Módulo III - Farmacologia Veterinária Louys Henrique Anti-Inflamatórios Esteroidais

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<p>Louys Henrique Araújo Prado</p><p>Conceito: Cor coides, ou cor costeroides, são hormônios esteroides produzidos naturalmente pelo córtex das</p><p>glândulas adrenais. Eles desempenham diversas funções essenciais no organismo, sendo amplamente u lizados na</p><p>medicina veterinária e humana por suas propriedades an -inflamatórias, imunossupressoras e de regulação</p><p>metabólica.</p><p> Os cor coides são classificados em dois principais pos:</p><p> Glicocor coides:</p><p> Regulam o metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios.</p><p> Têm propriedades an -inflamatórias e imunossupressoras.</p><p> Exemplo: Cor sol.</p><p> Mineralocor coides:</p><p> Controlam o equilíbrio de eletrólitos, principalmente a retenção de sódio e excreção de</p><p>potássio, influenciando o volume de líquidos corporais e a pressão arterial.</p><p> Exemplo: Aldosterona.</p><p>Localização anatômica Regiões e camadas celulares</p><p> Localização Anatômica:</p><p> As glândulas adrenais estão posicionadas acima dos rins, adjacentes à aorta e à veia cava inferior.</p><p> São irrigadas pelas artérias renais e drenadas pelas veias renais.</p><p> Regiões e Camadas Celulares:</p><p> A glândula adrenal é composta por duas partes principais:</p><p> Córtex Adrenal:</p><p>Responsável pela produção de esteroides, possui três camadas:</p><p> Zona Glomerulosa: Produz mineralocor coides (ex: aldosterona), que regulam a retenção</p><p>de sódio.</p><p> Zona Fasciculada: Produz glicocor coides (ex: cor sol), que controlam o metabolismo e a</p><p>resposta ao estresse.</p><p> Zona Re cular: Produz andrógenos (hormônios sexuais).</p><p> Medula Adrenal:</p><p>ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS</p><p>Louys Henrique Araújo Prado</p><p> Produz as catecolaminas (ex: adrenalina e noradrenalina), que par cipam da resposta</p><p>de "luta ou fuga" em situações de estresse.</p><p>Síntese dos Hormônios Cor costeroides</p><p> A enzima conversora de angiotensina (ECA), presente nos pulmões, converte angiotensina I em angiotensina</p><p>II.</p><p> A angiotensina II es mula a zona glomerulosa do córtex adrenal a produzir mineralocor coides,</p><p>principalmente aldosterona.</p><p> A aldosterona atua no túbulo distal do rim, promovendo a retenção de sódio e excreção de potássio, o que</p><p>aumenta a pressão sanguínea.</p><p>3. Regiões da Glândula Adrenal:</p><p> Zona Glomerulosa: Produz aldosterona.</p><p> Zona Fasciculada: Produz cor sol.</p><p> Zona Re cular: Produz androgênios.</p><p> Medula: Produz catecolaminas (adrenalina e noradrenalina).</p><p>Níveis de ACTH e de Glicocor coides – animais</p><p>1. Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal:</p><p> Hipotálamo libera o fator de liberação de</p><p>cor cotrofina (CRH).</p><p> O CRH es mula a adeno-hipófise a liberar o</p><p>hormônio adrenocor cotrófico (ACTH).</p><p> O ACTH atua sobre o córtex adrenal,</p><p>principalmente na zona fasciculada, promovendo a</p><p>síntese de glicocor coides (ex: cor sol).</p><p> O cor sol exerce efeitos de feedback nega vo,</p><p>inibindo a liberação de CRH e ACTH.</p><p>2. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona:</p><p> O rim libera renina em resposta à redução da</p><p>pressão sanguínea ou à diminuição de sódio.</p><p> A renina converte angiotensinogênio em</p><p>angiotensina I.</p><p> Principais pontos:</p><p> Cão: Não foi demonstrado um ritmo circadiano</p><p>claro para a secreção de glicocor coides. Ao</p><p>contrário dos humanos, os cães apresentam</p><p>dois ou mais picos de cor sol ao longo do dia,</p><p>em vez de um padrão definido de alta pela</p><p>manhã e baixa à noite.</p><p> Gráfico:</p><p> Cavalos Normais (círculos abertos): Apresentam</p><p>um claro ritmo circadiano, com níveis mais</p><p>Louys Henrique Araújo Prado</p><p>baixos de cor sol durante a madrugada (por volta das 02:00 a 04:00) e um aumento ao longo da</p><p>manhã e tarde.</p><p> Cavalos com Síndrome de Cushing (círculos fechados): Não apresentam um ritmo circadiano normal.</p><p>Os níveis de cor sol permanecem elevados e rela vamente constantes ao longo do dia, sem o pico</p><p>declínio observado nos cavalos normais.</p><p>Síndrome de Cushing:</p><p>Essa condição se caracteriza pela produção excessiva de cor sol, seja por causa de um tumor na hipófise que es mula</p><p>a produção de ACTH (hipercor solismo dependente de ACTH) ou por um problema nas próprias glândulas adrenais</p><p>(independente de ACTH). Em animais com a doença, os níveis de cor sol permanecem elevados con nuamente, como</p><p>mostrado no gráfico dos cavalos com Cushing.</p><p>Além dos glicocor coides naturais, temos os glicocor coides sinté cos – OS MEDICAMENTOS!</p><p>Estrutura Química dos Glicocor coides</p><p>4. Me lprednisolona: Derivado da prednisolona, com maior potência an -inflamatória.</p><p>5. Fluorprednisolona (ou Fludrocor sona): Possui um flúor na estrutura, aumentando sua a vidade</p><p>mineralocor coide.</p><p>6. Dexametasona e Betametasona: Glicocor coides sinté cos de longa duração, altamente potentes,</p><p>usados em tratamentos de condições inflamatórias graves.</p><p>7. Triancinolona: Outro glicocor coide sinté co potente, também u lizado por sua longa duração de ação.</p><p>Mecanismo de Ação dos Glicocor coides</p><p> Estrutura Química dos Glicocor coides:</p><p> O núcleo esteroidal é a base comum para todos os</p><p>glicocor coides, a par r do qual pequenas modificações</p><p>nas cadeias laterais e nos grupos funcionais geram</p><p>diferentes compostos.</p><p> Principais Compostos:</p><p>1. Cor sona: Um precursor ina vo, que pode ser conver do em</p><p>sua forma a va, hidrocor sona (cor sol), no gado.</p><p>2. Hidrocor sona (Cor sol): Forma biologicamente a va do</p><p>cor sol, com potente a vidade glicocor coide.</p><p>3. Prednisona: Um pró-fármaco conver do em prednisolona, a</p><p>forma a va com maior potência an -inflamatória em</p><p>comparação ao cor sol.</p><p> Etapas do Mecanismo de Ação:</p><p>1. Ligação ao CBG:</p><p> Os glicocor coides circulam no sangue ligados à globulina</p><p>ligadora de cor costeróides (CBG). Apenas uma pequena</p><p>fração está livre e biologicamente a va.</p><p>2. Entrada na Célula:</p><p> O glicocor coide livre (S) entra na célula atravessando a</p><p>membrana plasmá ca.</p><p>3. Ligação ao Receptor de Glicocor coide (GR):</p><p> No citoplasma, o glicocor coide se liga ao receptor de</p><p>glicocor coide (GR), que está associado a proteínas de</p><p>choque térmico (HSP70 e HSP90).</p><p>Louys Henrique Araújo Prado</p><p> A ligação do glicocor coide ao receptor dissocia essas proteínas de choque térmico,</p><p>a vando o complexo glicocor coide-receptor.</p><p>4. Translocação para o Núcleo:</p><p> O complexo glicocor coide-receptor transloca-se para o núcleo da célula, onde se liga</p><p>a sequências específicas de DNA chamadas elementos de resposta a glicocor coides</p><p>(GRE).</p><p>5. Modulação da Transcrição Gênica:</p><p> A ligação do complexo ao GRE promove ou inibe a transcrição de genes-alvo, levando</p><p>à produção de mRNA. Esses mRNAs são posteriormente traduzidos em proteínas no</p><p>citoplasma.</p><p>6. Alteração da Função Celular:</p><p> As proteínas sinte zadas em resposta ao es mulo dos glicocor coides alteram a</p><p>função celular. Isso pode incluir efeitos an -inflamatórios, imunossupressores e</p><p>reguladores do metabolismo.</p><p>Glicocor coides na Medicina Veterinária</p><p>1. An -inflamatórios e imunossupressores:</p><p> Função: Reduzem a inflamação e a resposta imune em diversas condições, como derma tes, alergias,</p><p>doenças autoimunes (ex. lúpus eritematoso sistêmico) e asma felina.</p><p> Uso clínico: Em doses imunossupressoras, são u lizados para controlar doenças autoimunes e</p><p>hipersensibilidades graves.</p><p>2. Doenças da adrenal:</p><p> Tratamento:</p><p> Hiperadrenocor cismo (Síndrome de Cushing): Uso de medicamentos como a prednisona para</p><p>manejo dos sintomas após adrenalectomia ou controle de déficits adrenais.</p><p> Hipoadrenocor cismo (Doença de Addison): Terapia de reposição de glicocor coides (ex.</p><p>prednisolona) é vital para a estabilização e controle a longo prazo.</p><p> Diagnós co: Os glicocor coides, como a dexametasona, são usados no teste de supressão com</p><p>dexametasona para diagnós co diferencial entre hiperadrenocor cismo pituitário e adrenal.</p><p>3. Outras doenças (neoplasias):</p><p> Neoplasias: Em alguns pos de câncer, como linfomas, os glicocor coides são parte da terapia para</p><p>reduzir inflamação e, em certos casos, induzir apoptose nas células tumorais.</p><p> Efeitos palia vos: Também usados para melhorar a qualidade de vida em pacientes oncológicos por</p><p>seu efeito an -inflamatório e de melhora do ape te.</p><p>Efeitos dos Glicocor coides – Células e Mediadores</p><p>I. Redução de células inflamatórias e mensageiros:</p><p>1. A vidade/presença de leucócitos na inflamação:</p><p> Linfócitos e monócitos: Os glicocor coides inibem a migração de linfócitos e monócitos para</p><p>o local de inflamação, o que reduz a resposta imune.</p><p> Eosinófilos, basófilos e macrófagos: Reduzem a quan dade e a a vidade dessas células</p><p>inflamatórias, diminuindo as reações alérgicas e inflamatórias.</p><p> Neutrófilos: Embora ocorra uma neutrofilia rela va (aumento do número de neutrófilos</p><p>circulantes), há uma redução na sua capacidade de migrar para os tecidos e atuar na</p><p>inflamação, limitando a resposta inflamatória.</p><p>2. Síntese de citocinas:</p><p> IL-1 e IL-2: A produção de interleucinas, como IL-1 e IL-2, é reduzida, limitando a a vação e</p><p>proliferação de linfócitos T, além de reduzir a comunicação celular pró-inflamatória.</p><p>Louys Henrique Araújo Prado</p><p> Citocinas a vadoras de macrófagos: A inibição dessas citocinas também contribui para a</p><p>diminuição da a vidade dos macrófagos, células-chave na perpetuação da inflamação crônica.</p><p>Efeitos dos Glicocor coides – Inflamação</p><p>II. Produção de mediadores an -inflamatórios:</p><p>1. Anexina 1 (lipocor na):</p><p> A anexina 1 é uma proteína induzida pelos glicocor coides que inibe a fosfolipase A₂ (PLA₂).</p><p>A PLA₂ é uma enzima fundamental na cascata do ácido araquidônico, responsável pela</p><p>produção de prostaglandinas e outros eicosanoides pró-inflamatórios.</p><p> Ao inibir a PLA₂, há uma redução significa va na formação de prostaglandinas, que são</p><p>mediadores importantes na inflamação.</p><p>2. Inibição de enzimas pró-inflamatórias:</p><p> COX-2 (Cicloxigenase-2): Glicocor coides reduzem a expressão de COX-2, diminuindo a</p><p>produção de prostaglandinas e tromboxanos, que são mediadores da inflamação e dor.</p><p> iNOS (óxido nítrico sintase induzida): A inibição da iNOS resulta em menor produção de óxido</p><p>nítrico (NO), outro mediador chave no processo inflamatório.</p><p>3. Aumento de mediadores an -inflamatórios:</p><p> IL-10: Os glicocor coides aumentam a produção de interleucina-10 (IL-10), uma citocina com</p><p>potente efeito an -inflamatório, que modula nega vamente a resposta imune e limita a</p><p>produção de citocinas pró-inflamatórias.</p><p>Farmacologia dos Glicocor coides Sinté cos (prednisolona e dexametasona)</p><p>Prednisolona (forma a va no gado)</p><p> Uso terapêu co</p><p> Insuficiência adrenal (aguda, crônica e iatrogênica):</p><p> Terapia de reposição: A prednisolona é u lizada para repor a deficiência de glicocor coides</p><p>em pacientes com insuficiência adrenal, seja aguda ou crônica. Isso também inclui casos de</p><p>insuficiência adrenal causada por tratamentos prolongados com glicocor coides</p><p>(iatrogênica).</p><p> Uso diário: O tratamento é con nuo, com doses ajustadas conforme a gravidade da</p><p>insuficiência e a resposta do paciente.</p><p> Após re rada de tumores da adrenal:</p><p> Terapia de reposição: Após a remoção de tumores da glândula adrenal (como no caso de</p><p>adrenalectomia), o corpo pode não ser capaz de produzir glicocor coides suficientes, sendo</p><p>necessária a reposição diária com prednisolona para manter o equilíbrio hormonal adequado.</p><p>Louys Henrique Araújo Prado</p><p> Emprego terapêu co</p><p> Doenças alérgicas:</p><p>1. Bronquite alérgica: Reduz a inflamação das vias aéreas, aliviando os sintomas respiratórios.</p><p>2. Ur cária e angioedema: Controla a reação alérgica aguda, diminuindo o edema e a formação de</p><p>pápulas.</p><p>3. Atopia: Trata a derma te atópica ao modular a resposta imunológica e inflamatória, aliviando o</p><p>prurido e a inflamação.</p><p>4. D.A.P.P. (Derma te Alérgica à Picada de Pulga): Alivia os sinais inflamatórios secundários à</p><p>hipersensibilidade à picada de pulga.</p><p>5. Terapia coadjuvante – pioderma: U lizada como parte do tratamento de infecções de pele</p><p>secundárias à alergia, reduzindo a inflamação.</p><p>6. Alergia alimentar e intolerância: Controla manifestações alérgicas resultantes de</p><p>hipersensibilidade alimentar, como derma te e prurido.</p><p> Mecanismo de ação</p><p> A prednisolona age inibindo a proliferação e a função de células inflamatórias como eosinófilos,</p><p>linfócitos T, mastócitos e macrófagos, além de reduzir a liberação de citocinas e mediadores</p><p>inflamatórios.</p><p> Atua nas células estruturais das vias aéreas, reduzindo a produção de muco, o vazamento vascular e</p><p>a inflamação das células endoteliais e epiteliais, como ilustrado no diagrama.</p><p> Controle da broncoconstrição</p><p>AINEs, por inibirem a via das ciclooxigenases, podem piorar problemas brônquicos ao aumentar a produção de</p><p>leucotrienos, exacerbando a broncoconstrição. Por isso, prednisolona é preferida no manejo dessas condições.</p><p> Emprego terapêu co pt.2</p><p> Gatos:</p><p> Tratamento de doenças alérgicas como bronquite respiratória, asma e alergia a pulgas.</p><p> Uso como agente imunossupressor para doenças autoimunes.</p><p> Terapêu ca em neoplasias, como leucemias e linfossarcomas.</p><p> Grandes Animais e Silvestres:</p><p> Bovinos: Adjuvante no tratamento de edema cerebral e laminite.</p><p> Equinos: Tratamento adjuvante em Doença Pulmonar Obstru va Crônica (DPOC).</p><p> Silvestres: Uso como an -inflamatório em pássaros e répteis.</p><p>Dexametasona</p><p>Qual a diferença em dexametasona e prednisolona?</p><p>A prednisolona controla a broncoconstrição</p><p>inibindo a fosfolipase A2, reduzindo a produção de</p><p>ácido araquidônico e, assim, de leucotrienos e</p><p>prostaglandinas, que são mediadores</p><p>inflamatórios. Os leucotrienos, produzidos pela via</p><p>das lipoxigenases, promovem inflamação e</p><p>broncoespasmo, sendo importantes alvos</p><p>terapêu cos em condições como a asma. A</p><p>anexina 1, induzida pelos cor costeroides,</p><p>também contribui para a inibição da inflamação.</p><p>Louys Henrique Araújo Prado</p><p> A dexametasona e a prednisolona são cor costeroides usados para tratar inflamações e doenças</p><p>imunomediadas, mas existem diferenças importantes entre elas:</p><p> Potência: A dexametasona é cerca de 6 a 7 vezes mais potente que a prednisolona.</p><p> Duração de ação: A dexametasona tem um efeito mais prolongado, com duração de ação de até 48</p><p>horas ou mais, enquanto a prednisolona tem uma ação mais curta (12 a 36 horas).</p><p> Efeitos mineralocor coides: A dexametasona tem menor efeito mineralocor coide (retenção de sódio</p><p>e água), sendo menos propensa a causar edema, ao contrário da prednisolona, que tem efeitos</p><p>mineralocor coides mais evidentes.</p><p> Emprego terapêu co</p><p>1. Processos inflamatórios:</p><p> Tratamento de doenças musculoesquelé cas e outras condições inflamatórias.</p><p>2. Distúrbios do sistema nervoso central:</p><p> Hidrocefalia</p><p> Trauma cranioencefálico e espinhal (uso como coadjuvante)</p><p> Edema cerebral e aumento da pressão intracraniana, associados a neoplasias ou status epilep cus.</p><p>3. Doenças endócrinas:</p><p> Tratamento de distúrbios da adrenal</p><p> Coadjuvante em casos de insuficiência adrenal aguda</p><p> U lizado no teste de supressão por dexametasona para o diagnós co de doenças endócrinas.</p><p>4. Gatos:</p><p> Teste de supressão com dexametasona para diagnós co de distúrbios endócrinos, como</p><p>hiperadrenocor cismo.</p><p> Tratamento de neoplasias (leucemias, linfossarcomas).</p><p> Uso emergencial em casos de asma.</p><p> Tratamento de bronquite alérgica.</p><p> Controle de processos inflamatórios em diversas condições.</p><p>5. Bovinos:</p><p> Picadas de insetos (controle de reações alérgicas)</p><p> Edema cerebral (redução de pressão intracraniana)</p><p> Distúrbios neurológicos, como paralisias</p><p> Reprodução: indução de aborto (associada à PGF2 alfa) e indução do parto</p><p> Laminite (como adjuvante an -inflamatório).</p><p>6. Equinos:</p><p> Teste de supressão da dexametasona para diagnós co de distúrbios endócrinos (como síndrome</p><p>de Cushing)</p><p> Tratamento de processos inflamatórios.</p><p>Os problemas da cor coterapia. Quais são, como iden ficar?</p><p> Uso Clínico:</p><p> Diagnós</p><p>co e tratamento de doenças da adrenal, como no hiperadrenocor cismo (usando doses</p><p>fisiológicas).</p><p> An -inflamatórios e imunossupressores (em doses terapêu cas), para doenças inflamatórias e</p><p>autoimunes.</p><p> Tratamento de neoplasias.</p><p> Efeitos Colaterais: As imagens mostram cães com hiperadrenocor cismo (síndrome de Cushing), condição</p><p>causada pelo uso prolongado ou excessivo de glicocor coides. Os sinais clínicos incluem: Perda de pelos</p><p>(alopécia), Aumento de peso, Distensão abdominal.</p><p>Louys Henrique Araújo Prado</p><p>Por que surgem estes problemas? Como você explicaria ao tutor do seu paciente?</p><p>"Os glicocor coides, como os que usamos no tratamento do seu cão, são muito eficazes para controlar inflamações e</p><p>problemas no sistema imunológico. No entanto, quando usados por longos períodos ou em doses elevadas, podem</p><p>causar efeitos colaterais. Esses medicamentos imitam o cor sol, um hormônio natural do corpo, mas em excesso,</p><p>podem sobrecarregar o organismo, levando a uma condição chamada síndrome de Cushing. Os sinais que vemos, como</p><p>queda de pelos, ganho de peso e barriga distendida, ocorrem porque o corpo começa a produzir mais gordura e a</p><p>perder massa muscular, além de reter líquidos. Por isso, sempre ajustamos cuidadosamente a dose e monitoramos os</p><p>pacientes para evitar esses efeitos."</p><p>Efeitos dos glicocor coides no metabolismo intermediário</p><p> Metabolismo de Carboidratos:</p><p> Diminuição na captação e u lização da glicose pelos tecidos.</p><p> Aumento da gliconeogênese (produção de glicose a par r de proteínas e gorduras), contribuindo para</p><p>hiperglicemia.</p><p> Metabolismo de Proteínas:</p><p> Aumento do catabolismo (quebra de proteínas), levando à perda muscular.</p><p> Redução do anabolismo (formação de proteínas), dificultando a regeneração dos tecidos.</p><p> Metabolismo de Lipídios:</p><p> Glicocor coides têm efeito permissivo sobre hormônios que promovem a lipólise (quebra de gordura).</p><p> Redistribuição de gordura corporal, resultando no acúmulo em áreas como o abdômen, com perda de</p><p>gordura em outras regiões.</p><p> Efeitos mineralocor coides:</p><p> Retenção de sódio (Na⁺), levando a aumento de volume extracelular e pressão arterial.</p><p> Excreção de potássio (K⁺), o que pode resultar em hipocalemia (baixa de potássio no sangue).</p><p> Balanço nega vo de cálcio:</p><p> TGI (Trato Gastrointes nal): Os glicocor coides reduzem a absorção de cálcio no intes no.</p><p> Rins: Aumentam a excreção de cálcio pelos rins.</p><p>Como diminuir esses efeitos?</p><p> Ajuste da dose: Feito por tenta va e erro, considerando a evolução da doença e sempre buscando a menor</p><p>dose eficaz.</p><p> Dose única: Doses únicas são geralmente isentas de efeitos colaterais significa vos.</p><p> Tratamentos de curta duração: Poucos dias de tratamento, sem contraindicações específicas, têm baixo risco</p><p>de efeitos colaterais graves.</p><p> Tratamentos prolongados (meses): Em doses acima daquelas usadas para reposição, aumentam a incidência</p><p>de efeitos colaterais graves.</p><p> Uso terapêu co palia vo: A cor coterapia é muitas vezes usada para controle dos sintomas, exceto em casos</p><p>de reposição hormonal.</p><p> Re rada abrupta: Após tratamento prolongado, a re rada súbita dos cor costeroides pode causar insuficiência</p><p>adrenal.</p>