Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade

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Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade e seu tratamento
Guilherme Lopes Cavalheiro
Índice
Sintomas e circuitos: o TDAH como transtorno do córtex pré-frontal
TDAH como transtorno de “sintonização” ineficiente do córtex pré-frontal pela dopamina e pela noradrenalina
Neurodesenvolvimento e TDAH
Tratamentos para o TDAH 
Quais sintomas devem ser tratados em primeiro lugar? 
Tratamento do TDAH com estimulantes 
Tratamento do TDAH com agentes noradrenérgicos 
Tratamentos futuros para o TDAH 
Sintomas e circuitos: 
o TDAH como transtorno
do córtex pré-frontal
Figura 11.1 Sintomas do TDAH. Três categorias principais de sintomas associadas ao transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH): desatenção, hiperatividade e impulsividade. A desatenção, por sua vez, pode ser dividida em dificuldade de atenção seletiva e dificuldade de atenção sustentada e resolução de problemas.
Figura 11.2 Correlação entre os sintomas de TDAH e os circuitos. Acredita-se que os problemas relacionados à atenção seletiva estejam ligados ao processamento ineficiente da informação no córtex cingulado anterior dorsal (CCAd), enquanto os problemas de manutenção da atenção estão associados ao processamento ineficiente da informação no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL). A hiperatividade pode ser modulada pelo córtex motor pré-frontal, e a impulsividade, pelo córtex orbitofrontal.
Figura 11.3 Manutenção da atenção e resolução de problemas: o teste n-back. A manutenção da atenção é hipoteticamente modulada por uma alça corticoestriado talamocortical, que envolve o córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL), que se projeta para o complexo do estriado. A ativação ineficiente do CPFDL pode resultar em dificuldades na realização ou conclusão de tarefas, em desorganização e em dificuldade na manutenção do esforço mental. Tarefas como o teste n-back são utilizadas para medir a manutenção da atenção e a capacidade de resolução de problemas. Na variante 0-back do teste n-back, um participante olha para um número que aparece na tela e pressiona um botão para indicar qual é o número. Na variante 1-back, o participante olha apenas para o primeiro número e, quando aparece o segundo número, ele pressiona um botão correspondente ao primeiro número. Os valores “n” mais altos estão correlacionados com um aumento na dificuldade do teste.
Esquizofrenia, Depressão, Mania, Ansiedade, Dor, Sono e Vigília. 
Figura 11.4 Atenção seletiva: a tarefa de Stroop. A atenção seletiva é hipoteticamente modulada por uma alça corticoestriado talamocortical que se origina no córtex cingulado anterior dorsal (CCAd) e que se projeta para o complexo estriado, em seguida para o tálamo e de volta ao CCAd. A ativação ineficiente do CCAd pode resultar em sintomas, como ter pouca atenção aos detalhes, cometer erros por descuido, não escutar, perder objetos, ser distraído e esquecer coisas. Um exemplo de teste que envolve a atenção seletiva e, portanto, deve ativar o CCAd é a tarefa de Stroop. No teste de Stroop, o participante deve dizer a cor de uma palavra escrita, em vez de dizer a própria palavra. Por exemplo, se a palavra azul estiver escrita em laranja, a resposta correta é, portanto, laranja, enquanto azul é a escolha incorreta.
Figura 11.5 Impulsividade. A impulsividade está associada a uma alça corticoestriado talamocortical, que envolve o córtex orbitofrontal (COF), o complexo do estriado e o tálamo. Exemplos de sintomas de impulsividade no TDAH incluem falar excessivamente, falar sem pensar, não esperar a sua vez e interromper os outros.
Figura 11.6 Hiperatividade. A atividade motora, à semelhança da hiperatividade e da agitação ou retardo psicomotores, pode ser modulada por uma alça corticoestriado talamocortical que se projeta do córtex motor pré-frontal para o putâmen (estriado lateral), o tálamo e de volta ao córtex motor pré-frontal. Os sintomas comuns de hiperatividade em crianças com TDAH consistem em inquietação, levantar-se da cadeira, correr/subir, estar em constante movimento e ter dificuldade em brincar tranquilamente.
Figura 11.7 Sintomas centrais do TDAH: problemas regionais de sintonização do CPF. 
Os sintomas de TDAH podem resultar da incapacidade dos pacientes de ativar adequadamente áreas corticais pré-frontais em resposta a tarefas cognitivas. Foi formulada a hipótese de que a ocorrência de alterações no córtex orbitofrontal (COF) leva a problemas de impulsividade ou de hiperatividade. A sintonização inadequada do córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) ou do córtex cingulado anterior dorsal (CCAd) pode, respectivamente, levar a sintomas de atenção sustentada ou seletiva.
Figura 11.8 TDAH e sintomas comórbidos. A sintonização inadequada do córtex pré-frontal ventromedial (CPFVM) pode estar associada a sintomas comórbidos frequentemente observados em pacientes com TDAH, como transtorno da conduta ou transtorno de oposição desafiante, bem como instabilidade do humor e ansiedade.
TDAH como transtorno de “sintonização” ineficiente do córtex pré-frontal pela dopamina e pela noradrenalina
Figura 11.9 Descarga tônica basal de noradrenalina e de dopamina. A modulação da função do córtex pré-frontal e, portanto, da regulação da atenção e do comportamento depende da liberação ótima de noradrenalina (NA) e de dopamina (DA). Em condições normais, a NA e a DA no córtex pré-frontal (CPF) estimulam alguns receptores nos neurônios pós-sinápticos, o que possibilita níveis ótimos de transmissão de sinais e descarga neuronal. Na presença de níveis modestos, a NA pode melhorar a função do córtex pré-frontal ao estimular os receptores α2A póssinápticos. De modo semelhante, a DA em níveis modestos estimula os receptores de dopamina 1 e 3 (D1 e D3) e é benéfica no funcionamento do córtex pré-frontal. No caso de ambos os sistemas, noradrenérgico e dopaminérgico, a moderação é, certamente, o aspecto fundamental.
Figura 11.10 Descarga fásica de dopamina provocada por saliência. Enquanto a descarga tônica, conforme observado no córtex pré-frontal, é frequentemente preferida nos sistemas neuronais, um pouco de descarga fásica dos neurônios dopaminérgicos (DA) no nucleus accumbens pode ser algo bom. A descarga fásica leva a picos/rajadas de liberação de DA; quando isso ocorre de maneira controlada, pode reforçar a aprendizagem e o condicionamento da recompensa, o que pode proporcionar a motivação necessária para buscar experiências naturalmente gratificantes (p. ex., educação, desenvolvimento da carreira etc.). Entretanto, quando esse sistema está fora dos limites, ele pode induzir descarga descontrolada de DA, o que reforça a recompensa da busca de substâncias de uso abusivo, por exemplo. Nesse caso, em que o circuito de recompensa pode ser sequestrado, os impulsos podem ser seguidos de desenvolvimento de compulsões descontroladas na busca de substâncias.
Figura 11.11 Função cognitiva no TDAH: ela é deficiente? A ativação ocorre como se fosse um interruptor com regulador de luminosidade (um interruptor com dimmer), com muitas fases ao longo do espectro. 
O local onde o indivíduo se encontra no espectro é influenciado por vários neurotransmissores fundamentais e promotores do estado de vigília, incluindo a histamina (HA), a dopamina (DA), a noradrenalina (NA), a serotonina (5HT) e a acetilcolina (ACh). Quando a neurotransmissão está equilibrada, o indivíduo está acordado, alerta e capaz de funcionar de modo adequado. Alterações no funcionamento desses neurotransmissores fundamentais, seja para um excesso ou para uma deficiência, podem causar disfunção cognitiva. A disfunção cognitiva no TDAH pode ser o resultado de uma baixa descarga noradrenérgica e dopaminérgica tônica.
Figura 11.12 TDAH e ativação deficiente. Além de desempenhar um papel fundamental nas vias de ativação, o córtex pré-frontal (CPF) também é a principal área do cérebro em que hipoteticamente ocorrem desequilíbrios nos sistemas noradrenérgico (NA) e dopaminérgico(DA). A sinalização deficiente nas vias NA e DA do córtex pré-frontal reflete-se na redução da estimulação dos receptores pós-sinápticos. Especificamente, os receptores D1, que são relevantes na função cognitiva, não são muito sensíveis à dopamina; em consequência, não são estimulados quando os níveis de DA estão baixos. O aumento dos níveis de NA e DA deveria melhorar a função do córtex pré-frontal por meio de aumento da estimulação dos receptores α2A pós-sinápticos e dos receptores D1.
Figura 11.13 Função cognitiva no TDAH: ela é excessiva? A ativação ocorre como se fosse um interruptor com regulador de luminosidade (um interruptor com dimmer), com muitas fases ao longo do espectro. O local onde o indivíduo se encontra no espectro é influenciado por vários neurotransmissores fundamentais promotores do estado de vigília, incluindo a histamina (HA), a dopamina (DA), a noradrenalina (NA), a serotonina (5HT) e a acetilcolina (ACh). Quando a neurotransmissão está equilibrada, o indivíduo está acordado, alerta e capaz de funcionar de modo adequado. Alterações no funcionamento desses neurotransmissores fundamentais, seja para um excesso ou para uma deficiência, podem causar disfunção cognitiva. O aumento excessivo de noradrenalina ou de dopamina pode levar a uma estimulação excessiva dos receptores pós-sinápticos e causar disfunção cognitiva.
Figura 11.14 TDAH e ativação excessiva. Quando há uma sintonização ideal da neurotransmissão noradrenérgica (NA) e dopaminérgica (DA) no córtex pré-frontal (CPF), a estimulação modesta dos receptores α2A pós-sinápticos e receptores D1 possibilita um funcionamento cognitivo eficiente. Se a neurotransmissão NA ou DA estiver excessiva, como em situações de estresse ou condições comórbidas, como ansiedade ou uso de substâncias, isso pode levar à hiperestimulação dos receptores pós-sináptico e, portanto, à disfunção cognitiva e a outros sintomas. Especificamente, a neurotransmissão noradrenérgica excessiva pode levar ao comprometimento da memória de trabalho, devido à estimulação dos receptores α1 (e β1). A neurotransmissão dopaminérgica excessiva pode levar à hiperestimulação dos receptores D1 no córtex pré-frontal.
Figura 11.15 TDAH e razão sinal-ruído mal adaptativa. Para que o córtex pré-frontal atue de modo adequado, é necessário haver estimulação moderada dos receptores α2A pela noradrenalina (NA) e dos receptores D1 pela dopamina (DA). Teoricamente, o papel da NA consiste em aumentar o sinal de entrada ao possibilitar um aumento da conectividade das redes pré-frontais, enquanto a função da DA consiste em diminuir o ruído ao impedir a ocorrência de conexões inapropriadas. No ápice da curva em formato de U invertido mostrada aqui, a estimulação de ambos os receptores α2A e de D1 é moderada, e a função das células piramidais encontra-se em nível ideal. Se a estimulação dos receptores α2A e D1 for muito baixa (à esquerda), todos os sinais de entrada são iguais, de modo que o indivíduo tem dificuldade de focar uma única tarefa (atenção não guiada). Se a estimulação for excessivamente alta (à direita), os sinais de entrada tornam-se confusos, visto que são recrutados receptores adicionais, resultando em direcionamento incorreto da atenção.
Figura 11.16 Atividade funcional da dopamina cortical. Para que o córtex pré-frontal (CPF) possa atuar de maneira adequada e para que o desempenho cognitivo seja otimizado, é necessária uma estimulação moderada dos receptores α2A pela noradrenalina (NA) e dos receptores D1 pela dopamina (DA). Se a estimulação nos receptores α2A e D1 for demasiadamente baixa ou alta, pode ocorrer disfunção cognitiva.
Figura 11.17 Distribuição do sinal em uma espinha dendrítica. A localização dos receptores α2A e D1 nas espinhas dendríticas dos neurônios piramidais corticais no córtex pré-frontal faz com que eles sejam capazes de controlar os sinais de entrada. Ambos os receptores, α2A e D1, estão ligados à molécula de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Os efeitos da ligação da noradrenalina (NA) e da dopamina (DA) a seus respectivos receptores sobre o cAMP são opostos (efeito inibitório no caso da NA e efeito excitatório no caso da DA). Em ambos os casos, a molécula de cAMP liga os receptores aos canais de cátions controlados por nucleotídeo cíclico ativado por hiperpolarização (HCN). Quando os canais HCN se abrem, os sinais que chegam extravasam antes que possam ser transmitidos. Entretanto, quando esses canais estão fechados, o sinal de entrada sobrevive e pode ser direcionado ao longo do neurônio.
Figura 11.18 As ações da noradrenalina nos receptores α2A fortalecem o sinal de entrada. Os receptores alfa-2A estão ligados ao monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) por meio de uma proteína G inibitória (Gi). Quando a NA ocupa esses receptores α2A, o sistema ligado à Gi ativado inibe o cAMP e o canal controlado por nucleotídeo cíclico ativado por hiperpolarização (HCN) é fechado, impedindo a perda do sinal de entrada.
Figura 11.19 As ações da dopamina nos receptores D1 enfraquecem o sinal de entrada. Os receptores D1 estão ligados ao monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) por meio de uma proteína G estimuladora (Gs). Quando a dopamina (DA) ocupa esses receptores D1, o sistema ativado ligado à Gs ativa o cAMP, levando à abertura dos canais controlados pelo nucleotídeo cíclico ativado por hiperpolarização (HCN). A abertura dos canais HCN, particularmente se for excessiva, leva à perda do sinal de entrada antes que possa ser transmitido.
Figura 11.20 A dopamina e a noradrenalina “sintonizam” o córtex pré-frontal (CPF). O mesmo neurônio piramidal pode receber estímulos da noradrenalina (NA), proveniente do locus coeruleus (LC), em uma espinha e estímulos da dopamina (DA), proveniente da área tegmentar ventral (ATV), em outra espinha. Quando adequadamente “sintonizada”, a estimulação do receptor D1 reduzirá o ruído, enquanto a estimulação do receptor α2A aumentará o sinal, resultando em funcionamento apropriado do córtex pré-frontal, atenção guiada, foco em uma tarefa específica e controle das emoções e dos impulsos.
Figura 11.21 A dopamina e a noradrenalina “sintonizam” inadequadamente o córtex pré-frontal (CPF) no TDAH. O mesmo neurônio piramidal pode receber estímulo da noradrenalina (NA) proveniente do locus coeruleus (LC) em uma espinha e estímulo da dopamina (DA) proveniente da área tegmental ventral (ATV) da outra espinha. Teoricamente, a estimulação deficiente de DA leva a um aumento do ruído, enquanto a estimulação deficiente de NA provoca diminuição do sinal de entrada. Hipoteticamente, essa sintonização inadequada do CPF pela DA e pela NA pode levar a hiperatividade, desatenção ou ambas.
Neurodesenvolvimento e TDAH
Figura 11.22 Desenvolvimento cortical e TDAH. A sinaptogênese no córtex pré-frontal (CPF) pode ser responsável por conexões alteradas, passíveis de preparar o cérebro para o TDAH. Especificamente, a função executiva desenvolve-se durante toda a adolescência. A. Com 1 ano de idade, surge a memória de trabalho. Em torno dos 3 a 4 anos, as crianças ainda não têm a capacidade de manter a atenção por longos períodos de tempo e podem ser facilmente distraídas. Por volta dos 6 a 7 anos, isso se modifica. A atenção pode ser mantida, e pode ocorrer planejamento. Essa idade também se caracteriza pela “poda sináptica”, um processo durante o qual as sinapses produzidas em excesso ou “fracas” são “arrancadas”, o que possibilita, assim, o amadurecimento da inteligência cognitiva da criança. A ocorrência de erros nesse processo pode afetar o desenvolvimento da função executiva e constituir uma das causas de TDAH. Essa linha do tempo também mostra quando os sintomas de TDAH frequentemente se tornam manifestos, o que ocorre em torno dos 6 anos de idade. B. A maior parte dos transtornos psiquiátricos tem o seu início na infância ou nos primeiros anos da vida adulta e, em seguida, persiste durante a vida adulta, coincidindo com o desenvolvimento corticalcrítico.
Figura 11.23 Desenvolvimento temporal no processo de maturação do cérebro e início dos transtornos psiquiátricos. No desenvolvimento do cérebro ao longo do tempo, o córtex sensorimotor e as regiões límbicas são os primeiros a se desenvolver, enquanto o córtex pré-frontal desenvolve-se mais tarde. No TDAH, observa-se esse mesmo padrão; entretanto, o desenvolvimento cortical é tardio. Isso pode explicar o início do TDAH na infância e o motivo pelo qual, embora o TDAH possa continuar na idade adulta, seu início não ocorre na vida adulta. Em contrapartida, outros transtornos também podem começar na infância, porém são normalmente diagnosticados mais tarde do que o TDAH, e o seu início continua na idade adulta.
Figura 11.24 Impacto do desenvolvimento sobre o TDAH. De acordo com o nosso conhecimento do neurodesenvolvimento, a evolução dos sintomas no TDAH mostra que a desatenção geralmente não é identificada na idade pré-escolar, porém torna-se prevalente à medida que o paciente cresce e prossegue na vida adulta. A hiperatividade e a impulsividade são sintomas fundamentais na infância, porém têm menos probabilidade de se manifestar francamente na vida adulta, embora possam ser simplesmente expressos de modo diferente. As taxas de comorbidades aumentam com o decorrer do tempo. Isso pode ocorrer devido ao fato de que as comorbidades passam despercebidas em crianças com TDAH ou ao fato de que elas verdadeiramente se desenvolvem mais tarde, de modo consistente com dados que mostram o início mais tardio de outros transtornos psiquiátricos, em comparação ao TDAH.
Tratamentos para o TDAH
Figura 11.25 TDAH e comorbidades: o que deve ser tratado em primeiro lugar? No paciente portador de TDAH com transtornos comórbidos, é fundamental tratar adequadamente todos os transtornos, de acordo com o maior grau de prejuízo. Isso pode significar que, em determinado paciente, talvez seja necessário estabilizar em primeiro lugar o uso de álcool, ao passo que, em outro paciente, os sintomas do TDAH podem causar maior prejuízo do que o transtorno de ansiedade subjacente. Além disso, alguns medicamentos utilizados no tratamento desses transtornos podem exacerbar a comorbidade. Por conseguinte, é necessário ter cuidado ao escolher o tratamento adequado. Deve-se estabelecer um plano de tratamento individualizado para cada paciente, baseado em seu portfólio de sintomas.
Tratamento do TDAH com estimulantes
Figura 11.26 A importância dos níveis de noradrenalina e de dopamina no córtex pré-frontal no TDAH. A. Quando tanto a noradrenalina (NA) quanto a dopamina (DA) estão demasiadamente baixas (à esquerda, na curva em formato de U invertido), a força do impulso no córtex pré-frontal (CPF) é muito baixa, levando a uma redução do sinal e a um aumento do ruído. A incapacidade de permanecer sentado e de focar, juntamente com inquietação e distração, constituem manifestações clínicas frequentes dessa razão sinal-ruído desequilibrada. B. Para tratar esses sintomas, necessário aumentar a força do impulso ao elevar as concentrações, tanto de NA quanto de DA, até alcançar a dose ideal (parte superior da curva em formato de U invertido).
Figura 11.27 Estresse crônico no TDAH. A ativação excessiva da noradrenalina (NA) e da dopamina (DA) no córtex pré-frontal (CPF) pode levar ao TDAH por meio de aumento do ruído e diminuição do sinal. A. Em primeiro lugar, o estresse adicional de sofrer do transtorno pode elevar ainda mais o ruído e reduzir o sinal (concentrações elevadas de NA e de DA, levando a uma diminuição do impulso). B. Com a estabilização do estresse crônico, os níveis de NA e de DA caem rapidamente (baixas concentrações de NA e de DA que também resultam em diminuição do impulso), porém sem alívio em termos de impulso do sinal. C. Os tratamentos que aumentam as concentrações de NA e de DA podem reduzir os sintomas por meio do aumento da força do impulso (redução do ruído e aumento do sinal).
Metilfenidato
Figura 11.28 D, L-metilfenidato. O metilfenidato consiste em dois enantiômeros, D e L; tanto o D,L-metilfenidato racêmico quanto o D-metilfenidato estão disponíveis como opções terapêuticas. O D,L-metilfenidato e o D-metilfenidato bloqueiam o transportador de noradrenalina (NAT) e o transportador de dopamina (DAT). O D-metilfenidato tem maior potência contra ambos os transportadores do que o L enantiômero.
Figura 11.29A. Regulação do transporte e disponibilidade da dopamina sináptica. A regulação da dopamina (DA) sináptica depende do funcionamento adequado de dois transportadores: o transportador de dopamina (DAT) e o transportador vesicular de monoaminas (VMAT). Após sua liberação (1), a DA pode atuar nos receptores pós-sinápticos ou pode ser transportada de volta ao terminal por meio do DAT (2). Uma vez no interior do terminal, a DA é “encapsulada” em vesículas por meio do VMAT (3). Em seguida, essas vesículas preenchidas de DA podem se fundir com a membrana, levando à maior liberação de DA. Esse mecanismo primorosamente sintonizado assegura que os níveis de DA nunca alcancem níveis tóxicos na sinapse, nem no terminal DA. Ao “incorporar” a DA em vesículas, é possível que o neurônio DA assegure a viabilidade da DA.
Figura 11.29B. Mecanismo de ação do metilfenidato nos neurônios dopaminérgicos. O metilfenidato bloqueia a recaptação de dopamina (DA) no terminal por meio de sua ligação a um sítio alostérico (i. e., diferente do sítio de ligação da DA). O metilfenidato basicamente interrompe o transportador, impedindo a recaptação de DA e, portanto, levando a um aumento de sua disponibilidade sináptica.
Figura 11.29C. Mecanismo de ação do metilfenidato nos neurônios noradrenérgicos. O metilfenidato bloqueia a recaptação de noradrenalina (NA) no terminal por meio de sua ligação a um sítio alostérico (i. e., diferente do sítio de ligação da NA). O metilfenidato basicamente interrompe o transportador, impedindo a recaptação de NA e, portanto, levando a um aumento de sua disponibilidade sináptica.
Anfetamina
Figura 11.30 D,L-anfetamina. A anfetamina consiste em dois enantiômeros D e L, tanto a D,Lanfetamina racêmica quanto a D-anfetamina estão disponíveis como opções terapêuticas. Tanto a D,L-anfetamina quanto a D-anfetamina são inibidores competitivos dos transportadores de noradrenalina (NATs), dos transportadores de dopamina (DAT) e dos transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT). A D-anfetamina tem maior potência para a ligação do DAT do que o enantiômero L, enquanto os enantiômeros D e L são equipotentes para a ligação do NAT.
Figura 11.31 Lisdexanfetamina. A lisdexanfetamina é o profármaco da D-anfetamina, ligada ao aminoácido lisina. Só tem atividade central como D-anfetamina após sua clivagem no estômago nos compostos ativos D-anfetamina e L-lisina livre.
Figura 11.32 Mecanismo de ação da anfetamina nos neurônios dopaminérgicos (DA). A anfetamina é um inibidor competitivo do transportador de dopamina (DAT), bloqueando, assim, a ligação da DA (1). Isso difere das ações do metilfenidato nos DATs e NATs, que não são competitivas. Ademais, como a anfetamina também é um inibidor competitivo do VMAT (propriedade que o metilfenidato não tem), ela é, na realidade, captada no terminal DA por meio do DAT (2), onde pode ser então acondicionada em vesículas (3). Na presença de altos níveis, a anfetamina leva ao deslocamento da DA das vesículas no terminal (4). Além disso, uma vez alcançado o limiar crítico da DA, ela é expelida do terminal por meio de dois mecanismos: a abertura dos canais para possibilitar uma descarga maciça de DA na sinapse (5) e a inversão dos DATs (6). Essa rápida liberação de DA resulta no efeito eufórico experimentado após o uso de anfetamina. A anfetamina exerce essas mesmas ações nos neurônios noradrenérgicos.
Figura 11.33 Estimulantes de doses lentas amplificam os sinais noradrenérgicos (NA) e dopaminérgicos (DA) tônicos. Hipoteticamente, o potencial de abuso ou não de uma substância depende do modo peloqual ela afeta a via DA. Em outras palavras, as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas dos estimulantes afetam seu perfil terapêutico, bem como seu perfil de abuso potencial. As formulações de liberação prolongada dos estimulantes orais, o adesivo transdérmico de metilfenidato e a lisdexafentamina, um profármaco, são considerados como estimulantes de “dose lenta” e podem amplificar os sinais NA e DA tônicos, que se acredita estarem baixos no TDAH. Esses agentes bloqueiam os transportadores de noradrenalina (NATs) no córtex pré-frontal e os transportadores de DA (DAT) no nucleus accumbens. Hipoteticamente, os estimulantes de “dose lenta” ocupam os NATs no córtex pré-frontal (CPF) com início lento e duração longa suficientes para potencializar a sinalização NA e DA tônica, por meio dos receptores α2A e D1 pós-sinápticos, respectivamente. Entretanto, eles não ocupam os DATs com rapidez e de modo extenso suficiente no nucleus accumbens para aumentar a sinalização fásica por meio dos receptores D2. Isso hipoteticamente sugere uma redução do potencial de abuso.
Figura 11.34 Níveis de ocupação do transportador de dopamina (DAT) e efeitos terapêuticos. Os efeitos terapêuticos do bloqueio do DAT dependem dos níveis de ocupação alcançados acima de um limiar terapêutico crítico, com término da ação terapêutica tão logo ocorra declínio da ocupação abaixo desse limiar. O limiar crítico de ocupação dos receptores para o início das ações terapêuticas no TDAH situa-se, provavelmente, entre 50% e 60%. Tanto o início até alcançar o limiar quanto a duração acima do limiar são importantes para a eficácia e a tolerabilidade. A. Em condições ideais, o início da ocupação terapêutica dos DATs deve ocorrer imediatamente ao acordar, com manutenção dos níveis dentro do limiar crítico durante o dia e queda abaixo do limiar no momento de dormir. B. O início tardio do bloqueio dos DATs no limiar crítico pode levar ao aparecimento de sintomas pela manhã, enquanto a duração inadequada do bloqueio pode causar sintomas à noite. C. Se o bloqueio dos DATs permanecer dentro do limiar crítico por muito tempo, isso pode resultar em efeitos colaterais à noite, notavelmente insônia.
Figura 11.35 Os estimulantes pulsáteis amplificam os sinais tônicos e fásicos da noradrenalina (NA) e da dopamina (DA). Hipoteticamente, o potencial de abuso ou não de um fármaco depende da maneira pela qual ele afeta a via DA. Em outras palavras, as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas dos estimulantes afetam seu perfil terapêutico, bem como seu perfil de potencial de abuso. Os estimulantes orais de liberação imediata – à semelhança dos estimulantes intravenosos, fumados ou inalados (que são considerados estimulantes pulsáteis) – levam a um rápido aumento dos níveis de NA e DA por meio de bloqueio dos transportadores de noradrenalina (NATs) no córtex pré-frontal (CPF) e dos transportadores de DA (DATs) no nucleus accumbens. A rápida amplificação da descarga neuronal fásica de DA no nucleus accumbens está associada a euforia e abuso. O potencial de abuso das formulações de metilfenidato de liberação imediata e da anfetamina pode ser devido ao aumento da sinalização fásica e tônica da DA.
Figura 11.36 Administração pulsátil versus lenta e sustentada do fármaco. A diferença entre estimulantes como tratamento e estimulantes como substâncias de abuso reside menos no seu mecanismo de ação e mais na sua via de administração e dose e, portanto, no início e duração do bloqueio dos transportadores de dopamina (DAT). A. Quando os estimulantes são utilizados no tratamento de um paciente, pode ser preferível obter um nível do fármaco de elevação lenta, constante e em equilíbrio dinâmico. Nessas circunstâncias, o padrão de descarga de DA será tônico, regular e não sujeito a níveis flutuantes de DA. B. Embora alguma descarga pulsátil possa ser benéfica, particularmente quando envolvida no reforço da aprendizagem e na saliência, doses mais altas de DA irão simular as ações da DA no estresse e, nas doses ainda mais altas, simular o abuso de substância. Diferentemente da administração constante de DA, sua administração pulsátil pode levar aos efeitos prazerosos altamente reforçadores das substâncias de abuso e ao uso compulsivo e adição.
Tratamento do TDAH com agentes noradrenérgicos
Figura 11.37 Comparação das ações moleculares da atomoxetina e da bupropiona. A atomoxetina é um inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina (IRN), enquanto a bupropiona é um inibidor da recaptação de noradrenalina-dopamina (IRND). Ambos os agentes bloqueiam os transportadores de noradrenalina (NATs) no córtex pré-frontal, o que leva a um aumento da noradrenalina (NA) e da dopamina (DA) nessa região (visto que os NATs também transportam a dopamina). Os IRNDs também bloqueiam os transportadores de dopamina (DATs), que não estão presentes no córtex pré-frontal, mas que ocorrem no nucleus accumbens.
Figura 11.38 Atomoxetina no TDAH com sinais pré-frontais fracos de noradrenalina (NA) e de dopamina (DA). Por meio de seu bloqueio dos transportadores de noradrenalina (NATs), a atomoxetina provoca aumento dos níveis de NA e de DA no córtex pré-frontal, cuja inativação de ambos os neurotransmissores se deve, em grande parte, aos NATs (à esquerda). Ao mesmo tempo, a ausência relativa de NAT no nucleus accumbens impede que a atomoxetina aumente os níveis de NA ou de DA nessa área do cérebro, reduzindo, assim, o risco de abuso (à direita). O esperado é que outros inibidores dos NATs exerçam os mesmos efeitos.
Figura 11.39 Tratamento crônico com atomoxetina no TDAH com sinais excessivos. O TDAH ligado a condições associadas a estresse crônico e comorbidades teoricamente é causado por circuitos excessivamente ativos de NA e DA. O bloqueio contínuo dos NATs pode restaurar a sinalização D1 e α2A-adrenérgica pós-sináptica tônica, infrarregular as ações fásicas da NA e da DA e dessensibilizar os receptores pós-sinápticos de NA e de DA.
Agonistas alfa-2A-adrenérgicos
Figura 11.40 Guanfacina. A guanfacina é um agonista seletivo do receptor α2A. Especificamente, a guanfacina é 15 a 60 vezes mais seletiva para os receptores α2A do que para os receptores α2B e α2C.
Figura 11.41 Clonidina. A clonidina é um agonista dos receptores α2. Não é seletiva e, portanto, liga-se aos receptores α2A, α2B e α2C. A clonidina liga-se também aos receptores de imidazolina, o que contribui para seus efeitos sedativos e hipotensores.
Figura 11.42 Mecanismo de ação da clonidina e da guanfacina. Os receptores α2-adrenérgicos estão presentes em altas concentrações no córtex pré-frontal, porém apenas em baixas concentrações no nucleus accumbens. Existem três tipos de receptores α2: α2A, α2B e α2C. O subtipo mais prevalente no córtex pré-frontal é o receptor α2A. Os receptores α2B estão principalmente localizados no tálamo e estão associados a efeitos sedativos. Os receptores α2C estão localizados no locus coeruleus, com pequeno número no córtex pré-frontal. Além de estarem associados a efeitos hipotensores, eles também executam ações sedativas. No TDAH, a clonidina e a guanfacina – ao estimular os receptores pós-sinápticos – podem aumentar a sinalização NA para níveis normais. A falta de ação nos receptores de DA pós-sinápticos acompanha a ausência de potencial de abuso.
Figura 11.43 Efeitos de um agonista α2A no TDAH. A. Os sintomas de TDAH hipoteticamente podem ser decorrentes dos baixos níveis de noradrenalina (NA) no córtex pré-frontal (CPF), sem prejuízo adicional na neurotransmissão dopaminérgica (DA). Os consequentes sinais misturados podem se manifestar na forma de hiperatividade, impulsividade e desatenção. B. O tratamento com um agonista α2A seletivo deve levar a um aumento do sinal por meio da estimulação direta dos receptores pós-sinápticos, resultando em aumento da capacidade de permanecer sentado e de focar. CPFVM: córtex pré-frontal ventromedial.
Figura 11.44 Como tratar o TDAH e os sintomas de oposição.Os pacientes que sofrem de TDAH e que apresentam sintomas de oposição frequentemente exibem comportamentos questionadores, desobedientes e agressivos. A. Teoricamente, esses comportamentos podem resultar de níveis muito baixos de noradrenalina (NA) e baixos níveis de dopamina (DA) no córtex pré-frontal ventromedial (CPFVM), levando a uma acentuada redução de sinal e aumento do ruído. B. Embora o tratamento com estimulante possa reduzir o ruído, ele não soluciona as deficiências pronunciadas de NA, de modo que ele só melhora parcialmente o comportamento. C. A potencialização de um estimulante com um agonista α2A pode otimizar os níveis de NA, melhorando, assim, o sinal na presença de um impulso de DA já otimizado.
Tratamentos futuros para o TDAH
Figura 11.45 Viloxazina ER. A viloxazina é um inibidor do transportador de noradrenalina (NAT), que também exerce ações sobre os receptores de serotonina 2B (5HT2B) e 5HT2C. Uma formulação de liberação controlada está em desenvolvimento clínico de fase final para o tratamento do TDAH.
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