Aula 5

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FARMACOLOGIA 
AULA 5 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Profª Deborah Galvão Coelho da Silva 
 
 
 
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CONVERSA INICIAL 
Obesidade é uma crise de saúde global que vem aumentando entre 
crianças, adolescentes e adultos nos últimos anos. Dados da OMS indicam que 
pelo menos um milhão de pessoas apresentam excesso de peso, das quais 
300 milhões são obesos. Estilos de vida modernos, incorporando padrões 
alimentares alterados, acesso rápido a alimentos densos em energia e 
nutricionalmente pobres, associados a hábitos sedentários aceleraram 
enormemente o problema. 
A obesidade está associada ao risco aumentado de diversas patologias 
como aterosclerose, hipertensão, diabetes, doenças cardíacas, entre outras que 
comprometem a qualidade de vida das pessoas. A necessidade de 
medicamentos seguros e eficazes é grande e limitada, tendo como 
consequência a morbidade e morte prematura. 
As causas da obesidade são múltiplas e a etiologia ainda é pouco 
conhecida, no entanto, alguns fatores como transtornos de humor, efeitos 
colaterais de medicamentos, dependência de alimentos ou predisposição 
genética podem influenciar seu desenvolvimento. 
Nesta aula, vamos abordar as principais características patológicas da 
obesidade e os tratamentos farmacológicos disponíveis. 
PH, 22 anos, 1,70 cm e 115 kg, sente-se muito cansado ao realizar 
atividades como correr, andar e subir escadas. Passa maior parte do dia sentado 
em frente ao computador e foi diagnosticado com pré-diabetes. PH tem uma 
alimentação rica em carboidratos e gorduras. Com base na idade de PH, quais 
as possíveis complicações que podem vir da sua rotina e alimentação? 
TEMA 1 – INTRODUÇÃO À OBESIDADE 
A obesidade, que é amplamente definida como excesso de peso corporal 
para uma determinada altura, continua a ser uma preocupação de saúde global 
contínua, pois está associada ao aumento do risco de várias doenças crônicas, 
incluindo diabetes tipo 2, hipertensão e doenças cardiovasculares. Índice de 
massa corporal (IMC) (peso em kg/altura em m2), a fórmula mais amplamente 
utilizada para definir sobrepeso (IMC 25 a 29,9 kg/m2) e obesidade (IMC ≥ 30 
kg/m2), embora não seja uma medida verdadeira de adiposidade, é simples de 
usar em exames de saúde e levantamentos epidemiológicos. 
 
 
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A patogênese da obesidade é complexa, com fatores ambientais, 
socioculturais, fisiológicos, médicos, comportamentais, genéticos, epigenéticos 
e vários outros fatores que contribuem tanto para a causalidade quanto para a 
persistência. 
A obesidade, e em particular a obesidade mórbida, é conhecida por 
influenciar vários processos fisiológicos, como permeabilidade intestinal, 
esvaziamento gástrico, débito cardíaco, função hepática e renal. Além disso, a 
obesidade tem sido associada ao desenvolvimento de vários cânceres, apneia 
obstrutiva do sono, distúrbios musculoesqueléticos, infertilidade e depressão, 
bem como muitas outras morbidades. Estudos de acompanhamento de longo 
prazo de pacientes submetidos à cirurgia bariátrica, que é atualmente o 
tratamento mais eficaz para a obesidade em termos de produção de redução de 
peso significativa e sustentada, forneceram evidências convincentes de que a 
perda de peso pode melhorar muitas condições relacionadas à obesidade e 
melhorar a expectativa de vida. 
Outro parâmetro inclui aspectos farmacológicos, dos quais propriedades 
farmacocinéticas das drogas podem ser alteradas em pacientes obesos 
(mórbidos). Além disso, a farmacodinâmica dos medicamentos pode ser 
diferente na obesidade. Por exemplo, os benzodiazepínicos ou analgésicos 
opioides podem ter um efeito mais pronunciado na obesidade em decorrência do 
aumento da incidência de apneia obstrutiva do sono (AOS) em indivíduos 
obesos. 
Figura 1 – Obesidade 
 
Crédito: Vgstockstudio/Shutterstock. 
 
 
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TEMA 2 – FISIOPATOLOGIA DA OBESIDADE 
Uma visão amplamente aceita é a de que a obesidade resulta de uma 
interação entre ambiente/estilo de vida e suscetibilidade genética. A distinção 
entre as causas e consequências da obesidade deve ser levada em 
consideração, assim como a importância de compreender a fisiopatologia 
independente e dependente da obesidade das comorbidades, incluindo doenças 
cardiovasculares. 
Embora o cérebro regule principalmente a ingestão de alimentos como um 
comportamento, ele depende de informações do resto do corpo e do ambiente 
para tomar a decisão de comer ou não comer. Há mais de 50 anos, estudos 
estabeleceram o hipotálamo como um centro-chave para a detecção da fome e 
da organização do comportamento alimentar. Desde então, a importância do 
hipotálamo foi confirmada, com muitos detalhes adicionados à sua anatomia 
funcional e química. Além disso, a importância da comunicação entre o 
hipotálamo e outras regiões do cérebro, bem como com a periferia, foi 
reconhecida. 
Uma função-chave do hipotálamo basomedial é detectar a escassez no 
suprimento de nutrientes, tanto em curto quanto em longo prazo, e traduzi-los 
em comportamento. Para isso, grupos separados de neurônios quimicamente 
distintos – neuropeptídeo Y e pró-opiomelanocortina (POMC) – são sensíveis a 
metabólitos circulantes e hormônios que sinalizam a disponibilidade de energia, 
como leptina, grelina, insulina e glicose, além de sinais neurais que refletem o 
estado nutricional do intestino transmitidos através do nervo vago e tronco 
cerebral. 
Embora cada tecido e célula tenha seu próprio sensor de energia 
conservado evolutivamente, e muitas das necessidades de energia podem ser 
cobertas por reflexos autônomos e periféricos de células e tecidos sem envolver 
o cérebro, o hipotálamo deve, portanto, ser considerado um sensor de energia 
mestre que integra passado, atualidade e futuras necessidades de todo o corpo 
com condição ambiental predominante ou esperada. Assim, qualquer 
interferência nas funções normais desse circuito hipotálamo leva a prejuízos na 
regulação do equilíbrio de energia; muitos estudos são direcionados a esse 
circuito. 
 
 
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Está cada vez mais claro que a capacidade integrativa do hipotálamo 
também é enriquecida pela extensiva conversação com outras áreas do cérebro, 
como o córtex e o sistema límbico, que se preocupam com o processamento de 
informações sensoriais externas, controle cognitivo e emocional e tomada de 
decisão baseada em recompensa. Antes mesmo de ser degustado e absorvido, 
o alimento pode ter efeitos poderosos no cérebro por meio de estímulos visuais 
e olfativos. 
Além das áreas obviamente envolvidas no processamento de estímulos 
visuais, uma rede de saliência, associada à motivação, desejo e desejo por 
comida, particularmente comida saborosa e de alta energia (também referida 
como querer), consistindo em áreas no córtex frontal, estriado ventral e dorsal, 
e a amígdala, foi encontrada para ser mais ativada em indivíduos obesos e 
magros. 
A regulação da ingestão de nutrientes específicos ainda é mal 
compreendida, embora tenha implicações diretas e poderosas nas doenças 
metabólicas e cardiovasculares. Se o mesmo sistema neural é responsável pelo 
controle das calorias totais, também é responsável pelo controle da ingestão de 
carboidratos, gorduras e proteínas, e o que transmite especificidade ainda 
precisa ser demonstrado. 
TEMA 3 – RELAÇÃO DOPAMINA-SEROTONINA-OBESIDADE 
A obesidade resulta de um desequilíbrio entre a ingestão e o gasto de 
energia, e muitos estudos têm como objetivo determinar por que os indivíduos 
obesos continuam a consumir alimentos em condições de excesso calórico. As 
duas principais “hipóteses de neurotransmissor” da obesidade afirmam que o 
aumento da ingestão de alimentos é parcialmente impulsionado pela diminuição 
da recompensa mediada pela dopamina e diminuição do feedback homeostático 
mediado pela serotonina em resposta à ingestão de alimentos. 
O mecanismo pelo qual a serotonina controla a ingestão de alimentos nãoé totalmente compreendido. No entanto, há evidências que sugerem que a 
serotonina aumenta os receptores de melanocortina 4 (MC4), que estão 
envolvidos no controle da ingestão de alimentos no hipotálamo. 
A relação entre serotonina e alimentação é datada da década de 1970, 
quando os cientistas descobriram que existe relação inversa entre o nível de 
serotonina e a ingestão alimentar. Existem três receptores de serotonina 
 
 
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implicados no controle da ingestão alimentar e o controle do peso corporal inclui 
5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6. Outros receptores responsáveis pelos efeitos 
prejudiciais incluem os receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B. 
A obesidade também está associada a deficiências no sistema de 
dopamina. A evidência disso foi observada em estudos pré-clínicos com 
roedores e humanos. Por exemplo, ratos que foram alimentados com dietas ricas 
em gordura por longos períodos de tempo (comparáveis aos anos de vida em 
humanos) mostraram níveis diminuídos de dopamina em áreas do circuito de 
recompensa. É importante ressaltar que os déficits no sistema de dopamina 
podem ser revertidos com a remoção da dieta rica em gordura. Certos indivíduos, 
entretanto, não mostraram alterações cerebrais após a remoção de uma dieta 
rica em gordura. Os autores sugerem que essas mudanças cerebrais duradouras 
podem contribuir para a dificuldade em perder e/ou manter a perda de peso após 
o início de um programa de dieta. Em humanos, genes ligados à dopamina foram 
implicados na obesidade. A monoamina oxidase é uma enzima que decompõe 
os neurotransmissores no cérebro, incluindo a dopamina. Acredita-se que a 
disfunção da monoamina oxidase (atividade em excesso ou pouca atividade) 
seja a base de uma variedade de distúrbios psiquiátricos e neurológicos – a 
obesidade pode ser um deles. 
A dopamina se liga aos receptores, que são proteínas localizadas nas 
membranas celulares dos neurônios; alguns deles são conhecidos como 
receptores de dopamina D2. Em comparação com controles de peso normal, foi 
visto que indivíduos obesos apresentaram baixos níveis de receptores D2 no 
estriado (parte dos gânglios da base e uma região do cérebro que ajuda a regular 
a motivação e o movimento). Além disso, os indivíduos com os maiores IMCs 
apresentaram os níveis mais baixos de receptores D2. Comer pode ser uma 
experiência prazerosa; isso ocorre porque o consumo de alimentos ativa os 
centros de recompensa do cérebro. Esses estudos sugerem que indivíduos 
obesos podem estar comendo demais para estimular os centros de recompensa 
disfuncionais ou deprimidos do cérebro. 
A obesidade pode ser causada por alterações no sistema dopaminérgico 
e serotoninérgico. A falta de atividade física comum em pessoas com obesidade 
pode ser devida a essas alterações no sistema nervoso central. 
 
 
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TEMA 4 – OPÇÕES DE TRATAMENTOS DISPONÍVEIS 
4.1 Mudanças no estilo de vida 
Aconselhamento dietético e de exercícios continua sendo a base do 
tratamento médico da obesidade e deve ser incentivado a todos os outros 
adjuvantes do tratamento. A restrição calórica sustentada (até 1.500 kcal/dia 
para mulheres e 1.800 para homens), independentemente da composição ou 
regime alimentar dos macronutrientes, tem efeitos bastante semelhantes na 
perda de peso, variando de 3-5 kg em dois anos. A adição de exercícios físicos 
facilita a perda de peso pelo aumento do gasto de energia e aumento da taxa 
metabólica basal pelo aumento da massa muscular. 
Infelizmente, as intervenções no estilo de vida sozinhas raramente 
resultam em perda de peso em longo prazo e a maioria das pessoas que fazem 
dieta retorna ao peso basal dentro de 3 a 5 anos. Isso se aplica até mesmo aos 
participantes em ensaios de perda de peso em que são oferecidos educação e 
suporte intensivo para ajudar a prevenir a recuperação do peso, e adiciona 
suporte ao conceito de que o apetite pode ser conscientemente substituído no 
curto prazo, mas no longo prazo isso é substituído por um “ponto de ajuste” 
determinado biologicamente. 
4.2 Farmacoterapia 
Infelizmente, os medicamentos atualmente disponíveis para controle de 
peso em longo prazo são limitados em número e eficácia. Existem muitos outros 
exemplos de medicamentos usados historicamente para perda de peso que 
foram removidos em decorrência de efeitos colaterais significativos, incluindo 
hipertensão, distúrbios graves do humor, patologia cardíaca grave e aumento da 
mortalidade. Isso geralmente se deve ao uso de estimulantes adrenérgicos de 
ação central, que suprimem o apetite e aumentam o gasto de energia por meio 
da ativação simpática generalizada. 
As opções farmacológicas incluem sibutramina, orlistate, lorcaserina, 
liraglutida. Uma meta realista de tratamento é geralmente a perda de 5 a 10% do 
peso corporal inicial ao longo de um período de 6 a 12 meses, seguida pela 
manutenção de peso reduzido em longo prazo. 
 
 
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Embora a perda de peso seja um resultado importante do tratamento, um 
objetivo principal da gestão da obesidade deve ser melhorar fatores de risco 
cardiovascular e metabólico, a fim de reduzir a morbidade e mortalidade 
relacionadas com a obesidade. Perda de peso modesta, tão baixa quanto 5% do 
peso corporal inicial, pode levar a melhorias na pressão arterial, concentrações 
de lipídios séricos, aumento da sensibilidade à insulina e melhores níveis de 
glicose. 
4.3 Sibutramina 
A sibutramina foi desenvolvida pela primeira vez como um antidepressivo, 
e, embora fosse ineficaz para isso, reduziu o peso corporal e o apetite. É um 
inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina de ação central que 
aumenta a perda de peso aumentando a saciedade. Ele também pode ter um 
efeito termogênico em seres humanos, mas isso permanece controverso. É 
administrado como uma dose de 10 mg uma vez por dia, geralmente de manhã, 
e pode ser aumentado para 15 mg por dia após quatro semanas, se necessário. 
A perda de peso parece ser dependente da dose, e a extensão da perda de peso 
inicial em indivíduos tratados com sibutramina prediz a resposta em longo prazo. 
4.4 Orlistate 
O orlistate foi aprovado em 1998 para uso por mais de 12 semanas, que 
é considerado um uso de longo prazo. Ele reduz a absorção de gordura na dieta 
em 30%, inibindo a lipase pancreática e gástrica. Estudos mostram que orlistate 
120 mg (três vezes/dia) associado à dieta apropriada resultou em perda de peso 
clinicamente significativa e redução do ganho de peso quando comparado ao 
grupo placebo. 
Os principais efeitos colaterais da terapia com orlistate são 
gastrointestinais, incluindo cólicas intestinais, flatos, incontinência fecal, 
manchas oleosas e flatos com secreção. Estes ocorrem em 15 a 30% dos 
pacientes, tendem a ocorrer precocemente e diminuem à medida que os 
pacientes reduzem o consumo de gorduras, limitando-se a 30%. 
Muitos outros agentes “anorexígenos”, como as anfetaminas, já foram 
testados na tentativa de perda de peso, no entanto, foram retirados do uso clínico 
em decorrência de seus efeitos adversos. 
 
 
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A lorcaserina e liraglutida são os fármacos mais recentemente incluídos 
no tratamento da obesidade. A lorcaserina atua nos receptores 5-HT2C no 
sistema nervoso central (SNC), particularmente no hipotálamo, reduzindo o 
apetite. O medicamento estimula os receptores 5-HT2C nos neurônios POMC 
no núcleo arqueado; isso causa a liberação do hormônio estimulador da alfa-
melanocortina (alfa-MSH), que atua nos receptores da melanocortina-4 no 
núcleo paraventricular para suprimir o apetite. A lorcaserina é indicada como um 
adjuvante de uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física para controle 
crônico de peso em adultos obesos ou em pacientes com sobrepeso. 
Como resultado do mecanismo de ação da lorcaserina como agonista 
serotonérgico, podem ocorrer interações potenciais com medicamentos que 
afetam as vias serotonérgicas. O risco de síndrome da serotonina e reaçõessemelhantes à síndrome neuroléptica maligna (SNM) pode ocorrer se a 
lorcaserina for usada em combinação com outros agentes serotonérgicos, 
embora esses efeitos não tenham sido avaliados. 
A liraglutida é um análogo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-
1). A droga atinge neurônios ativados em regiões do cérebro e regula o apetite 
e a ingestão de calorias. O medicamento é administrado por via subcutânea uma 
vez ao dia. Em testes de diabetes, a liraglutida foi associada a uma redução 
significativa de peso. 
TEMA 5 – CIRURGIA BARIÁTRICA 
Atualmente, o meio mais eficaz de perda de peso significativa e 
sustentada para pacientes obesos é a cirurgia bariátrica. 
A bandagem gástrica é um procedimento restritivo que envolve a inserção 
de uma banda ajustável em torno da parte superior do estômago para limitar a 
quantidade de alimento que pode ser ingerida. O bypass gástrico em Y-de-Roux 
envolve a formação de uma pequena bolsa estomacal e o bypass do intestino 
delgado proximal. Embora a má absorção não seja uma característica importante 
da cirurgia de redução do estômago, os pacientes submetidos a esse tipo de 
procedimento perdem muito mais peso (na ordem de 30%) do que aqueles 
submetidos apenas à banda gástrica (perda de 20%). Eles também 
experimentam uma redução imediata do apetite e melhora no metabolismo da 
glicose, muito antes de as vantagens da perda de peso por meio da ingestão 
restrita terem surgido. 
 
 
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Os níveis pós-prandiais de peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e 
peptídeo tirosina tirosina (PYY), que são hormônios intestinais inibidores do 
apetite, são elevados após cirurgia de redução do estômago, mas não após 
banda gástrica. O GLP-1 também atua nas células β pancreáticas para aumentar 
a liberação de insulina dependente de glicose, conhecido como efeito da 
incretina. 
Figura 2 – Cirurgia bariátrica 
 
Crédito: Aksabir/Shutterstock. 
NA PRÁTICA 
Como vimos no início da aula, PH tem 25 anos e já está sentindo as 
complicações da obesidade. As consequências desse estilo de vida incluem a 
origem de diversas doenças como hipertensão, diabetes mellitus tipo 2, doenças 
cardiovasculares, entre outras comorbidades. A melhor recomendação para PH 
é buscar ajuda com profissional da saúde que vai orientar na melhor forma de 
ganhar saúde e estilo de vida. 
FINALIZANDO 
Nesta aula, vimos os aspectos fisiopatológicos da obesidade e suas 
implicações no estilo de vida das pessoas. A obesidade é uma epidemia mundial 
que se caracteriza pelo excesso de tecido adiposo e que contribui para inúmeras 
doenças crônicas e mortalidade precoce. As consequências adversas à saúde 
 
 
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associadas à obesidade incluem doenças cardiovasculares, derrame; diabetes 
mellitus tipo 2; hipertensão, dislipidemia, entre tantas outras doenças. 
Vimos que existe relação entre a obesidade e os neurotransmissores 
dopamina e serotonina, no entanto, outros neurotransmissores também 
desempenham atividades sobre a doença. Avanços recentes em medicamentos 
utilizados no tratamento da obesidade permitiram o potencial de alcançar uma 
perda de peso clinicamente significativa. A sibutramina é um inibidor da 
recaptação de serotonina e noradrenalina, promovendo estável a concentração 
desses neurotransmissores na fenda sináptica, resultando em aumento da 
saciedade; como consequência, há redução da ingestão de alimentos. O orlistate 
é capaz de inibir a lipase pancreática e gástrica, reduzindo em até 30% a 
absorção de gorduras pelo organismo. 
A obesidade, além de comprometer a qualidade de vida, está associada 
a inúmeras doenças crônicas. Felizmente, a redução de peso melhora o manejo 
de muitas dessas doenças, especialmente a diabetes mellitus tipo 2. Embora a 
prevalência global de obesidade não tenha diminuído, mais opções terapêuticas 
estão disponíveis hoje, melhorando o manejo de pacientes com obesidade e 
comorbidades relacionadas. 
 
 
 
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REFERÊNCIAS 
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