Farmacocinética USP

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Farmacocinética: meia-vida plasmática e 
depuração de fármacos
Prof. Dr. Marcos Brandão Contó
A relação dose-efeito de um fármaco pode ser separada em componentes 
farmacocinéticos e farmacodinâmicos
Os parâmetros farmacocinéticos mais importantes são: 
1) Depuração: consiste em uma medida da eficiência do organismo na 
eliminação de um fármaco;
2) Volume de distribuição: medida do quanto o fármaco se distribui nos 
tecidos extravasculares em relação ao plasma;
3) Meia-vida de eliminação: medida da taxa de remoção do fármaco do 
organismo;
4) Biodisponibilidade: medida da fração do fármaco absorvida pela 
circulação sistêmica.
Depuração
Consiste em uma medida da eficiência do organismo na eliminação de um 
fármaco
É uma medida importante a ser considerada em regime de administração 
de longa-duração de um fármaco
É necessário que as concentrações plasmáticas 
do fármaco sejam mantidas dentro da janela 
terapêutica (associada com a eficácia 
terapêutica e um mínimo de efeitos tóxicos)
A eliminação dos fármacos expressa através da depuração
A eliminação dos fármacos expressa através da depuração
A taxa de eliminação total de um 
fármaco por todas as vias (CLtot)
É o parâmetro farmacocinético 
fundamental que descreve a 
eliminação dos fármacos
É definido como o volume de plasma 
que contém o fármaco removido do 
corpo por unidade de tempo. 
Por isso, é expresso como 
volume por unidade de tempo 
(p. ex., ml/min ou l/h)
Fígado Bile Rins Pulmões
Outros...+ + +
A eliminação total de um fármaco (CLtot) é a soma das taxas de eliminação de 
cada mecanismo envolvido na eliminação de um fármaco 
Normalmente depuração renal (CLren) e depuração 
metabólica (CLmet) mais outras vias adicionais de eliminação 
(fezes, respiração etc.).
Importante notar o caráter 
aditivo da depuração
A eliminação do fármaco do corpo pode 
envolver processos que ocorrem no rim, 
pulmão, fígado e outros órgãos
A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem 
quantificada pela depuração (ou clearence) renal (CLr) 
Que é...
O volume de plasma que contém a quantidade da 
substância removida pelos rins na unidade de tempo
CLr =
Cu x Vu
Cp
Cu = Concentração urinária do fármaco
Cp = Concentração plasmática do fármaco
Vu = Velocidade do fluxo urinário
Quanto > a razão
[fármaco] no plasma
[fármaco] na urina
> a depuração
C = Concentração plasmática do fármaco
Lembrando que são os principais 
responsáveis pela eliminação 
(metabolismo e excreção) de fármacos
Por esta razão...
Patologias que afetam algum destes 
dois órgãos...
Afetam a depuração do fármaco
CL = Q
AUC
Uma outra fórmula que pode ser utilizada para calcular o valor da depuração é:
CL = mg
mg.h/L
Q = mg de fármaco
AUC = área sob a curva (mg.h/L)
mg L
1 mg.h
x
CL = L/hPortanto...
A depuração renal varia muito 
para os diversos fármacos
Desde menos de 1 mL/min até o 
máximo teórico dado pelo fluxo 
renal, que é de 700 mL/min
Curva de concentração plasmática de um fármaco vs tempo,
durante uma infusão contínua
Curva de concentração plasmática de um fármaco vs tempo,
após administração intravenosa de uma dose em bolus
Gráfico semilogarítmico da curva de concentração plasmática 
de um fármaco vs tempo, após administração intravenosa de 
uma dose em bolus
Esse modelo é aplicável quando a concentração plasmática cai exponencialmente 
após a administração do fármaco
Modelo farmacocinético de compartimento único
Concentração em escala linear
C(t) = C(0).e
–kt
Taxa de eliminação de um fármaco
Taxa de eliminação = -dC
dt
= k.C
Integrando a equação, resulta em: C(t) = C(0).e
-kt
C(0) = concentração do fármaco no tempo zero (mg/L, p. ex.)
C(t) = concentração do fármaco no tempo t (mg/L, p. ex.)
k = constante de eliminação do fármaco (tempo-1)
Essa equação representa um 
decaimento monoexponencial
da [fármaco] em função do tempo
C(t) = C(0).e
–kt
Multiplica-se por logaritmo neperiano 
(loge) os dois lados da equação...
Portanto, deduz-se a 
seguinte equação...
lnC(t) = lnC(0) – k.t
lnC(t) = lnC(0) + logee-k.t ln = loge
e = número Euler 
(2,7182...)
logee-k.t = x e-k.t = ex -k.t = x
C(t) = C(0).e
–kt lnC(t) = lnC(0) – k.tRearranjos 
matemáticos
Mas, afinal, por que é vantajoso transformar uma equação exponencial 
em uma equação logarítmica?
Porque fica mais fácil de visualizar graficamente e também fica mais 
fácil fazer inferência dos parâmetros (no caso, farmacocinéticos)
Drogas A e B
- Mesma concentração inicial 
- Meias-vidas distintas
Drogas A e B
- Diferentes concentrações iniciais
- Meias-vidas iguais
Concentração em escala logarítmica
A constante (CLtot/Vd) é a constante 
de velocidade de eliminação kel, que 
tem unidade de (tempo)–1
Y = -ax + b
Corresponde...
Equação linear
Equação logarítmica de um exponencial decrescente
lnC(t) = – k.t + lnC(0)
Fármacos A e B com diferentes constantes de 
velocidades de eliminação
Gráfico exponencial Gráfico logarítmico
C(t) = C(0).e
–kt lnC(t) = lnC(0) – k.t
Fármacos A e B com diferentes 
constantes de velocidades de eliminação 
(kel ou apenas k, cuja unidade é tempo-1)
Se k = 0,1 h-1, significa que em cada 
hora, elimina-se 1/10 do fármaco
remanescente no organismo
Fármacos A e B com diferentes constantes de velocidades de eliminação
ln concentração 
plasmática
Tempo
k = 0,2 hora-1
k = 0,9 hora-1
A
B
k = CL
VD
Um valor de constante de eliminação alto (k) indica uma 
alta razão entre a depuração e o volume de distribuição
Qual dos fármacos tem maior meia-vida?
Plasma Extra-
vascular
↑VD
Meia-vida
Meia-vida (t1/2) = tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco 
caia pela metade
Ou seja, em uma meia-vida: C = 0,5 x C(0) = C(0).e
-k.t1/2 
Multiplicando por logaritmo em ambos os lados da equação...
e-k.t1/2 = 0,5 
t1/2 = ln2
k
t1/2 = 0,693
k
Substituindo k por CL/V
t1/2 = 0,693.V
CL
C(t) = C(0).e
–kt
0,5 x C(0) = C(0).e
-k.t1/2 
-k.t1/2 = ln 0,5 
t1/2 = 0,693.V
CL
A meia-vida é diretamente proporcional ao V e 
inversamente proporcional ao CL.
Ou seja, quanto maior o volume de distribuição e menor o 
valor da depuração (clearence), maior será a meia-vida do 
fármaco
A depuração é a medida da 
habilidade de eliminar o fármaco
Um processo patológico pode 
aumentar a meia-vida do fármaco
Porém, a relação é válida somente quando a 
doença não altera o volume de distribuição
Por exemplo, a meia-vida do diazepam aumenta com o aumento da idade
Não é a depuração que diminui em função da idade, mas o volume de 
distribuição que aumenta (aumento da gordura corporal, enquanto o 
volume líquido corporal diminui)
t1/2 = 0,693.V
CL
Porém...
Vale ressaltar, contudo, que uma meia-vida mais longa de um fármaco...
É muito mais provável de 
ocorrer devido a uma ...
Menor depuração
Por quê?
Porque a variabilidade nas funções hepáticas e renais é muito mais 
provável de alterar do que o volume de distribuição dos fármacos
A meia-vida é um bom indicativo do tempo necessário para que se alcance o 
equilíbrio das concentrações plasmáticas do fármaco
Quatro meias-vidas para alcançar aproximadamente 94% da concentração 
plasmática do fármaco em equilíbrio 
velocidade de biodisponibilidade = velocidade de 
eliminação
No intervalo interdoses, se 
reproduzirá um ciclo repetido de 
aumento e diminuição da [fármaco]
No equilíbrio...
Administração aguda de um fármaco
Administração repetida do fármaco e a concentração de equilíbrio
1
0,5
1,5
0,75
1,75
0,875
1,875
0,937
1,937
0,968
1,968
0,984
A partir de 4 meias-vidas, a concentração de equilíbrio do fármaco é alcançada
Administração repetida do fármaco e a concentração de equilíbrio
A concentração de 
equilíbrio deve estar 
dentro da janela 
terapêutica
Css
1
0,5
1,5
0,75
1,75
0,875
1,875
0,937
1,937
0,968
1,968
0,984
A partir de 4 meias-vidas, a concentração de equilíbrio do fármaco é alcançada
Administração repetida do fármaco e a concentração de equilíbrio
velocidade de biodisponibilidade=
 velocidade de eliminação
A partir de 4 meias-vidas...
Css
Administração repetida do fármaco e a concentração de equilíbrio
MD = [Cp] x CL x t
F
MD = dose de manutenção
CL = depuração plasmática
F = biodisponibilidade
Cp = concentração plasmática alvo
Quando se quer saber a dose de 
manutenção, considerando...
- A concentração plasmática alvo
- A depuração plasmática
- Biodisponibilidade
- Intervalo entre doses
t = intervalo entre doses
[Cp] = MD x F
CL x t
Qdo há ↓CL (disfunções renais e/ou 
hepáticas...)
A dose de manutenção deverá ser 
menor (pois a eliminação é mais lenta)
E/ou administrar a dose menos frequentemente 
(maior intervalo interdoses)
A concentração plasmática de equilíbrio que se intenciona atingir 
Cp: concentração plasmática alvo
F: biodisponibilidade
MD: dose de manutenção
CL: depuração plasmática
t: intervalo interdoses
Administração repetida do fármaco e a concentração de equilíbrio
Dose de manutenção= [Cpt] x CL x t
F
CLteofilina = 2,8 L/h/70 kg
Fteofilina = 0,96
Cpt = 10 mg/L
Tadm = 12/12 h
Dose de manutenção= (10 x 2,8) x 12
0,96
Dose de manutenção= 29,166 x 12
Dose de manutenção= 350 mg de 12/12 h
Se o intervalo fosse de 8 em 8 horas:
Dose de manutenção= 233 mg de 8/8 h
Se o intervalo fosse 1 vez por dia: 700 mg
Uma concentração-alvo de teofilina no plasma de 10 mg/L é desejada para aliviar asma 
brônquica aguda em paciente de 70 kg, que não apresenta nenhuma outra condição clínica, 
com exceção da asma brônquica. 
Diferentes doses administradas oralmente em intervalos iguais
Minimum effective concentration
Maximum safe concentration
Mesmas doses administradas oralmente em intervalos diferentes
Minimum effective concentration
Maximum safe concentration
Quando um fármaco tem uma t1/2 
muito longa para um contexto de 
urgência da situação clínica
Utiliza-se uma “dose de ataque”
Visando atingir mais rapidamente a 
concentração de equilíbrio
Utiliza-se uma “dose de ataque” no início do 
tratamento com um fármaco com meia-vida longa 
em contextos de urgência clínica
Caso de tratamento de arritmias cardíacas 
com fármacos amiodarona e digoxina
Comparação gráfica entre a dose de manutenção e a “dose de ataque” (loading dose)
Notar que a concentração 
de equilíbrio é atingida mais 
rapidamente com a “dose de 
ataque”!
Após a primeira “dose de 
ataque”, utiliza-se a dose de 
manutenção
Comparação gráfica entre a dose de manutenção e a “dose de ataque” (loading dose)
Se o volume de distribuição 
do fármaco tiver valor muito 
alto
Maior deverá ser a dose de 
ataque ( e vice-versa)
LD = [Cp]T x VD
F
LD = loading dose ou dose 
de ataque
F = biodisponibilidade
Cp = concentração plasmática alvo VD = volume de distribuição
Exemplo de aplicação da “dose de ataque”:
Pacientes que precisam receber digoxina
Meia-vida: 61 horas 61 x 4 (meias-vidas) = 244 244
24
= 10 dias
Ou seja, 10 dias para a 
concentração 
plasmática da digoxina 
atingir o equilíbrio
“Dose de Ataque” = 1,5 ng.ml-1 x 580 L 
0,7
= 1243 µg = ± 1 mg
LD = [Cp]T x VD
F
Css da digoxina= 1,5 ng/ml
Aplica-se a fórmula:
ng.L
ml
ng.mL (x1000)
ml
ng x 1000 = µg 
= 1243 ng.L
ml
= 1243 ng.1000 ml
ml
Porém, não se administra 1 mg de uma vez!
Para evitar toxicidade, faz-se um 
fracionamento da dose de ataque
Dose inicial de 0,5 mg
Dose de 0,25 mg
Dose de 0,125 mg
Dose de 0,125 mg
Após 6-8 h
Após 6-8 h
Após 6-8 h
Completando, então, 1 mg de dose de ataque
A digoxina possui janela terapêutica 
estreita 
Modelo farmacocinético de dois compartimentos
Compartimento central: órgãos nos quais o 
fármaco atinge o equilíbrio rapidamente
Plasma e órgãos altamente perfundidos 
(fígado, rins, cérebro)
Compartimento periférico: tecidos nos 
quais o fármaco atinge o equilíbrio 
lentamente
Tecidos de baixa perfusão (tecido adiposo,
músculos, vísceras, pele etc.)
Modelo farmacocinético de dois compartimentos
Contudo, o modelo de um compartimento é suficiente para se aplicar a 
maioria das situações clínicas para a maioria dos fármacos
As moléculas do fármaco podem entrar e sair do compartimento periférico apenas 
por meio do compartimento central, que geralmente representa o plasma.
A adição de um segundo compartimento ao modelo gera um segundo componente 
exponencial na evolução temporal da concentração plasmática, de modo que ele 
apresente uma fase rápida e uma lenta.
Quando o gráfico é plotado na forma semi-logarítmica, 
pode-se observar, para alguns fármacos, a presença de 
duas fases:
1) Fase rápida: saída do fármaco do 
compartimento central (plasma) para 
o compartimento periférico (outros 
tecidos). Também chamado de 
redistribuição;
2) Fase lenta: eliminação do fármaco
t1/2α
Gráfico com padrão multiexponencial de declínio da concentração plasmática do fármaco
t1/2β
Cinética da eliminação do diazepam em seres humanos após uma dose oral única
A transferência do fármaco entre os compartimentos 
central e periférico é relativamente rápida em 
comparação com a velocidade de eliminação
A fase rápida (denominada fase α) pode representar 
a redistribuição do fármaco (i. e., a passagem das 
moléculas do fármaco do plasma para os tecidos e, 
assim, rapidamente reduzindo a concentração 
plasmática).
Então...
Tiopental
Sua alta lipossolubilidade é responsável pela curta latência de efeito e
pela transitoriedade do efeito quando injetado intravenosamente
Anestésico intravenoso, usado como agente indutor de anestesia 
e não para manter anestesia;
1o fase: redistribuição da droga do SNC e 
plasma (tecidos altamente perfundidos) 
para regiões periféricas menos perfundidas 
(músculo, vísceras e gordura)
2o fase: metabolismo e excreção 
da droga 
Dose intravenosa única de tiopental
Tiopental
- Curta latência de efeito e
pela transitoriedade do efeito quando 
injetado intravenosamente
- Efeito “ressaca” (pois permanece nos 
tecidos adiposos do corpo)
Sua alta lipossolubilidade é 
responsável pela... 
Curva semilogarítmica da concentração plasmática em função do tempo
Administração de fármaco (500 mg) 
em um homem de 70 kg
lnC(t) = lnC(0) – k.t Descreve modelo de compartimento único
ln2 = ln16 – k.12
0,693 = 2,772 – k.12
0,693 - 2,772 = – k.12
k = 2,079/12
k = 0,173 h-1
t = 12 h
C(0) = 16 µg/ml
C(t) = 12 µg/ml
k = ?
2) Meia vida? k = 0,693/t1/2
t1/2 = 4 ht1/2 = 0,693/0,173
1) Constante de eliminação (k)?
E tem também um outro modo de inferir os parâmetros k e t1/2...
Curva semilogarítmica da concentração plasmática em função do tempo
Administração i.v. de fármaco (500 
mg) em um homem de 70 kg
lnC(t) = lnC(0) – k.t
Descreve modelo de compartimento único (cinética de primeira ordem)
1) Meia vida? 
O volume de distribuição é determinado a partir de 
Cp
0 obtido por extrapolação do gráfico (t = 0, Cp
0 = 
16 µg/ml)
3) Volume de distribuição? 
V = dose/Cp
0
4) Depuração do fármaco? 
k = 0,173 h-1k= 0,693/ t1/2
ou 31,3 L
V = 7,14 mg/kg V = 0,45 L/kg
16 mg/L
CL = kV
CL = 0,173 h-1 x 31.300 ml CL = 90 ml/min
t1/2 = 4 h
2) Constante de eliminação (k)?
Cinética de primeira ordem
↓[S]: um aumento na [S] leva a um aumento
linear na velocidade da reação (cinética de primeira ordem)
Vmax[S]
KM +[S]
V0 =
Equação de Michaelis-Menten
Quando [S] << KM a 
equação se reduz a...
Vmax[S]
KM
V0 =
Ou...
k[S]V0 =
k[S]V0 =
[S]
V0
a.xy =
Equação da reta 
São diretamente proporcionais: quando se dobra a concentração do 
substrato (fármaco), dobra a velocidade de metabolização do 
fármaco
Cinética de ordem zero
Felizmente...
Exemplos: Ácido acetilsalicílico, Etanol e Fenitoína
Apenas poucos fármacos são eliminados pelo 
processo denominado cinética de ordem zero
Por que felizmente?
Porque traz uma série de problemas, implicações e cuidados 
adicionais necessários ao longo do processo terapêutico
Expressão gráfica da equação de Michaelis-Menten
↑[ ]: um aumento na [S] não 
altera a velocidade da reação, 
com cinética de ordem zero;
Por quê?Porque todas as enzimas estão saturadas!
Por isso, chamada também de cinética de saturação
Vmax[S]
KM +[S]
V0 =Quando [S] >> KM
Equação de Michaelis-Menten
A equação se reduz a: V0 = VMAX
Portanto...
[S]
V0
VmaxV0 =
Vmax
Ou seja, a taxa de eliminação do fármaco é CONSTANTE!
A velocidade de eliminação é constante
(independe da concentração plasmática 
do fármaco) 
A velocidade de eliminação decresce
(é dependente da concentração 
plasmática do fármaco)
Uma quantidade constante de fármaco 
é eliminada/unidade de tempo
Uma percentagem constante de 
fármaco é eliminada/unidade de tempo
A meia-vida é constante
A meia-vida varia de acordo com a Cp
Uma quantidade constante de fármaco 
é eliminada/unidade de tempo
Uma percentagem constante de 
fármaco é eliminada/unidade de tempo
Cinética de eliminação de primeira ordem
A meia-vida varia de acordo coma 
concentração plasmática
Cinética de eliminação de ordem zero
A meia-vida não varia de acordo coma 
concentração plasmática
Cinética de ordem zero
Diferentemente da cinética de primeira ordem, na cinética de saturação a taxa de 
desaparecimento é constante (a queda é linear, e não exponencial, como na de 1ª ordem)
No caso do etanol, a taxa de 
eliminação é de 4 mmol/L/h
Independentemente da dose ou 
concentração plasmática de etanol
A enzima álcool desidrogenase alcança o seu máximo a baixas concentrações 
de etanol, devido a uma limitada disponibilidade do cofator NAD+
A cinética de saturação acarreta várias consequências importantes:
1) Uma é que a duração da ação depende mais fortemente da dose que 
outros fármacos que não apresentam saturação metabólica;
2) Outra consequência é que a relação entre a dose e a concentração 
plasmática no estado de equilíbrio resulta em uma linha com inclinação
muito íngreme e imprevisível
Não obedecendo à regra de proporcionalidade para 
fármacos não saturáveis
A taxa máxima de metabolismo estabelece um limite à velocidade de administração 
do fármaco; se essa taxa for excedida, a quantidade de fármaco no organismo irá, a 
princípio, aumentar indefinidamente e nunca alcançar um estado de equilíbrio
Na realidade, isso não acontece, pois...
Geralmente, outras vias metabólicas não saturáveis ou a 
excreção renal contribuem significativamente em 
concentrações elevadas
Via enzimática 
saturada
Fármaco Metabólito
Via enzimática “alternativa” 
(não-saturada)
Rins
Metabólito
Excreção
Excreção
Apesar disso, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de 
fármacos desse tipo variam bastante e de maneira imprevisível com a dose. 
Da mesma maneira, variações na taxa de metabolismo (p. ex., por indução 
enzimática) causam alterações desproporcionais na concentração plasmática. 
Esses problemas são bem conhecidos para fármacos como a fenitoína, um 
anticonvulsivante que precisa ter as concentrações plasmáticas monitoradas com 
atenção para que seja obtido um efeito clínico ótimo
Fármacos que apresentam 
cinética de saturação
Têm o uso clínico menos previsível que 
outros que apresentam cinética linear
Podem ser rejeitados caso exista disponível um 
candidato similar com uma cinética linear
No caso da fenitoína, por exemplo...
Seu metabolismo torna-se saturado já nas concentrações do 
fármaco que fazem encerram a janela terapêutica
O KM = 5-10 mg/L
Tipicamente perto da dose mais baixa da 
faixa terapêutica (10 – 20 mg/L)
Para alguns indivíduos, principalmente 
crianças, o KM pode ser ainda menor (1 mg/L)
Lembrando que o KM é a [substrato] necessária 
para produzir 50% da Vmax da enzima
A concentração-alvo de fenitoína é de 
15 mg/L, o que é atingido a uma taxa 
de dose de 300 mg/dia
Como Vmax é 320 mg/dia
Uma dose 10% menor (270 mg/dia), gera 
concentração de equilíbrio (Css) de 5 mg/L, 
bem abaixo da dose desejada
Em contraste, uma dose 
10% maior que a ótima 
(330 mg/dia)
A alternância entre a ineficácia 
terapêutica e a toxicidade é 
quase inevitável
...levando a uma escalada na 
concentração até que ocorra 
a toxicidade
Vai exceder a capacidade 
metabólica máxima (em 10 
mg/dia)... 
Portanto, para estes pacientes para os 
quais a concentração alvo para fenitoína é 
mais de 10x o valor de KM
Níveis sanguíneos baixos: cinética de primeira 
ordem
Níveis sanguíneos mais altos: a capacidade 
máxima de metabolização do fígado é atingida
Fenitoína
Ao relacionar a resposta de um fármaco com sua concentração plasmática, parte-se 
de dois pressupostos:
Limitações da Farmacocinética
1. A concentração plasmática de um fármaco apresenta uma relação precisa com a 
concentração de um fármaco próximo ao seu alvo (receptor, enzima etc.)
2. A resposta ao fármaco depende apenas da sua concentração no ambiente ao 
redor de seu alvo
Limitações da Farmacocinética
1. A concentração plasmática de um fármaco apresenta uma relação precisa com 
a concentração de um fármaco próximo ao seu alvo (receptor, enzima etc.)
- É muito plausível nos poucos casos de fármacos 
que atuam através de um alvo no sangue (p. ex., um 
fármaco fibrinolítico atuando sobre o fibrinogênio);
- É razoavelmente plausível para um fármaco com ação sobre 
uma enzima, canal iônico ou receptores acoplados à proteína 
G ou ligados a quinases localizados na membrana celular; 
Para tais fármacos, existem complexas vias 
metabólicas com os diversos metabólitos ativos 
- Porém, é menos aceitável para o caso de receptores nucleares ou quando as células-
alvo estão protegidas pela barreira hematoencefálica. 
Nunca se provou ser clinicamente útil medir a 
concentração plasmática de fármacos antidepressivos 
ou antipsicóticos
Por quê?
Essa abordagem funciona bem para alguns 
poucos fármacos de ação central, 
particularmente os antiepilépticos e o lítio
Assim...
2. A resposta ao fármaco depende apenas da sua concentração no 
ambiente ao redor de seu alvo.
Esta premissa não se aplica a fármacos que formem uma ligação 
covalente estável com seus alvos e, assim, produzem um efeito com 
duração superior à sua presença em solução.
Exemplos: Ácido acetilsalicílico, antidepressivos inibidores irreversíveis 
da enzima monoaminooxidase
- Em outros casos, fármacos em uso terapêutico têm sua ação somente 
após um determinado tempo (p. ex., antidepressivos)
- Ou gradualmente induzem tolerância (p. ex., opioides, 
benzodiazepínicos) que alteram a relação entre a concentração e o efeito 
do fármaco de maneira tempo-dependente.
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