DOENÇA DE PARKINSON - ESTRATÉGIA FARMACOLÓGICA

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DOENCA DE PARKINSON
ESTRATÉGIA FARMACOLÓGICA
Como iremos aumentar a dopamina?
- Aumentar dopamina Essa é a principal estratégia.
- Diminuir a acetilcolina
· Como podemos aumentar a dopamina?
LEVODOPA)
· O neurônio dopaminérgico foi lesionado - e esse neurônio produz menos dopamina, então pode-se aumentar a quantidade de dopamina PRODUZINDO mais dela.
- Então existe a Levodopa e as formulações de Levodopa - que são pró-fármacos que entram no neurônio dopaminérgico do SNC, são convertidos em dopamina e posteriormente armazenados e liberados.
- Em geral são em associação com carbidopa e entacapona.
AMANTADINA)
· São existentes fármacos que estimulam a liberação de dopamina.
- A amantadina possui 2 mecanismos de ação benéficos a Doença de Parkinson:
1) Estimula a liberação de dopamina
2) Diminui a recaptação de dopamina (Diminuindo o retorno da dopamina para o neurônio que a liberou).
A principal ação da amantadina é aumentar o tempo e quantidade de dopamina na sinapse Dessa forma, a dopamina possuirá mais tempo para interagir com o seu receptor (é na sinapse que a dopamina irá fazer a sua ação).
INIBIDORES DA MAO-B)
- Selegilina
- Rasagilina (raramente utilizada).
· Uma outra forma de aumentar a dopamina é diminuindo a sua degradação.
A dopamina é degradada pela COMT e pela MAO-B. Nós possuímos:
· Inibidores da MAO-B Selegilina
· Inibidores da COMT Caponas (entacapona, tolcapona).
AGONISTA DA DOPAMINA)
- Pramipexol
- Pergolida
- Ropinirol
- Bromocriptina
· Esses agonistas irão ligar-se aos receptores como se fossem a própria dopamina, aumentando a ação dopaminérgica.
ANTAGONISTAS DA ACETILCOLINA)
- Benztropina
· A acetilcolina consegue produzir contração muscular - Se o paciente já produz rigidez muscular, a contração pode causar mais rigidez, aumentando mais os tremores (tremor em repouso).
- Então os antagonistas da acetilcolina podem diminuir o tremor.
OBS: Dentre as doenças neurodegenerativas, a Doença de Parkinson é que mais dispõe de tratamento farmacológico.
OBS 2: Para o tratamento podemos ir associando as classes medicamentosas Tudo isso depende do avanço da doença.
OBS 3: Nenhum dos fármacos usados para tratar a DP afeta a progressão da doença + NÃO reduzem/revertem a perda neuronal.
Somente há a exceção da Selegilina, que diminui a perda neuronal (ação neuroprotetora) - porém essa redução NÃO é suficiente para estagnar a progressão da doença.
OBS 4: A rasagilina é menos seletiva que a Selegilina para a MAO-B, por isso ela é a menos utilizada.
A MAO é uma enzima que NÃO degrada somente a dopamina Essa é uma enzima que degrada serotonina, adrenalina, noradrenalina e histamina. 
Então inibindo todas as isoformas da MAO, todos esses neurotransmissores podem aumentar Quanto mais específico para a MAO B, melhor.
OBS 5: NÃO se recomenda a utilização da associação com inibidores da MAO B + Agente que aumente serotonina OU dopamina.
- EX: Todos os antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina são contraindicados a coadministração com IMAOs - NÃO pode com Fluoxetina, Sertralina ou grupo da Venlafaxina.
FARMACOTERAPIA
LEVODOPA 
Formulações de levodopa (precursores da dopamina).
As formulações de levodopa normalmente vêm em associação com a:
· Carbidopa
· Entacapona (capona)
· Tolcapona (capona)
· A levodopa é o precursor metabólito imediato da DOPAMINA.
· É o fármaco mais eficaz para a doença de Parkinson, exceto nos estágios avançados da doença.
- Em estágio mais avançado da doença, podemos até utilizar a LEVODOPA, mas ela em associação com Agonista dopaminérgico OU algum outro fármaco que aumente a quantidade de dopamina.
· ABSORÇÃO: 
- Ocorre no Intestino Delgado 
- A Levodopa utiliza do sistema transportador de aminoácidos do intestino delgado Isso porque o fármaco parece um aminoácido.
- Geralmente sua apresentação é gastrorresistente (é um medicamento que NÃO pode ser repartido).
· BHE (Barreira Hematoencefálica):
- A passagem da Levodopa pela barreira hematoencefálica, também irá contar com um transportador de aminoácidos.
- Vários aminoácidos precisam chegar no SNC, eles são precursores dos neurotransmissores.
Efeitos da carbidopa, dos inibidores da COMT e dos IMAOS sobre o metabolismo periférico e central da levodopa. 
LEVODOPA - BIOTRANSMFORMAÇÃO
Nós possuímos na imagem 2 situações:
· Periferia
· SNC
Se a Levodopa fosse administrada sozinha, no TGI tem a enzima (Descarboxilase de Aminoácido Aromático) que converte ela em dopamina.
Essa enzima, descarboxila o fármaco, converte a Levodopa em dopamina na periferia E isso ativa os receptores dopaminérgicos periféricos, gerando:
· Alteração do peristaltismo intestinal
· Se for para o sangue, pode ativar o sistema cardiovascular.
- Por isso que a carbidopa é frequentemente administrado junto com a Levodopa Isso porque a carbidopa inibe a Descarboxilase de Aminoácido Aromático na periferia - Inibindo a conversão periférica da Levodopa e Dopamina.
- A carbidopa NÃO pode atravessar a BHE Porque isso iria impedir a conversão do pró-fármaco em fármaco no SNC, e isso NÃO resolveria o problema.
· No SNC, sem a carbidopa impedindo sua conversão, a LEVODOPA é convertida em DOPAMINA.
· Possuímos também as “caponas”:
- Entacapona
- Tolcapona
Elas irão impedir o metabolismo do fármaco LEVODOPA pela COMT.
Então para impedir que a Levodopa seja metabolizada pela COMT na periferia, podemos utilizar as caponas.
- PORÉM as caponas podem atravessar a BHE isso porque é existente COMT na periferia e no SNC. Se a COMT degradar a Dopamina no SNC Iremos converter ela em metabólito inativo.
- NÃO tem problema inibir a COMT, porque a COMT NÃO ativa a Levodopa.
· A outra enzima que degrada a DOPAMINA é a MAO Por isso iremos utilizar a Selegilina, que consegue inibir a MAO B, e assim diminuímos a degradação da dopamina.
- Quando utilizamos a Selegilina com outro fármaco que aumenta o mesmo neurotransmissor dela, pode ocorrer um aumento substancial desse neurotransmissor, causando alguns efeitos adversos.
- O efeito adverso mais comum associado IMAO + Agonista/Levodopa é a PSICOSE (delírios e alucinações), e as alterações comportamentais.
A) Ilustra a administração de somente a Levodopa.
- Podemos observar que primeiramente a dose do medicamento teria de ser muito maior Isso porque iremos perder muito fármaco até chegar no SNC.
- Cerca de 97% da Levodopa sofreria metabolismo no TGI ou tecidos periféricos E uma fração de <3% iria conseguir atravessar a BHE e seria convertido em Dopamina. 
- Isso diminui o efeito do medicamento + Aumenta os Efeitos Adversos.
B) Ilustra a Levodopa sendo administrada junto com a Carbidopa.
- Nesse caso, a enzima que converte a Levodopa em Dopamina está inibida - então a conversão periférica do pró-farmaco é inibida, minimizando ou impedindo o seu metabolismo do TGI ou nos tecidos periféricos.
- Isso reduz os efeitos periféricos indesejáveis, e permite que a maior parte da Levodopa chegue ao SNC Permitindo uma administração de uma dose menor.
· PORÉM para a Levodopa agir, é preciso que o neurônio dopaminérgico esteja funcionante. O fármaco irá somente fornecer o que o neurônio precisa para sintetizar Dopamina.
· Nos estágios avançados da doença, cerca de 80% dos neurônios é perdido - Nem que todos os outros 20% estejam trabalhando, iremos conseguir converter uma quantidade suficiente de Dopamina.
· Nesse caso poderemos:
- Substituir; ou
- Complementa com Agonista Dopaminérgico.
O Agonista é uma forma já “pronta”, ele atravessando a BHE, ele se irá ligar ao receptor Eles NÃO dependem da capacidade funcional dos neurônios.
 
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ESTRATÉGIA FARMACOLÓGICA
 
Como iremos 
aumentar
 
a 
dopamina
?
 
-
 
Aumentar
 
dopamina
 
à
 
Essa é a 
principal estratégia.
 
-
 
Diminuir
 
a 
acetilcolina
 
 
·
 
Como podemos 
aumentar
 
a 
dopamina
?
 
LEVODOPA)
 
§
 
O 
neurônio
 
dopaminérgico
 
foi 
lesionado
 
-
 
e esse neurônio 
produz
 
menos
 
dopamina
, então pode
-
se 
aumentar
 
a 
quantidadede 
dopamina
 
PRODUZINDO mais 
dela.
 
-
 
Então existe a 
Levodopa
 
e as 
formulações
 
de 
Levodopa
 
-
 
que são 
pró
-
fármacos
 
que entram no 
neurônio 
dopaminérgico
 
do 
SNC
, são 
convertidos em 
dopamina
 
e 
posteriormente 
armazenados
 
e 
liberados
.
 
-
 
Em geral são em 
associação
 
com 
carbidopa
 
e 
entacapona
.
 
 
 
 
 
 
AMANTADINA)
 
§
 
São existentes 
fármacos
 
que 
estimulam
 
a 
liberação
 
de 
dopamina
.
 
-
 
A 
amantadina
 
possui
 
2
 
mecanismos 
de ação
 
benéficos a 
Doença de 
Parkinson
:
 
1)
 
Estimula
 
a 
liberação
 
de 
dopamina
 
2)
 
Diminui
 
a 
recaptação
 
de 
dopamina
 
(Diminuindo o 
retorno
 
da 
dopamina
 
para o 
neurônio
 
que a 
liberou
).
 
 
A principal 
ação
 
da 
amantadina
 
é 
aumentar
 
o 
tempo
 
e 
quantidade
 
de 
dopamina
 
na 
sinapse
 
à
 
Dessa forma, 
a 
dopamina
 
possuirá mais tempo para 
interagir
 
com o seu 
receptor
 
(é na 
sinapse
 
que a 
dopamina
 
irá fazer a 
sua 
ação
).
 
 
INIBIDORES DA MAO
-
B)
 
-
 
Selegilina
 
-
 
Rasagilina
 
(raramente utilizada).
 
§
 
Uma outra forma de 
aumentar
 
a 
dopamina
 
é 
diminuindo
 
a sua 
degradação
.
 
 
A 
dopamina é degradada pela COMT 
e pela MAO
-
B. Nós possuímos:
 
 
 
ESTRATÉGIA FARMACOLÓGICA 
Como iremos aumentar a dopamina? 
- Aumentar dopamina  Essa é a 
principal estratégia. 
- Diminuir a acetilcolina 
 
 Como podemos aumentar a 
dopamina? 
LEVODOPA) 
 O neurônio dopaminérgico foi 
lesionado - e esse neurônio produz 
menos dopamina, então pode-se 
aumentar a quantidade de 
dopamina PRODUZINDO mais 
dela. 
- Então existe a Levodopa e as 
formulações de Levodopa - que são 
pró-fármacos que entram no neurônio 
dopaminérgico do SNC, são 
convertidos em dopamina e 
posteriormente armazenados e 
liberados. 
- Em geral são em associação com 
carbidopa e entacapona. 
 
 
 
 
 
AMANTADINA) 
 São existentes fármacos que 
estimulam a liberação de 
dopamina. 
- A amantadina possui 2 mecanismos 
de ação benéficos a Doença de 
Parkinson: 
1) Estimula a liberação de dopamina 
2) Diminui a recaptação de dopamina 
(Diminuindo o retorno da dopamina 
para o neurônio que a liberou). 
 
A principal ação da amantadina é 
aumentar o tempo e quantidade de 
dopamina na sinapse  Dessa forma, 
a dopamina possuirá mais tempo para 
interagir com o seu receptor (é na 
sinapse que a dopamina irá fazer a 
sua ação). 
 
INIBIDORES DA MAO-B) 
- Selegilina 
- Rasagilina (raramente utilizada). 
 Uma outra forma de aumentar a 
dopamina é diminuindo a sua 
degradação. 
 
A dopamina é degradada pela COMT 
e pela MAO-B. Nós possuímos: