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Esquizofrenia biomarcador (sulfeto de hidrogênio) em cabelos
humanos
 
A expressão gênica do MPST (que leva à produção de sulfeto de hidrogênio) foi maior em cérebros post-mortem de
pessoas com esquizofrenia do que naqueles de pessoas não afetadas. Os níveis de proteína MPST nesses cérebros
também se correlacionaram bem com a gravidade dos sintomas pré-mortem. ? RIKEN (em inglês).
W (orking com camundongos modelo, cérebros humanos post-mortem e pessoas com esquizofrenia, pesquisadores
daCentro RIKEN para a Ciência do CérebroNo Japão descobriram que um subtipo de esquizofrenia está relacionado
a níveis anormalmente altos de sulfeto de hidrogênio no cérebro. Experimentos mostraram que essa anormalidade
provavelmente resulta de uma reação modificador do DNA durante o desenvolvimento que dura ao longo da vida.
Além de fornecer uma nova direção para a pesquisa em terapias medicamentosas, níveis mais altos do que o
normal da enzima produtora de sulfeto de hidrogênio podem atuar como biomarcadores para esse tipo de
esquizofrenia.
Os tópicos: 
Os tópicos:
 
O diagnóstico de distúrbios do pensamento é mais fácil quando um marcador confiável e objetivo pode ser
encontrado. No caso da esquizofrenia, sabemos há mais de 30 anos que está associada a uma resposta de
sobressacção anormal. Normalmente, não somos assustados tanto por uma explosão de ruído se uma explosão
menor – chamada de prepulso – se tornar um pouco mais cedo. Esse fenômeno é chamado de inibição do
prepúpulso (PPI) porque o pulso precoce inibe a resposta de sobressantela. Em pessoas com esquizofrenia, o IBP é
baixo, o que significa que sua resposta de insuflexão não é amortecido tanto quanto deveria ser após o prepulso.
O teste PPI é um bom marcador comportamental e, embora não possa nos ajudar diretamente a entender a biologia
por trás da esquizofrenia, foi o ponto de partida que levou às descobertas atuais.
Os pesquisadores da RIKEN CBS começaram a procurar diferenças na expressão de proteínas entre cepas de
camundongos que exibem PPI extremamente baixo ou extremamente alto. Em última análise, eles descobriram que
a enzima Mpst foi expressa muito mais no cérebro da cepa do camundongo com baixo PPI do que na cepa com alto
IBP. Sabendo que esta enzima ajuda a produzir sulfeto de hidrogênio, a equipe então mediu os níveis de sulfeto de
hidrogênio e descobriu que eles eram mais altos nos camundongos de baixo PPI.
“Ninguém jamais pensou em uma ligação causal entre sulfeto de hidrogênio e esquizofrenia”, diz o líder da equipe,
Takeo Toshikawa. “Uma vez que descobrimos isso, tivemos que descobrir como isso acontece e se essas
descobertas em camundongos seriam verdadeiras para pessoas com esquizofrenia”.
Esquemático mostrando como o estresse
oxidativo precoce durante o
desenvolvimento do cérebro leva a uma
reação antioxidante compensatória com um
efeito colateral do estresse do sulfeto. As
mudanças epigenéticas levam ao aumento
do sulfeto de hidrogênio no cérebro, o que,
por sua vez, causa redução da produção de
energia. Isso pode ser uma causa de
esquizofrenia. ? RIKEN (em vigor)
Primeiro, para ter certeza de que Mpst era o culpado, os pesquisadores criaram uma versão nocaute Mpst dos
camundongos com baixo PI e mostraram que seu IBP era maior do que em camundongos pPI baixos regulares.
Assim, reduzir a quantidade de Mpst ajudou os camundongos a se tornarem mais normais. Em seguida, eles
descobriram que a expressão gênica do MPST era realmente maior em cérebros post-mortem de pessoas com
esquizofrenia do que naqueles de pessoas não afetadas. Os níveis de proteína MPST nesses cérebros também se
correlacionaram bem com a gravidade dos sintomas pré-mortem.
Agora, a equipe tinha informações suficientes para olhar para a expressão do MPST como um biomarcador para a
esquizofrenia. Eles examinaram os folículos pilosos de mais de 150 pessoas com esquizofrenia e descobriram que a
expressão do mRNA MPST era muito maior do que as pessoas sem esquizofrenia. Mesmo que os resultados não
tenham sido perfeitos – indicando que o estresse do sulfeto não leva em conta todos os casos de esquizofrenia – os
níveis de MPST no cabelo podem ser um bom biomarcador para a esquizofrenia antes que outros sintomas
apareçam.
Se uma pessoa desenvolve esquizofrenia está relacionado tanto à sua genética quanto ao meio ambiente. Testes
em camundongos e cérebros post-mortem indicaram que altos níveis de MPST estavam associados a mudanças no
https://cbs.riken.jp/en/
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DNA que levam à expressão gênica permanentemente alterada. Assim, o próximo passo foi a equipe buscar fatores
ambientais que pudessem resultar em aumento permanente da produção de MPST.
Os níveis de MPST em cérebros
humanos pós-morte. níveis foram
significativamente mais elevados
no cérebro de pessoas com
esquizofrenia. ? RIKEN
(empredução)
Como o sulfeto de hidrogênio pode realmente proteger contra o estresse inflamatório, o grupo levantou a hipótese de
que o estresse inflamatório durante o desenvolvimento precoce pode ser a causa raiz. “Descobrimos que os
marcadores antioxidantes – incluindo a produção de sulfeto de hidrogênio – que compensam contra o estresse
oxidativo e a neuroinflamação durante o desenvolvimento do cérebro foram correlacionados com os níveis de MPST
no cérebro de pessoas com esquizofrenia”, diz Yoshikawa.
Ele propõe que, uma vez que o excesso de produção de sulfeto de hidrogênio é preparado, ele persiste ao longo da
vida devido a mudanças epigenéticas permanentes no DNA, levando à esquizofrenia induzida pelo “estresse de
sulfeto”.
Os tratamentos atuais para a esquizofrenia se concentram no sistema de dopamina e serotonina no cérebro. Como
esses medicamentos não são muito eficazes e têm efeitos colaterais, Yoshikawa diz que as empresas farmacêuticas
abandonaram o desenvolvimento de novos medicamentos. “É necessário um novo paradigma para o
desenvolvimento de novos medicamentos”, explica. “Atualmente, cerca de 30% dos pacientes com esquizofrenia são
resistentes à terapia antagonista dos receptores D2 da dopamina. “Nossos resultados fornecem um novo princípio
ou paradigma para projetar drogas, e estamos atualmente testando se a inibição da síntese de sulfeto de hidrogênio
pode aliviar os sintomas em modelos de esquizofrenia em camundongos”.
Este estudo foi publicado na revista EMBO Molecular Medicine. ) ) Em (')
O diagnóstico de distúrbios do pensamento é mais fácil quando um marcador confiável e objetivo pode ser
encontrado. No caso da esquizofrenia, sabemos há mais de 30 anos que está associada a uma resposta de
sobressalto anormal. Normalmente, não ficamos tão assustados com uma explosão de ruído se uma explosão
menor – chamada de prepulso – se tornar um pouco mais cedo. Este fenômeno é chamado de inibição do prepúspio
(PPI) porque o pulso precoce inibe a resposta de sobretalha. Em pessoas com esquizofrenia, o IBP é baixo, o que
significa que sua resposta de insulfo não é amortecido tanto quanto deveria ser após o prepulso.
O teste PPI é um bom marcador comportamental e, embora não possa nos ajudar diretamente a entender a biologia
por trás da esquizofrenia, foi o ponto de partida que levou às descobertas atuais.
Os pesquisadores da RIKEN CBS começaram a procurar diferenças na expressão de proteínas entre cepas de
camundongos que exibem PPI extremamente baixo ou extremamente alto. Em última análise, eles descobriram que
a enzima Mpst foi expressa muito mais no cérebro da cepa do camundongo com baixo PPI do que na cepa com alto
IBP. Sabendo que esta enzima ajuda a produzir sulfeto de hidrogênio, a equipe então mediu os níveis de sulfeto de
hidrogênio e descobriu que eles eram mais altos nos camundongos de baixo PPI.
“Ninguém jamais pensou em uma ligação causal entre sulfeto de hidrogênio e esquizofrenia”, diz o líder da equipe,
Takeo Toshikawa. “Uma vez que descobrimos isso, tivemos que descobrir como isso acontece e se essas
descobertas em camundongos seriam verdadeiras para pessoas com esquizofrenia”.
Esquemático mostrando como o estresse oxidativo precoce duranteo desenvolvimento do cérebro leva a uma reação antioxidante compens
estresse sulfeto. As mudanças epigenéticas levam ao aumento do sulfeto de hidrogênio no cérebro, o que, por sua vez, causa redução da p
uma causa de esquizofrenia.
Primeiro, para ter certeza de que Mpst era o culpado, os pesquisadores criaram uma versão nocaute Mpst dos
camundongos com baixo PI e mostraram que seu IBP era maior do que em camundongos pPI baixos regulares.
Assim, reduzir a quantidade de Mpst ajudou os camundongos a se tornarem mais normais. Em seguida, eles
descobriram que a expressão gênica do MPST era realmente maior em cérebros post-mortem de pessoas com
esquizofrenia do que naqueles de pessoas não afetadas. Os níveis de proteína MPST nesses cérebros também se
correlacionaram bem com a gravidade dos sintomas pré-mortem.
Agora, a equipe tinha informações suficientes para olhar para a expressão do MPST como um biomarcador para a
esquizofrenia. Eles examinaram os folículos pilosos de mais de 150 pessoas com esquizofrenia e descobriram que a
expressão do mRNA MPST era muito maior do que as pessoas sem esquizofrenia. Mesmo que os resultados não
tenham sido perfeitos – indicando que o estresse do sulfeto não leva em conta todos os casos de esquizofrenia – os
níveis de MPST no cabelo podem ser um bom biomarcador para a esquizofrenia antes que outros sintomas
apareçam.
Se uma pessoa desenvolve esquizofrenia está relacionado tanto à sua genética quanto ao meio ambiente. Testes
em camundongos e cérebros post-mortem indicaram que altos níveis de MPST estavam associados a mudanças no
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DNA que levam à expressão gênica permanentemente alterada. Assim, o próximo passo foi a equipe buscar fatores
ambientais que pudessem resultar em aumento permanente da produção de MPST.
Os níveis de MPST em cérebros humanos pós-morte. níveis foram significativamente mais
elevados no cérebro de pessoas com esquizofrenia.
Como o sulfeto de hidrogênio pode realmente proteger contra o estresse inflamatório, o grupo levantou a hipótese de
que o estresse inflamatório durante o desenvolvimento precoce pode ser a causa raiz. “Descobrimos que os
marcadores antioxidantes – incluindo a produção de sulfeto de hidrogênio – que compensam contra o estresse
oxidativo e a neuroinflamação durante o desenvolvimento do cérebro foram correlacionados com os níveis de MPST
no cérebro de pessoas com esquizofrenia”, diz Yoshikawa.
Ele propõe que, uma vez que o excesso de produção de sulfeto de hidrogênio é preparado, ele persiste ao longo da
vida devido a mudanças epigenéticas permanentes no DNA, levando à esquizofrenia induzida pelo “estresse de
sulfeto”.
Os tratamentos atuais para a esquizofrenia se concentram no sistema de dopamina e serotonina no cérebro. Como
esses medicamentos não são muito eficazes e têm efeitos colaterais, Yoshikawa diz que as empresas farmacêuticas
abandonaram o desenvolvimento de novos medicamentos. “É necessário um novo paradigma para o
desenvolvimento de novos medicamentos”, explica. “Atualmente, cerca de 30% dos pacientes com esquizofrenia são
resistentes à terapia antagonista dos receptores D2 da dopamina. “Nossos resultados fornecem um novo princípio
ou paradigma para projetar drogas, e estamos atualmente testando se a inibição da síntese de sulfeto de hidrogênio
pode aliviar os sintomas em modelos de esquizofrenia em camundongos”.
Este estudo foi publicado na revista EMBO Molecular Medicine. ) ) Embalhação (em, í)
Mais leitura
Ide et al. (2019) O excesso de produção de sulfeto de hidrogênio e polisssufidas está por baixo de uma
fisiopatologia da esquizofrenia. EMBO Mol Med. doi: 10.15252/emmm.201910695.
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https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201910695