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Etapas envolvidas na escolha de sistema tensoativo ideal: ▪ Determinar o tipo de emulsão A/O ou O/A. ▪ Determinar a proporção de cada componente constante na fase oleosa. ▪ Multiplicar cada valor obtido na fase 2 pelo valor dado de EHL (em geral tabelado). ▪ Somar os valores obtidos na fase 3 e determinar o valor de EHL requerido. ▪ Escolher dentre o(s) tensoativo(s) disponíveis aquele(s) que mais se adéqua(m) ao valor de EHL requerido. Obs.: quando os valores de EHL requeridos são distintos dos valores dos tensoativos disponíveis, em geral trabalha-se com dois tensoativos, sendo que, obviamente, um deverá apresentar valor superior e o outro inferior ao valor de EHL requerido. As proporções são calculadas conforme Esquema B, a seguir. Cálculo dos percentuais de tensoativos ▪ Escolher o par de tensoativos que irá compor o sistema tensoativo. ▪ Atribuir a um tensoativo (A) valor algébrico (x) e ao outro tensoativo (B) valor de (1-x) e aplicar a fórmula abaixo: EHLreq = x . EHLA + (1-x) . EHLB O valor obtido para x corresponderá à proporção de tensoativo A, que multiplicado por 100 nos dá o valor em percentual. O valor (1 – x) nos dá, por sua vez, a proporção necessária de tensoativo B, assim como 100 – (%A) igual (%B). Os valores em gramas podem ser obtidos multiplicando-se a proporção determinada de cada tensoativo pela quantidade em gramas previamente estipulada na formulação. Obs.: em geral as formulações empregam de 3 a 7% de emulsificante. Valores superiores resultariam em desperdício, e inferiores seriam insuficientes para file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br recobrir adequadamente a superfície de todas as gotículas. Exemplo de cálculos envolvendo EHL Calcule as quantidades em gramas de tensoativos para o sistema emulsificante mais adequado às formulações abaixo: a) Loção hidratante Cera branca .................... 5,0 g Óleo mineral ................... 26,0 g Óleo de amêndoas ......... 18,0 g Lactato de amônia ........... 4,0 g Emulsificante(s)............... 5,0 g Água destilada .......... qsp 100 mL b) Creme emoliente Cera branca .............. 40 g Lanolina .................... 10 g Óleo de amendoim ... 57 g Óleo de rícino ............ 5 g Emulsificante(s) .........3 % Água ......................... 20 g Dados (EHL A/O e EHL O/A): cera branca (4 e 11); óleo mineral (5 e 12); óleo de amêndoas (6 e 14); lanolina (8 e 11), óleo de rícino (6 e 14). Com base nas formulações acima, pode-se inferir, sem a necessidade de qualquer método de análise, que a fórmula a é uma emulsão O/A, e a b, A/O. Essa conclusão se baseia no fato de que sempre que a fase aquosa for superior em proporção será a fase externa. Igualmente, formulações com aproximadamente 31% ou mais de água já tornam possível sistemas O/A. Em contrapartida, sempre que a FO for superior a 75% será a fase externa. Assim sendo, os valores a serem utilizados na emulsão a serão os correspondentes à EHL O/A, enquanto para emulsão b, EHL A/O. Esses valores, por sua vez, são multiplicados pelas respectivas proporções file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br de cada componente da fase oleosa. A somatória nos dará o EHL requerido para cada emulsão. Cera branca ............ 5,0 / 49 . 11 = 1,12 Óleo mineral .......... 26,0 /49 . 12 = 6,36 Óleo de amêndoas.18,0 / 49 . 14 = 5,14 FO = 5 + 26 + 18 = 49 EHLreq = 1,12 + 6,36 + 5,18 = 12,62 Cera branca ............ 40 / 112 . 4 = 1,43 77 Lanolina .................. 10 / 112 . 8 = 0,71 Óleo de amêndoas ... 57 / 112 . 6 = 3,05 Óleo de rícino............ 5 / 112 . 6 = 0,27 FO = 40 + 10 + 57 + 5 = 112 EHLreq = 1,43 + 0,71 + 3,05 + 0,27 = 5,45 Com base no EHL requerido, consulta-se na literatura qual o tensoativo ou sistema tensoativo mais adequado. Quadro – Valores de EHL para alguns agentes emulsificantes Nome químico Nome Comercial EHL Sequioleato de sorbitano Arlacel® 3,7 Monoestearato de sorbitano Span 60® 4,7 Monopalmitato de sorbitano Span 40® 6,7 Monolaurato de sorbitano Span 20® 8,6 Éter láurico de polioxietileno Bryj30® 9,7 Monooleato de polioxietilenosorbitano Tween 81® 10,0 Monoestearato de polioxietileno Myrj 45 ® 11,1 Monolaurato de polioxietilenossorbitano Tween 21® 13,3 file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br Monoleato de polioxietilenossorbitano Tween 80® 15,0 Lauril Sulfato de sódio (LSS) Crodalan AWS 40,0 Como nenhum dos tensoativos apresenta EHL exatamente igual aos EHLs requeridos que são encontrados nos cálculos, utilizam-se dois cujos valores estejam imediatamente superior e inferior ao determinado. Por exemplo, para emulsão a (EHL req = 12,62), os tensoativos Myrj 45 e Tween 21 podem, nas devidas proporções, resultar em um sistema tensoativo de EHL exatamente igual a 12,62. Para tanto se aplica a fórmula: EHLreq = x . EHLA + (1-x) . EHLB Assim, assumindo-se que tensoativo A seja o Myrj 45 e B o Tween 21, substitui-se e determina-se valor de x. 12,62 = 11,1x + 13,3 (1-x) x = 0,31 = 31% Ou seja, o sistema tensoativo será composto por 50% do tensoativo Myrj 45 e 50% de Tween 21, o que em gramas corresponderia a 2,5 g de cada. Já para a emulsão b, os tensoativos com EHL mais próximos do requerido (5,45) são o Span 60 (EHL = 4,7) e o Span 40 (EHL = 6,7). 5,45 = 4,7x + 6,7 (1-x) x = 0,625, ou seja 62,5% de Span 60 e 37,5% de Span 40. Considerando que 3% de 132 g (FO + FA) é igual a 3,96 g (~ 4,0 g), o sistema tensoativo ideal para fórmula b será composto por 1,5 g de Span 60 e 2,5 g de Span 40. Formulação de Emulsões file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br As emulsões líquidas ou semissólidas possuem, necessariamente, uma fase aquosa e outra oleosa, as quais são imiscíveis de tal forma que se faz primordial o uso de tensoativos. De modo geral, cada fase da emulsão é preparada isoladamente, incorporando-se depois uma fase em outra. A fase aquosa é preparada aquecendo-se a água e nela dissolvendo-se os compostos hidrossolúveis sem exceder a faixa de temperatura de 75-80 ºC. De modo similar, a fase oleosa é também aquecida (ou fundida). A dispersão da fase interna na externa deve ser feita com ambas as fases praticamente à mesma temperatura (em torno de 70 ºC). Essa dispersão (mistura) é feita sob agitação constante, sendo invariavelmente necessária a presença de um sistema tensoativo adequado. Ressalta-se que emulsões de uso interno, por apresentarem limitações quanto a gama de tensoativos biocompatíveis, são menos estáveis, devendo-se recomendar a agitação antes do uso. O fármaco, em geral, é incorporado depois do resfriamento e da formação da emulsão. Componentes Usuais Fase aquosa: a água é a matéria-prima utilizada em quase todos os produtos farmacêuticos. Frequentemente constitui o componente mais abundante da formulação em emulsões O/A. Deve ser adequadamente tratada, apresentar carga microbiana baixa ou nula, e preferencialmente ausência de eletrólitos. Fase oleosa: no caso de emulsões A/O, a fase oleosa é, invariavelmente, superior em proporção. Pode ser composta por ampla variedade de substâncias lipofílicas, as quais em geral são responsáveis pela inerente ação emoliente das emulsões. Estas substâncias podem ser de origem: Natural: os óleos de origem vegetal, como óleo de amêndoas, óleo de soja e cera de carnaúba; têm como vantagem ser renováveis. Entre os compostos de origem animal, cada vez menos utilizados para elaboração de cosméticos e medicamentos, destacam-se: lanolina e derivados, espermacete e derivados. Semissintética: destacam-se os ácidos graxos, como o ácido esteárico; álcoois graxos superiores, como o álcool cetílico, álcool estearílicoe álcool cetoestearílico file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br (misturas comerciais 50:50 e 50:70); ésteres de ácidos graxos e álcoois de cadeia média, como éster decílico do ácido oleico (Cetiol V ®); ésteres de glicerol, como monoestearato de glicerila; ésteres de glicol, como monoestearato de etilenoglicol, o diestearato de etilenoglicol e o monoestearato de dietilenoglicol; e ésteres isopropílicos, como o miristato de isopropila, palmitato de isopropila e estearato de isopropila - que são os mais empregados, seja como espessantes ou como emulsionantes secundários. Sintéticas: de maior destaque temos os silicones, que são compostos orgânicos constituídos por cadeias, nas quais se alternam átomos de silício e oxigênio e que apresentam radicais, tais como metil, etil e fenil, ligados ao átomo de silício. Podem apresentar, de acordo com características estruturais, além de inércia química, baixa comedogenicidade, bom espalhamento, baixa pegajosidade e ausência de efeito brilhante quando aplicado na pele. Estas vantagens deram origem aos produtos oil free, que em função de seu aspecto não gorduroso ganham a cada dia mais destaque. Entre os principais tipos de silicones utilizados em formulações temos: • Óleos de silicone: formam uma película isolante sobre a pele, repelindo a água, agindo como lubrificante e emoliente (ex.: dimeticona e a fenilmeticona). • Silicones voláteis: evaporam-se rapidamente quando aplicados, porém são capazes de deixar sobre o local uma fina película (ex.: ciclometiona). • Silicones emulsionantes: apresentam-se sob a forma emulsionada e podem ser empregados na obtenção de preparações do tipo A/O. Minerais: são hidrocarbonetos extraídos do petróleo cuja inocuidade depende do grau de pureza, pois os mesmos podem conter substâncias carcinogênicas. Não são saponificáveis e são quimicamente inertes, resistindo à oxidação e à hidrólise. Não apresentam capacidade de penetração percutânea, sendo que o tamanho da cadeia determina ainda propriedades emolientes, oclusivas e espessantes. Destacam-se o óleo mineral, a vaselina e a parafina. Tensoativos: podem ser naturais (saponinas, colesterol, lecitina, lanolina, gomas) ou sintéticos, os quais se subdividem em: aniônico (estearato de sódio, oleato de sódio, laurilsulfato de sódio); catiônicos (cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridineo); não iônicos (ésteres de sorbitano, alquil file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br ésteres de sorbitano); tensoativos anfóteros (aminoácidos). Para o uso interno são permitidos os tensoativos naturais como gomas, gelatina, lecitina, ou sintéticos, como monoestearato de glicerilo, Spans® e Tweens®. A combinação de ceras e tensoativos deu origem a produtos comerciais denominados “ceras autoemulsionantes”, cuja composição, embora varie de fabricante para fabricante, integra um ou mais tensoativos e substâncias graxas sólidas, dentre as quais se destacam os álcoois graxos superiores. O tipo de sistema tensoativo presente na cera autoemulsionante determina sua natureza aniônica, catiônica ou não iônica. Do mesmo modo, uma vez que a adição de ativos de carga contrária pode ocasionar a desestabilização da emulsão, as ceras ditas não iônicas apresentam vantagens sobre as demais, já que o risco de incompatibilidades é menor. Em contrapartida, as ceras autoemulsionantes à base de tensoativos catiônicos apresentam ainda a desvantagem de serem mais irritantes. Outros coadjuvantes: incluem conservantes (parabenos, bronopol, imidazolidinil ureia, 2-fenoxietanol, metilcloroisotiazolinona e metilisotiazolinona), espessantes (álcool cetílico, álcool estearílico e ácido esteárico), gelificantes (Carbopol®, gomas e hidroxietilcelulose), umectantes (glicerina, sorbitol e propilenoglicol), e eventualmente edulcorantes, flavorizantes, aromatizantes e corantes. FORMAS PLÁSTICAS OU SEMISSÓLIDAS São formas farmacêuticas consistentes e pegajosas de aparência translúcida ou opaca, destinadas à aplicação na pele ou mucosas. As indicações dependem do grau de absorção percutâneo. Para ação tópica epidérmica destacam-se as ações emoliente, antimicrobiana, desodorizante, protetora, entre outras. Para ação tópica endodérmica destacam-se as ações anti-inflamatória, anestésica local e antimicótica. Para ação hipodérmica destacam-se anti-inflamatórios, anestésicos locais, hormônios. file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br Outras formas plásticas incluem supositórios, óvulos e velas que apresentam consistência mais firme e são destinados respectivamente à mucosa retal, vaginal e uretral. Penetrabilidade Percutânea A penetrabilidade percutânea das formas semissólidas depende de fatores intrínsecos e extrínsecos. Entre os fatores intrínsecos destacam-se o coeficiente de partição, coeficiente de difusão, solubilidade e peso molecular do fármaco, todos decisivos para a penetrabilidade. No que diz respeito aos fatores extrínsecos destacam-se a temperatura, aspectos anatomofisiológicos (área aplicada, tipo de pele), forma de aplicação (massagem, iontoforese) e forma farmacêutica. O tipo de pele determina o grau de hidratação, espessura e constituição da emulsão epitelial, podem depender de fatores como idade, hereditariedade, dieta, medicação e patologias. No que diz respeito à forma farmacêutica, destacam-se como fatores positivos para a penetração percutânea: • O poder oclusivo das substâncias graxas ou oleosas aumenta a hidratação da pele e absorção; • Bases nas quais o fármaco é pouco solúvel aumentam a cedência do mesmo para a pele; • Uso de promotores de absorção (Dimetilsulfóxido-DMSO, dimetilformamida-DMF, dimetilacetamida-DMA, ureia, propilenoglicol, tensoativos); • Uso de substâncias altamente higroscópicas tende a aumentar o conteúdo de água na pele, facilitando a absorção de fármacos hidrofílicos (aniônicos, catiônicos e não iônicos); • Uso de bases contendo óleos de origem animal (lanolina, espermacete) apresenta maior afinidade com a emulsão epidérmica e viabilizam a absorção. Classificação das formas Semissólidas file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br As formas semissólidas são classificadas sob vários critérios, incluindo penetrabilidade, características físico-químicas e físicas. Quanto à penetrabilidade, podem ser: epidérmicas, endodérmicas ou diadérmicas. Quanto às características físico-químicas as formas plásticas podem ser do tipo solução (pomadas, géis, óvulos e supositórios), suspensão (pastas) ou emulsão (cremes), características determinantes na técnica de preparo das pomadas. Quanto às características físicas, ou aspecto, as formas semissólidas são classificadas em: Pomadas propriamente ditas hidrófobas: são formas semissólidas translúcidas, pegajosas e consistentes que absorvem pouquíssima água, compostas de mistura de hidrocarbonetos líquidos e sólidos; ceras, silicones ou outras substâncias graxas, as quais são submetidas à fusão. Pomadas propriamente ditas hidrófilas: são formas miscíveis com a água, compostas por uma mistura de polímeros hidrófilos (PEG) de pesos moleculares distintos (PEG 400 + PEG 4000). São consistentes, removíveis com água e de aparência translúcida. Pastas: são formas farmacêuticas de consistência semissólida, que encerram boa proporção de partículas sólidas insolúveis (~20-50%). Eficazes para absorver secreções de lesões. São formuladas com excipientes de características graxas ou aquosas e destinadas à aplicação na pele ou mucosas. Cremes e loções: são formas emulsionadas de aparência opaca, cuja viscosidade depende da composição e do tipo de fase externa; cremes O/A (hidrófilos) são em geral menos viscosos que os A/O (hidrófobos). O = óleo e A=água. Géis: sistemas semissólidosconstituídos por uma matriz polimérica (natural ou sintética) dispersa em fase líquida (água ou óleo de parafina). Gel hidrófilo (água e polímeros; gel hidrófobo (óleo mineral e PEG). O gel hidrófob pode ser classificado como pomada hidrófoba. file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br Preparação de Formas Plásticas As formas plásticas (semissólidas) podem ser obtidas por dissolução ou dispersão mecânica, com ou sem fusão dos componentes sólidos em veículos apropriados. Os princípios seguidos no preparo das diferentes formas líquidas (soluções, suspensões e emulsões) são também válidos para formas plásticas dos tipos solução, suspensão e emulsão. Assim sendo, as técnicas a serem empregadas dependerão não só das características físico-químicas dos fármacos e coadjuvantes, como também do veículo. O veículo deve ter consistência adequada (boa espalhabilidade), ser bem tolerado, não apresentar incompatibilidades, apresentar cedência adequada a cada tipo de fármaco para melhor permeação, ser estável, ser preferencialmente lavável e esterilizável. Os veículos podem ser constituídos por componentes: Hidrófobos Ceras: são usadas para aumentar a consistência das pomadas, e embora não laváveis, podem absorver água. Em geral, apresentam poucas incompatibilidades. Como exemplos podem citar a lanolina, cera de abelhas, cera de cacau, espermacete e palmitato de cetila. Hidrocarbonetos: são bases oclusivas, inibindo a evaporação normal da pele. Não absorvem e não são laváveis com água, apresentam muito pouca incompatibilidade e elevada estabilidade química. Parafina (derivado de hidrocarboneto de alto PM) e vaselina pastosa (derivado de PM intermediário) são emolientes e espessantes, sendo que a parafina tem emprego como endurecedora de supositórios. Já o óleo mineral, vaselina líquida ou parafina líquida possuem cadeia menor e são usados para diminuir a consistência de formas plásticas em geral (inclusive como amolecedores de supositórios e óvulos). Silicones: são bastante estáveis e fisiologicamente inertes, usados quando se pretende obter fórmulas altamente hidrófobas Hidrófilos Polietilenoglicóis (PEGs): a consistência adequada é determinada pela mistura de olímeros sólidos e líquidos (PEG 4000 e PEG 400, Carbowax®). Possuem boa aderência, boa espalhabilidade, não são oclusivos, podem ser misturados a file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br vaselinas, lanolinas e óleos vegetais. São estáveis, laváveis com água, incompatíveis com vários conservantes. Produtos minerais: são partículas inorgânicas finamente divididas que formam sistemas coloidais liofóbos (géis). Exemplos: bentonita e dióxido de silício (Aerosil®). Derivados de celulose: são polímeros orgânicos hidrofílicos utilizados como agentes doadores de consistência em géis típicos (liófilos). Ésteres de celulose como metilcelulose (MC), hidroxietilcelulose (HEC), carboximetilcelulose (CMC) e seu sal sódico (CMC-Na), bem como outros polímeros orgânicos, tais como alginato de sódio, PVA, ácido poliacrílico (Carbopol®), são exemplos de componentes utilizados em veículos para géis, que geralmente integram 80 a 98% de água. São todos laváveis com água, podem deixar resíduo sólido na pele e apresentam várias incompatibilidades. Emulsionados Emulsões A/O: agentes espessantes e emulsificantes, como monoestearato de glicerila, colesterol e álcool cetílico podem ser adicionados para aumentar a estabilidade. Destaque para o Cold Cream, que forma um filme protetor sobre a pele diminuindo a evaporação de água. Emulsões O/A: são mais empregadas em razão das vantagens como fácil remoção da água. Formam um filme na superfície da pele quando a água evapora. Destaque para diadermina, com elevado poder desengordurante. Entre os agentes espessantes temos o ácido esteárico saponificado, e ceras autoemulsionáveis à base de álcool cetílico e estearílico associadas aos tensoativos. Outros componentes usualmente empregados em formas plásticas incluem umectantes, conservantes, antioxidantes e, eventualmente, corantes e aromatizantes. Géis Os géis são formas farmacêuticas ou cosméticas obtidas a partir da hidratação de alguns compostos orgânicos macromoleculares ou de compostos inorgânicos gelificantes. São preparações livres de gorduras (oil-free)*, cujo teor de água é bastante elevado, sendo em geral facilmente laváveis. Estas características fazem dos géis produtos de consumo em expansão. Entre as desvantagens destacam-se a baixa penetrabilidade percutânea (exceto géis transdérmicos**) e maior susceptibilidade à contaminação microbiana, fato também relacionado ao elevado teor de água (80 a 98%). file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br Dependendo do tipo de agente gelificante os géis podem ser liófilos (polímeros hidrofílicos) ou liófobos (argilas, bentonita). Do ponto de vista físico-químico, os géis são considerados dispersões coloidais, em geral liófilas, transparentes e tixotrópicas***. *OLEOGÉIS: são produtos contendo 90 a 95% de óleo, espessados por agentes gelificantes não hidrossolúveis, como por exemplo, sílicas e argilas. Assemelham-se às pastas, mas são mais fluidos. **GÉIS TRANSDÉRMICOS: são, na verdade, microemulsões de uma fase hidrossolúvel, que é o gel aquoso de polaxamer 407 (20 a 40%), e de uma fase lipossolúvel composta de uma solução de lecitina granulada e palmitato de isopropila. O Pluronic® Lecithin Organogel (PLO) é uma microemulsão lipossomal fosfolipídica empregada para administração de fármacos via transdérmica. **TIXOTROPIA: fenômeno associado à diminuição da viscosidade do sistema provocado por forças mecânicas, sendo, porém, reversível quando em repouso. file:///D:/Meus%20Negocios/Pensar%20Cursos/www.pensarcursos.com.br
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