,5. 
O Programa Nacional de Controle da Tuberculose recomenda quatro esquemas 
terapêuticos: 
Esquema I, IR, II e III, de acordo com a gravidade do caso, órgão acometido, recessiva 
ou falha no esquema anterior 2,3,5. 
 
Dentre as drogas utilizadas nos esquemas terapêuticos, estão o Etambutol (EMB) e o 
Ácido para-aminossalicílico (PAS), que são os protagonistas da nossa proposta de síntese com 
o objetivo de formar um pró-fármaco. 
 Etambutol (EMB) 
O EMB é uma molécula sintética, solúvel em água e estável a determinada variação de 
calor 2,5. 
 EMB 
 
O EMB demostrou ser eficaz contra todas as amostras de M. tuberculosis, M. Kansaii, 
e um porcentual de Micobacterium avium 2,5. 
Seu mecanismo de ação consiste na inibição de metabólicos celulares, impedindo a fixação 
do acido micólico a parede celular micobacteriana 2,5. 
O EMB é bem absorvido pelo trato intestinal, chegando a 80% da dose administrada. 
é muito bem tolerado e raramente tóxico 2,5. O EMB está inerido nos esquemas terapêuticos 
IR, II e III 2,3,5. 
 Ácido para-aminossalicílico (PAS) 
O PAS é uma molécula estável na forma de sal de sódio, solúvel em água, tolerante a 
temperatura ambiente, mas sensível quando exposto ao calor. 
 PAS 
 
Bactariostático e específico para o M. tuberculosis, o PAS é prontamente absorvido no 
trato intestinal, sendo a absorção do sal sódico mais rápido 2,3,5. 
Sua estrutura química tem semelhança ao ácido para-aminobenzoico e seu mecanismo de 
ação é bem semelhante aos da sulfonamidas 2,3,5. 
Antigamente o PAS em combinação com isoniazida e estreptomicina, era utilizado 
como um medicamento da primeira linha de tratamento da tuberculose 6. 
 
Por sua ação bacteriostática, enquanto usado separadamente, é um antibiótico 
relativamente fraco, em combinação o agente passa a ter um papel muito mais relevante, 
visto que diminui notavelmente o aparecimento de resistência à mesma 6. 
Assim, desde o aparecimento de primeiros esquemas de quimioterapia, o uso de PAS 
em combinação constituiu a primeira terapêutica combinada na luta contra a tuberculose 6. 
Seu mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido. Sabe-se que a sua 
ação resulta da competição com o ácido para-aminobenzóico, interferindo na biossíntese 
bacteriana do ácido fólico e, consequentemente, comprometendo os processos 
transcricionais do bacilo 6. 
Atualmente, PAS é utilizado como medicamento de segunda linha de escolha. Não 
apresenta resistência cruzada e é relativamente bem tolerado 6. 
A incidências de reações adversas como dor epigástrica, náuseas e diarreias são 
queixas predominantes. Pacientes que cursam com ulceras péptica também não toleram essa 
droga 2,6. 
Por causa dessas reações o PAS foi colocado para segunda escolha no tratamento da 
TB sendo substituído pelo EMB na terapêutica atual, pois este apresenta um valor de 
tolerância mais elevado 2,6. 
 Pró-fármacos 
Pró-fármacos são agentes terapêuticos inativos que são transformados nos seus 
metabolitos ativos, de uma forma previsível, no metabolismo pré sistêmico 7. O objetivo do 
desenvolvimento de pró-fármacos é ultrapassar certas barreiras, mascarar certos grupos 
funcionais, obter uma melhor formulação, melhor estabilidade química, melhor aceitação e 
adesão por parte dos pacientes, melhor biodisponibilidade, uma duração de ação mais 
prolongada, melhor seletividade dos órgãos e tecidos alvo e consequentemente menos 
efeitos laterais 7. 
Podemos classificar os pró-fármacos de várias formas, de acordo com a sua 
classificação química, mecanismos de ativação, mecanismos de seletividade órgão/tecido, 
potencial tóxico e potencial ganho terapêutico 7. 
 Síntese de ésteres (Esterificação de Emil Fischer) 
Os ésteres são compostos orgânicos de baixa polaridade, ponto de ebulição menor do 
que os ácidos carboxílicos e de peso molecular semelhante. Sintetizados através de reação 
 
entre um ânion carboxilato e um haleto de alquila ou ainda pela reação de esterificação de 
Fischer, à qual se tem dado maior importância devido à viabilidade de aplicação industrial 8. 
Em 1895, Fischer e Speier constataram que era possível a obtenção de ésteres através 
do aquecimento de um ácido carboxílico e um álcool na presença de catalisador ácido. Esta 
reação ficou conhecida como esterificação de Fischer 8. 
Todavia, a reação de ácidos com álcoois é uma reação de equilíbrio, no sentidodireto 
conduz à formação de ésteres e no sentido inverso leva à hidrólise dos mesmos. Para 
aumentar o rendimento no sentido da formação do éster pode utilizar-se um excesso de um 
dos reagentes ou remover um dos produtos à medida que a reação acontece 8. 
 
 
Esterificação de Fischer (esquema geral) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS 
A síntese proposta neste trabalho é a formação de éster, através da reação de Fischer, 
reagindo a função ácido Carboxílico do PAS com a função álcool do EMB utilizando o HCl como 
catalizador. Com isso, a ideia é construir uma molécula inédita, inerte, preservando as 
funções originais das moléculas protótipos, através de um tipo de tamponamento. 
O objetivo é resgatar o uso do PAS, eliminando seus efeitos adversos relacionado a 
suas características químicas, por se tratar de um ácido, bem como potencializar a 
terapêutica, contribuir para a adesão ao tratamento. 
Com o metabolismo hepático de primeira passagem da fase 1, através das reações de 
oxidação ou hidrolise, espera-se que esta nova molécula, que agora contém uma função 
éster, seja clivada e, consequentemente, sejam liberadas as moléculas de EMB e PAS no 
sistema. A clivagem por oxidação é catalisada pelas enzimas hepáticas, através do citocromo 
P450 ou enzimas plasmáticas. 
 
 
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
1 BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Boletim 
Epidemiológico/Tuberculose. Brasília, 2022 
 
2 SILVA, Penildon. Farmacologia / Penildon Silva, 7.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2006 
 
3 CAMPOS, Hisbello S. Tratamento da tuberculose - Curso de tuberculose - aula 6. Disponível 
em: http://www.sopterj.com.br/wp-
content/themes/_sopterj_redesign_2017/_educacao_continuada/curso_tuberculose_6.pdf. 
Acesso em: 01 de abril de 2023 
 
4 MEDEIROS, Camila Rigini. Otimização da síntese de ésteres usados na indústria de sabores 
e aromas, 2008. Disponivel em: 
https://repositorio.ufsc.br/bitstream/handle/123456789/105208/Camilla_Rigoni_Medeiros.
pdf?sequence=1&isAllowed=y#:~:text=Os%20%C3%A9steres%20podem%20ser%20sintetiza
dos,um%20%C3%A1lcool%2C%20catalisada%20por%20%C3%A1cido. Acesso em: 01 de abril 
de 2023 
 
5 KORALKOVAS, Andrejus. Dicionário Terapêutico Guanabara. Edição 1998/1999. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 1998 
 
6 AZIMKA, Nataliya. Tratamento da Tuberculose Passado, Presente e Futuro. (Mestrado 
Integrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017. 
Disponível em: 
https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/36171/1/MICF_Nataliya_Azimka.pdf. Acesso em: 
02 de abril de 2023 
 
7 ALMEIDA, Teresa Sofia Baptista de. Desenvolvimento de pró-fármacos do ácido pirazinóico 
ativados por esterases de micobactérias. Tese (Mestrado em Química Farmacêutica e 
Terapêutica) - Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2011. Disponível em: 
https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/11589/1/Desenvolvimento%20de%20pr%C3%B3f
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erases%20de%20micobact%C3%A9rias_Ter.pdf. Acesso em: 03 de abril de 2023 
 
8 CALVALCANTE, Phelipe Matheus. SILVA, Renato Luiz da. FREITAS, Jucleiton José Rufino de. 
FREITAS, Juliano Carlos Rufino. FILHO, João Rufino de Freitas. Proposta de preparação e 
caracterização de ésteres: um experimento de análise orgânica na graduação. Monografias 
Brasil Escola. Disponível em: https://monografias.brasilescola.uol.com.br/quimica/sintese-
esteres-atraves-reacoes-esterificacao-transesterificacao-por-via-catalitica.htm. Acesso em: 
08/04/2023