Redprotuor feminino

Prévia do material em texto

C A P Í T U L O
SUMÁ RIO DO CAPÍTULO
VULVA 681
Vulvite 681
Distúrbios Epiteliais Não 
Neoplásicos 682
Líquen Escleroso 682
Líquen Simples Crô nico 682
Tumores 683
Condilomas 683
Carcinoma de Vulva 683
Doença de Paget Extramamária 683
VAGINA 684
Vaginite 684
Neoplasias Malignas 684
Carcinoma de Cé lulas Escamosas 684
Adenocarcinoma de Cé lulas Claras 685
Sarcoma Botrioide 685
COLO DO Ú TERO 685
Cervicite 685
Neoplasias do Colo do Útero 685
Carcinoma Invasivo do Colo do Ú tero 687
Pó lipo Endocervical 689
CORPO DO Ú TERO 689
Endometrite 689
Adenomiose 689
Endometriose 689
Sangramento Uterino Anormal 690
Lesões Proliferativas do Endométrio 
e Miométrio 691
Hiperplasia Endometrial 691
Carcinoma Endometrial 692
Pó lipos Endometriais 693
Leiomioma 693
Leiomiossarcoma 694
TUBAS UTERINAS 695
OVÁ RIOS 695
Cistos Foliculares e Luteínicos 695
Doença do Ovário Policístico 695
Tumores do Ovário 696
Tumores do Epité lio Superficial 696
Tumores Serosos 697
Tumores Mucinosos 697
Tumores Endometrioides 698
Tumor de Brenner 698
Outros Tumores Ovarianos 698
Teratomas 698
DOENÇAS DA GRAVIDEZ 700
Inflamações e Infecções 
Placentárias 701
Gravidez Ectópica 701
Doença Trofoblástica Gestacional 701
Mola Hidatiforme: Completa e Parcial 701
Mola Invasiva 702
Coriocarcinoma Gestacional 703
Tumor Trofoblá stico de Localização 
Placentária 703
Pré-eclâmpsia/Eclâmpsia 
(Toxemia da Gravidez) 703
MAMA 704
Alterações Fibrocísticas 705
Alteraçõ es Não Proliferativas 705
Alteração Proliferativa 705
Relação das Alteraçõ es 
Fibrocísticas com o Carcinoma de Mama 706
Processos Inflamatórios 707
Tumores da Mama 707
Fibroadenoma 707
Tumor Filoide 707
Papiloma Intraductal 708
Carcinoma 708
Lesões da Mama Masculina 714
Ginecomastia 714
Carcinoma 714
Sistema Genital Feminino 
e Mama *
VULVA
A vulva é a genitália externa feminina e inclui a pele com pelo e 
mucosa úmidas nessa região. Os distúrbios da vulva são mais 
frequentemente inflamatórios, o que os torna mais descon-
fortáveis que graves. Os tumores malignos da vulva, embora 
ofereçam risco à vida, são raros.
VULVITE
Uma das causas mais comuns de vulvite é a inflamação reativa 
em resposta a um estímulo exógeno, seja um irritante (dermatite 
irritante de contato ), seja um alérgeno (dermatite alérgica de 
contato). O traumatismo induzido pelo ato de coçar, secundário 
à “coceira” (prurido) intensa associada, muitas vezes agrava a 
condição primária.
A dermatite eczematosa irritante de contato manifesta-se 
como exsudação eritematosa bem definida e pápulas e placas 
crostosas (Capítulo 23), podendo ser uma reação a urina, 
sabões, detergentes, antissépticos, desodorantes ou álcool. A 
dermatite alérgica tem aparência clínica semelhante e pode 
resultar de alergia a perfumes, aditivos em cremes, loções 
e sabonetes, tratamentos químicos no vestuário e outros 
antígenos.
A vulvite também pode ser causada por infecções que, 
nesse caso, muitas vezes são sexualmente transmissíveis (Ca-
pítulo 17). Os mais importantes desses agentes infecciosos 
na América do Norte são o papilomavírus humano (HPV), 
*Agradecemos muito as contribuições dos Drs. Susan Lester (Doenças 
da Mama) e Anthony Montag (Doenças do Sistema Genital Feminino).
C A P Í T U L O 18682 Sistema Genital Feminino e Mama
o agente causador do condiloma acuminado e da neoplasia 
intraepiteIial vulvar (NIV) (discutido adiante); o vírus herpes 
simples (HSV-1 ou 2), o agente do herpes genital com sua 
erupção vesicular típica; N. gonorrhoeae, uma causa de in-
fecção supurativa das glândulas vulvovaginais; Treponema 
pallidum, o patógeno da sífilis, em associação com o cancro 
primário em local vulvar de inoculação; e Candida, também 
uma causa potencial de vulvite.
Uma complicação importante da vulvite é a obstrução dos 
ductos excretores das glândulas de Bartholin. Esse bloqueio 
pode resultar na dilatação dolorosa das glândulas (cisto de 
Bartholin) e formação de abscesso.
DISTÚRBIOS EPITELIAIS 
NÃO NEOPLÁSICOS
O epitélio da mucosa vulvar pode sofrer tanto adelgaçamento 
atrófico como espessamento hiperplásico, muitas vezes sob a 
forma de líquen escleroso e líquen simples crônico, respecti-
vamente.
Líquen Escleroso
O líquen escleroso é caracterizado por adelgaçamento da 
epiderme, desaparecimento das cristas interpapilares, dege-
neração hidrópica das células basais, fibrose dérmica e infil-
trado celular inflamatório mononuclear e perivascular escasso 
(Fig. 18-1). Ele aparece como placas brancas e lisas (denomi-
nadas leucoplasia) ou pápulas que, com o tempo, podem se 
estender e coalescer. Quando a vulva inteira é acometida, os 
lábios tornam-se um pouco atróficos e enrijecidos, e o orifício 
vaginal fica contraído. O líquen escleroso ocorre em todas 
as faixas etárias, mas acomete mais comumente mulheres 
pós-menopáusicas. A patogenia é incerta, mas a presença de 
células T ativadas no infiltrado inflamatório subepitelial e o au-
mento da frequência dos distúrbios autoimunes em mulheres 
acometidas sugerem etiologia autoimune. O líquen escleroso 
é benigno; no entanto, pequena porcentagem de mulheres 
(1-5%) com líquen escleroso sintomático desenvolve carcinoma 
de células escamosas da vulva.
Líquen Simples Crônico
O líquen simples crônico é marcado por espessamento epite-
lial (particularmente do estrato granuloso) e hiperqueratose. 
O aumento da atividade mitótica é observado nas cama-
das basal e suprabasal; no entanto, não há nenhuma atipia 
epitelial (Fig. 18-1). A infiltração leucocitária da derme é 
algumas vezes pronunciada. Essas alterações inespecíficas 
são consequência da irritação crônica, geralmente causada 
por prurido relacionado a uma dermatose inflamatória sub-
jacente. O líquen simples crônico aparece como uma área de 
leucoplasia. Com lesões isoladas, não se encontrou predis-
posição aumentada para câncer, mas o líquen simples crônico 
muitas vezes está presente nas margens do câncer vulvar 
estabelecido, levantando a possibilidade de uma associação 
com a doença neoplásica.
O líquen escleroso e o líquen simples crônico podem coexis-
tir em diferentes áreas do corpo na mesma pessoa, e ambas as 
lesões podem tomar a forma de leucoplasia. Manchas ou placas 
brancas similares também são observadas em uma variedade 
de outras dermatoses benignas, como psoríase e líquen plano 
(Capítulo 23), bem como em lesões malignas da vulva, como 
carcinoma de células escamosas in situ e carcinoma de células 
escamosas invasivo. Assim, a biópsia e o exame microscópico 
são necessários para diferenciar essas lesões de aparência clini-
camente semelhante.
RESUMO
Distúrbios Epiteliais Não Neoplásicos
geralmente com fibrose dérmica.
de desenvolvimento de carcinoma de células escamosas.
espessado (hiperplasia), geralmente com infiltrado in-
flamatório.
devem passar por biópsia para diferenciá-las definitivamente 
de outras causas de leucoplasia, como carcinoma de células 
escamosas da vulva.
Figura 18-1 Painel superior, Líquen escleroso. Painel inferior, Líquen simples 
crônico. As características principais das lesões estão marcadas.
683Tumores
TUMORES
Condilomas
Condiloma é o nome dado a qualquer lesão verrucosa da vulva. 
A maioria dessas lesões pode ser atribuída a uma de duas for-
mas distintas. Os Condilomas lata, atualmente não muito obser-
vados, são lesões planas, úmidas e minimamente elevadas que 
ocorrem na sífilis secundária (Capítulo 17). Os mais comuns, 
os condilomas acuminados, podem ser papilares e distintamente 
elevados ou um pouco planos e rugosos. Eles podem ocorrer 
em qualquer lugar na superfície anogenital, às vezes como 
lesão única, mas com mais frequência como lesões múltiplas. 
Quando localizados na vulva, variam de alguns milímetros 
a vários centímetros de diâmetro e são rosa-avermelhados 
ou marrom-rosados (Fig. 18-2). No exame histológico, o as-
pecto celular típico é a coilocitose, uma alteração citopática 
caracterizada por vacuolização citoplasmática perinuclear e 
contornos nucleares enrugados, que é uma característica da 
infecção por HPV (Fig.por células 
epiteliais produtoras de mucina (Fig. 18-17, B). Os tumores 
malignos são caracterizados pela presença de arquitetura com-
plexa, incluindo áreas sólidas de crescimento, estratificação 
celular, atipia citológica e invasão estromal.
Em comparação com tumores serosos, os tumores mu-
cinosos são muito menos propensos a ser bilaterais. Essa 
característica é, por vezes, útil na diferenciação entre tumores 
mucinosos do ovário e adenocarcinoma mucinoso metas-
tático e primário do trato gastrointestinal (o chamado tumor 
de Krukenberg), que mais frequentemente produz massas 
ovarianas bilaterais.
Tumores mucinosos ovarianos rompidos podem contami-
nar o peritônio; no entanto, esses depósitos são tipicamente 
transitórios e não conseguem estabelecer crescimento de 
longo prazo no peritônio. A implantação de células tumorais 
mucinosas no peritônio com produção de grande quantidade 
de mucina é chamada de pseudomixoma peritoneal; na 
maioria dos casos, essa doença é causada por metástase do tra-
to gastrointestinal, principalmente do apêndice (Capítulo 14).
O prognóstico do cistoadenocarcinoma mucinoso é um pouco 
melhor do que o seu homólogo seroso, embora o estágio, e não 
o tipo histológico (seroso versus mucinoso), seja o principal 
determinante do resultado.
Tumores Endometrioides
Esses tumores podem ser sólidos ou císticos; às vezes, 
desenvolvem- se em associação à endometriose. No exame 
microscópico, eles são distinguidos pela formação de glân-
dulas tubulares, semelhantes àquelas do endométrio, dentro 
do revestimento dos espaços císticos. Embora existam formas 
benignas e borderline, os tumores endometrioides geralmente são 
malignos. Eles são bilaterais em cerca de 30% dos casos, e 15-30% 
das mulheres com esses tumores do ovário têm carcinoma de 
endométrio concomitante. Semelhantes ao carcinoma do tipo 
endometrioide do endométrio, os carcinomas endometrioides 
do ovário possuem mutações no gene supressor de tumor PTEN.
Tumor de Brenner
O tumor de Brenner é um tumor de ovário raro, sólido e geral-
mente unilateral constituído por estroma abundante que contém 
ninho de epitélio do tipo transicional semelhante ao do trato 
urinário. Ocasionalmente, os ninhos são císticos e revestidos por 
células colunares secretoras de muco. Os tumores de Brenner 
são geralmente bem encapsulados e branco-acinzentados aos 
cortes, variando desde alguns centímetros até 20 cm de diâme-
tro. Esses tumores podem surgir do epitélio de superfície ou do 
epitélio urogenital preso no interior da crista germinal. Embora 
a maioria seja benigna, os tumores maligno e borderline têm sido 
descritos.
OUTROS TUMORES OVARIANOS
Muitos outros tipos de tumores de células germinativas e de 
origem estromal do cordão sexual também surgem no ovário, 
mas apenas os teratomas originários de células germinativas são 
suficientemente comuns para merecer descrição. A Tabela 18-3 
apresenta algumas características marcantes de outras neo-
plasias originárias de células germinativas e do cordão sexual.
Teratomas
Os teratomas constituem 15-20% dos tumores do ovário. 
Uma característica preocupante desses tumores de células 
germinativas é a sua predileção em surgir nas duas primeiras 
décadas de vida; para piorar as coisas, quanto mais jovem 
a pessoa, maior a probabilidade de malignidade. Mais de 
90% dessas neoplasias de células germinativas, no entanto, 
são teratomas císticos benignos maduros; a variante maligna 
imatura é rara.
Figura 18-17 Cistadenoma mucinoso do ovário. A, Cistadenoma mucinoso com aparência multicística e septos delicados. Observe a presença de 
mucina brilhante dentro dos cistos. B, Revestimento de células colunares de cistadenoma mucinoso.
699Outros tumores ovarianos
Teratomas Císticos Benignos (Maduros)
Quase todos os teratomas císticos benignos (maduros) são 
marcados pela presença de tecidos maduros derivados das 
três camadas de células germinativas: ectoderme, endoderma 
e mesoderme. Geralmente esses tumores contêm cistos reves-
tidos por epiderme repletos de apêndices anexiais — por isso, 
a designação comum de cistos dermoides. A maioria é descoberta 
em mulheres jovens como massas ovarianas ou encontrada in-
cidentalmente em radiografias ou exames abdominais, pois eles 
contêm focos de calcificação produzidos por estruturas seme-
lhantes a dentes contidas no interior do tumor. Cerca de 90% 
são unilaterais, com o lado direito mais comumente acometido. 
Raramente essas massas císticas excedem 10 cm de diâmetro. 
Aos cortes, muitas vezes estão cheias de secreção sebácea e pelos 
emaranhados que, quando removidos, revelam revestimento 
epidérmico de pele com pelo (Fig. 18-18). Às vezes, há uma 
projeção nodular da qual se projetam dentes. Ocasionalmente, 
há presença de focos de osso e cartilagem, ninhos de epitélio 
brônquico ou gastrointestinal e outros tecidos também.
Por motivos desconhecidos, tais neoplasias às vezes produ-
zem infertilidade e são propensas a sofrer torção (em 10-15% dos 
casos), o que constitui uma emergência aguda cirúrgica. Uma 
complicação paraneoplásica rara, mas fascinante, é a encefalite 
límbica, que pode se desenvolver em mulheres com teratomas 
contendo tecido neural maduro e, muitas vezes, regride com 
a resseção do tumor. Em cerca de 1% dos casos, observa-se 
transformação maligna, geralmente para carcinoma de células 
escamosas.
Tabela 18-3 Características Marcantes das Neoplasias da Célula Germinativa do Ovário e do Cordão Sexual
Neoplasma Pico de Incidência
Localização 
Típica Características Morfológicas Comportamento
Origem das Células Germinativas
Disgerminoma Segunda a terceira 
décadas da vida
Ocorre com disgenesia 
da gônada
Unilateral 
em 80-90%
Contrapartida do seminoma testicular
Massas cinza sólidas pequenas a grandes
Lâminas ou cordões de células claras e grandes 
separadas por 𿿿os 𿿿brosos escassos
Estroma pode conter linfócitos e granulomas 
ocasionais
Todos malignos, porém apenas 
um terço é agressivo 
e disseminativo; todos 
radiossensíveis; taxa de cura 
de 80%
Coriocarcinoma Primeiras três décadas
da vida
Unilateral Idêntico ao tumor placentário
Geralmente focos pequenos e hemorrágicos 
com dois tipos de epitélio: citotrofoblastos 
e sinciciotrofoblastos
Sofre metástase cedo 
e amplamente
Focos primários podem degenerar, 
deixando apenas metástases
Em contraste com os tumores 
gestacionais, os primários 
ovarianos são resistentes 
à quimioterapia
Tumores do Cordão Sexual
Célula da teca 
e da granulosa
Maioria na 
pós-menopausa, mas 
pode ocorrer em 
qualquer idade
Unilateral Pode ser pequeno ou grande, cinza a amarelo 
(com espaços císticos)
Composto por mistura de células da granulosas 
cuboides em cordões, lâminas ou 𿿿os e
fusiformes ou células da teca cheias de lipídios
Elementos da granulosa podem recapitular 
folículos ovarianos como corpúsculos 
de Call-Exner
Podem elaborar grande quantidade 
de estrogênio (dos elementos
da teca) e então promover 
carcinoma endometrial 
ou de mama
Elemento da granulosa pode 
ser maligno (5-25%)
Fibroma 
e tecoma
Qualquer idade Unilateral Células 𿿿brosas sólidas cinza para células
da teca amarelas (cheias de lipídios)
A maioria hormonalmente inativa
Alguns elaboram estrogênios
Cerca de 40%, por motivos
obscuros, produzem ascite e 
hidrotórax (síndrome de Meigs)
Raramente maligno
Célula de 
Sertoli-Leydig
Todas as idades Unilateral Geralmente pequeno, cinza a 
marrom-amarelado e sólido
Recapitula o desenvolvimento dos testículos 
com túbulos ou cordões e células rosa 
de Sertoli
Muito masculinizante ou não 
feminilizante
Raramente é maligno
Metástase para o Ovário
Idade avançada Principalmente 
bilaterais
Geralmente massas sólidas branco-acinzentadas 
de até 20 cm de diâmetro
Células tumorais anaplásicas, cordões e glândulas 
dispersos através do fundo 𿿿broso
Células podem ser em “anel de sinete” 
secretoras de mucina
Primários são do trato 
gastrointestinal (tumores de 
Krukenberg), mama e pulmão
C A P Í T U L O 18700 SistemaGenital Feminino e Mama
Teratomas Malignos Imaturos
Teratomas malignos (imaturos) são encontrados no início da 
vida, sendo os 18 anos a idade média de detecção clínica. Eles 
diferem notavelmente do teratoma benigno maduro na medi-
da em que muitas vezes são volumosos, predominantemente 
sólidos na seção de corte e pontuados por áreas de necrose; 
raramente há presença de focos císticos que contêm secreção 
sebácea, pelo e outras características semelhantes às de te-
ratomas maduros. Sob exame microscópico, a característica 
distintiva é a presença de elementos imaturos ou cartilagem, 
osso, músculo, nervo ou outros tecidos minimamente diferen-
ciados. Particularmente ameaçador são focos de diferenciação 
neuroepitelial, tendo em vista a propensão de tais focos de 
serem agressivos e causarem metástase ampla. Os teratomas 
imaturos são classificados e estadiados em um esforço para 
prever seu comportamento. Tumores de grau I e estágio I 
muitas vezes podem ser curados com tratamento adequado, 
enquanto os de maior grau e estágio estão associados a uma 
perspectiva mais cautelosa.
Teratomas Especializados
Um subtipo raro de teratoma é composto inteiramente por 
tecido especializado. O exemplo mais comum é o struma ovarii, 
composto inteiramente de tecido tireoidiano maduro que pode 
realmente produzir hipertireoidismo. Esses tumores aparecem 
como massas ovarianas pequenas, sólidas, unilaterais e mar-
rons. Outros teratomas especializados podem tomar a forma 
de carcinoide do ovário, que em casos raros produz síndrome 
carcinoide.
Correlaçõ es Clínicas
Com todas as neoplasias de ovário, o manejo impõe um desafio 
clínico formidável porque os sinais ou sintomas geralmente 
aparecem apenas quando os tumores estão bem avançados. 
A apresentação clínica é notavelmente similar, exceto para neo-
plasias em funcionamento que exercem efeitos hormonais. Os 
tumores ovarianos de origem do epitélio de superfície geral-
mente são assintomáticos até que se tornem grandes o suficiente 
para causar sintomas de pressão local (p. ex., dor, queixas gas-
trointestinais, frequência urinária). Na verdade, cerca de 30% 
das neoplasias ovarianas são descobertas incidentalmente no 
exame ginecológico de rotina. Massas maiores, particularmen-
te os tumores epiteliais comuns, podem causar aumento na 
circunferência abdominal. Massas menores, particularmente 
os cistos dermoides, às vezes se torcem em seus pedículos (tor-
ção), produzindo dor abdominal intensa que imita abdome 
agudo. Semeadura metastática de tumores serosos malignos 
muitas vezes provoca ascite, enquanto tumores ovarianos em 
funcionamento muitas vezes chamam a atenção por causa das 
endocrinopatias que produzem.
Infelizmente, o tratamento de tumores de ovário continua 
sendo insatisfatório; apenas modesto aumento na sobrevida foi 
alcançado desde meados dos anos 1970. Métodos de triagem que 
detectam tumores iniciais são extremamente necessários, mas 
os avaliados até o momento são de valor limitado. Um desses 
marcadores, a proteína CA-125, é elevada no soro de 75-90% das 
mulheres com câncer epitelial do ovário. No entanto, a CA-125 
não é detectável em até 50% das mulheres com câncer limitado 
ao ovário; em contrapartida, frequentemente é elevada em uma 
variedade de condições benignas e cânceres não ovarianos. As-
sim, sua utilidade como teste de triagem em mulheres assinto-
máticas na pós-menopausa é limitado. Atualmente, medições de 
CA-125 são de maior valor na monitoração da resposta à terapia.
RESUMO
Tumores Ovarianos
do cordão sexual ou das células germinativas.
-
nos malignos e comuns em mulheres com mais de 40 anos 
de idade.
-
cinosos e endometrioides. Cada um tem uma contraparte 
benigna, maligna e borderline (baixo potencial de maligni-
dade).
-
tar diferenciação para granulosa, Sertoli, Leydig ou células 
do tipo estromal do ovário. Dependendo da diferenciação, 
pode-se produzir estrogênios ou androgênios.
-
tomas císticos) são os tumores de ovário mais comuns em 
mulheres jovens; a maioria é benigna.
oogônia (disgerminoma), tecido embrionário primitivo (em-
brionário), saco vitelino (tumor do seio endodérmico), 
tecido placentário (coriocarcinoma) ou vários tecidos fetais 
(teratoma).
DOENÇAS DA GRAVIDEZ
Doenças da gravidez e condições patológicas da placenta são 
importantes contribuintes para a morbidade e a mortalidade 
da mãe e da criança. Um número limitado de transtornos, 
em que o conhecimento das lesões morfológicas contribui 
para a compreensão da doença clínica, é discutido nesta 
seção.
Figura 18-18 Teratoma cístico maduro (cisto dermoide) do ovário. Uma 
bola de pelos (inferior) e mistura de tecidos são evidentes.
(Cortesia do Dr. Christopher Crum, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.)
701Doença trofoblástica gestacional
INFLAMAÇÕES E INFECÇÕES 
PLACENTÁRIAS
As infecções podem atingir a placenta por qualquer um de 
dois caminhos: (1) ascensão através do canal vaginal ou (2) dis-
seminação hematogênica (transplacentária).
As infecções ascendentes são de longe as mais comuns; na 
maioria dos casos, são bacterianas e estão associadas à ruptura 
prematura das membranas fetais. No exame microscópico, 
o corioâmnio apresenta infiltração neutrofílica associada a 
edema e congestão (corioamnionite aguda). Com extensão 
para além das membranas, a infecção pode envolver o cordão 
umbilical e as vilosidades placentárias, resultando em vas-
culite aguda do cordão (funisite). Infecções ascendentes são 
causadas por micoplasma, cândida e as numerosas bactérias da 
flora vaginal.
Raramente, as infecções placentárias podem surgir por 
disseminação hematogênica de bactérias e outros organismos; 
no exame histológico, as vilosidades placentárias são as es-
truturas mais frequentemente afetadas (vilosite). Sífilis, tu-
berculose, listeriose, toxoplasmose e diversos vírus (rubéola, 
citomegalovírus, vírus herpes simples) podem causar vilosite 
placentária. Infecções transplacentárias podem afetar o feto e 
dar origem ao chamado complexo TORCH (toxoplasmose, ou-
tras infecções, rubéola, infecção por citomegalovírus, herpes) 
(Capítulo 6).
GRAVIDEZ ECTÓPICA
A gravidez ectópica é definida como a implantação de um 
óvulo fertilizado em qualquer outro local que não o útero. Até 
1% das gestações é ectópica. Em mais de 90% desses casos, a 
implantação ocorre nos ovidutos (gravidez tubária); outros 
locais incluem os ovários e a cavidade abdominal. Qualquer 
fator que retarde a passagem do óvulo pelas tubas uterinas 
predispõe à gravidez ectópica. Em cerca de metade dos casos, 
a passagem mais lenta é atribuída a inflamação crônica e 
cicatrizes no oviduto; tumores intrauterinos e endometriose 
também podem dificultar a passagem do óvulo. Em outros 
50% das gestações tubárias, nenhuma causa anatômica é evi-
dente. Gestações ovarianas provavelmente resultam de casos 
raros em que o óvulo é fertilizado assim que o folículo rompe. 
A gestação no interior da cavidade abdominal ocorre quando 
o ovo fertilizado cai fora da extremidade com fímbrias do 
oviduto e implanta-se no peritônio.
MORFOLOGIA
Em todos os locais, o desenvolvimento precoce da gravidez 
ectópica prossegue normalmente, com formação de tecido 
placentário, saco amniótico e alterações deciduais. Com 
a gravidez tubária, a placenta invasora subsequentemente 
penetra através da parede do oviduto, causando hematoma 
intratubal (hematossalpinge), hemorragia intraperitoneal 
ou ambos. A tuba uterina é geralmente distendida por sangue 
recentemente coagulado que contém pedaços de tecido 
placentário cinza e partes fetais. O diagnóstico histológico 
depende da visualização das vilosidades da placenta ou, ra-
ramente, do embrião.
Até a ruptura ocorrer, uma gravidez ectópica pode ser 
indistinguível de uma gravidez normal, com a interrupção 
da menstruação e elevação dos níveis séricos e urinários dos 
hormônios placentários. Sob a influência desses hormônios, 
o endométrio (em aproximadamente 50% dos casos), sofre as 
alterações deciduais e de hipersecreçãotípicas da gravidez. 
A ausência de níveis de gonadotrofina elevados não exclui o 
diagnóstico, no entanto, porque a fixação precária e a necrose 
da placenta ectópica são comuns. A ruptura de uma gravidez 
ectópica pode ser catastrófica, com o aparecimento súbito 
de dor abdominal intensa e sinais de abdome agudo, muitas 
vezes seguidos de choque. É necessária intervenção cirúrgica 
imediata.
RESUMO
Gravidez Ectópica
fertilizado fora do corpo uterino. Aproximadamente 1% das 
gestações implanta-se de maneira ectópica; o local mais 
comum são as tubas uterinas.
risco para a gravidez ectópica tubária.
médica que, se não tratada, pode resultar em sangria e 
morte.
DOENÇA TROFOBLÁSTICA 
GESTACIONAL
Tumores trofoblásticos gestacionais foram divididos, em 
bases histopatológicas, em três categorias morfológicas so-
brepostas: mola hidatiforme, mola invasiva e coriocarcinoma. 
Eles demonstram uma gama de agressividade, partindo da 
mola hidatiforme benigna até o coriocarcinoma altamente 
maligno. Todos elaboram gonadotrofina coriônica humana 
(hCG), que pode ser detectada no sangue e na urina em níveis 
consideravelmente mais elevados do que os encontrados 
durante a gravidez normal. Além do diagnóstico auxiliar, 
aumento ou queda dos níveis hormonais na urina ou sangue 
pode ser usado para monitorar a eficácia do tratamento. Os 
médicos preferem o nome geral doença trofoblástica gestacional 
porque a resposta à terapia, a julgar pelos níveis de hormônio, 
é significativamente mais importante do que a subtipagem 
patológica das lesões. No entanto, a genética, a patologia e a 
história natural dessas doenças são suficientemente distintas 
para merecer discussão separada.
Mola Hidatiforme: Completa e Parcial
A mola hidatiforme típica é uma massa volumosa de vilosidades 
coriônicas entumescidas, às vezes dilatadas cisticamente, que 
macroscopicamente se parecem com estruturas em cacho de 
uva. As vilosidades aumentadas são cobertas por quantida-
des variáveis de epitélio coriônico normal a altamente atípico. 
Existem dois subtipos distintos de mola hidatiforme: completa e 
parcial. Molas hidatiformes completas não são compatíveis com 
embriogênese e nunca contêm partes fetais. Todas as vilosidades 
coriônicas são anormais, e as células epiteliais coriônicas são 
parcial é compatível com formação precoce de embrião e, 
C A P Í T U L O 18702 Sistema Genital Feminino e Mama
portanto, pode conter componentes fetais, ter algumas vilo-
sidades coriônicas normais e é quase sempre triploide (p. ex., 
Tabela 18-4). Ambos os tipos resultam da fertilização 
anormal. Em uma mola completa, todo o conteúdo genético é 
fornecido por dois espermatozoides (ou um espermatozoide 
diploide), obtendo-se células diploides que contêm apenas 
cromossomos paternos, enquanto em uma mola parcial um 
ovo normal é fertilizado por dois espermatozoides (ou um es-
permatozoide diploide), resultando em um cariótipo triploide 
com preponderância de genes paternos.
A incidência de mola hidatiforme completa é de cerca de 
1-1,5 por 2.000 gestações nos Estados Unidos e outros países 
ocidentais. Por motivos desconhecidos, a incidência é muito 
maior nos países asiáticos. As molas são mais comuns antes da 
idade de 20 anos e após os 40 anos de idade, e um histórico 
da condição aumenta o risco da doença molar em gestações 
subsequentes. Embora a doença molar antes fosse descoberta 
com 12-14 semanas de gestação durante a investigação de uma 
gestação apresentando altura uterina maior que a esperada para 
a idade gestacional, o monitoramento precoce das gestações por 
ultrassom reduziu a idade gestacional da detecção. Nas molas 
completas e parciais, a elevação de hCG no sangue materno e a 
ausência de sons cardíacos fetais são típicos.
MORFOLOGIA
O útero pode ser de tamanho normal em molas iniciais, mas 
em casos mais avançados a cavidade uterina é expandida por 
uma massa friável e delicada, de paredes finas e estruturas 
císticas translúcidas (Fig. 18-19). Partes fetais raramente são 
observadas em molas completas, mas são comuns em molas 
parciais. Sob exame microscópico, a mola completa apre-
senta inchaço hidrópico das vilosidades coriônicas fracamente 
vascularizadas, com estroma edematoso, mixomatoso e frouxo. 
O epitélio coriônico quase sempre apresenta certo grau de 
proliferação, tanto de citotrofoblastos como de sinciciotrofo-
blastos (Fig. 18-20). A classificação histológica para prever o 
resultado clínico das molas foi suplantada pela monitoração 
cuidadosa dos níveis de hCG. Em molas parciais, o edema 
das vilosidades envolve apenas algumas das vilosidades e a 
proliferação trofoblástica é focal e leve. As vilosidades de molas 
parciais têm margem característica irregular e recortada. Na 
maioria dos casos de mola parcial, algumas células fetais estão 
presentes, variando de glóbulos vermelhos fetais nas vilosida-
des da placenta até, em casos raros, feto totalmente formado.
Em geral, 80-90% das molas não recorrem após curetagem 
completa; 10% das molas completas são invasivas. Não mais do 
que 2-3% dão origem a coriocarcinoma.
Mola Invasiva
As molas invasivas são molas completas localmente mais in-
vasivas, mas que não têm o potencial metastático agressivo de 
um coriocarcinoma. Uma mola invasiva mantém vilosidades 
hidrópicas que penetram profundamente na parede uterina, 
possivelmente causando ruptura e, por vezes, hemorragia com 
risco à vida. Sob exame microscópico, o epitélio das vilosidades 
apresenta alterações atípicas, com a proliferação de componen-
tes tanto trofoblásticos quanto sinciciais.
Embora a capacidade de invasão acentuada dessa lesão torne 
a remoção tecnicamente difícil, não ocorrem metástases. Vilosi-
dades hidrópicas podem embolizar para órgãos distantes, como 
pulmões ou cérebro, mas esses êmbolos não constituem verda-
deiras metástases e podem mesmo regredir espontaneamente. 
Por causa da invasão mais profunda no miométrio, uma mola 
invasiva é difícil de ser completamente removida por curetagem; 
por isso, se o -hCG sérico permanece elevado, é necessário 
tratamento posterior. Felizmente, na maioria dos casos, a cura 
é possível com a quimioterapia.
Tabela 18-4 Características da Mola Hidatiforme Completa e Parcial
Característica Mola Completa Mola Parcial
Cariótipo 46,XX (46,XY) Triploide (69,XXY)
Edema das vilosidades Todas as vilosidades Algumas vilosidades
Proliferação trofoblástica Difusa, circunferencial Focal, leve
HCG sérico Elevado Menos elevado
HCG nos tecidos ++++ +
Risco de coriocarcinoma 
subsequente
2% Raro
hCG, gonadotrofina coriônica humana.
Figura 18-19 Mola hidatiforme completa, constituída de numerosas 
vilosidades aumentadas (hidrópicas).
Figura 18-20 Mola hidatiforme completa. Nessa imagem microscópica, 
vilosidades hidrópicas distendidas (embaixo) e proliferação do epitélio 
coriônico (em cima) estão evidentes.
(Cortesia do Dr. Kyle Molberg, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical 
School, Dallas, Texas.)
703Pré -eclâmpsia/eclâmpsia (toxemia da gravidez) 
Coriocarcinoma Gestacional
O coriocarcinoma, um tumor maligno muito agressivo, surge 
do epitélio coriônico gestacional ou, menos frequentemente, 
a partir de células totipotenciais dentro das gônadas (como 
um tumor de células germinativas). Esses tumores são raros 
no hemisfério ocidental; nos Estados Unidos ocorrem em 
cerca de uma a cada 30.000 gestações, mas são muito mais 
comuns em países asiáticos e africanos, atingindo a frequência 
de uma a cada 2.000 gestações. Aproximadamente 50% dos 
coriocarcinomas surgem de molas hidatiformes completas; 
cerca de 25% surgem depois de um aborto; o restante se mani-
festa depois do que tinha sido uma gravidez normal. Dito de 
outro modo, quanto mais anormal a concepção, maior o risco 
de desenvolver coriocarcinoma gestacional. Na maioria dos 
casos, o coriocarcinoma se manifesta por corrimento marrom e 
sangrento, acompanhado por um título aumentado de -hCG 
no sangue e na urina, na ausência de aumento uterino acen-tuado, como o que seria de esperar com uma mola. Em geral, 
os títulos de -hCG são muito mais elevados do que aqueles 
associados a uma mola.
MORFOLOGIA
Os coriocarcinomas geralmente aparecem como massas 
uterinas hemorrágicas e necróticas. Às vezes, a necrose é 
tão extensa que resta pouco tumor viável. Na verdade, a 
lesão primária pode se “autodestruir” e apenas as metástases 
contam a história. Muito cedo, o tumor insinua-se no miomé-
trio e em vasos. Em contraste com molas hidatifor-
mes e molas invasivas, nã o sã o formadas vilosidades 
coriô nicas; em vez disso, o tumor é composto por 
citotrofoblastos e sinciciotrofoblastos cuboides e 
anaplá sicos (Fig. 18-21).
No momento em que muitos coriocarcinomas são descober-
tos, geralmente já ocorreu disseminação vascular generalizada 
para os pulmões (50%), vagina (30-40%), cérebro, fígado e rins. 
A invasão linfática é incomum.
Apesar da natureza extremamente agressiva do coriocarci-
noma de placenta, esses tumores são extremamente sensíveis 
à quimioterapia. Quase 100% dos pacientes acometidos são 
curados, mesmo aqueles com metástases em locais distantes, 
como os pulmões. Por outro lado, a resposta à quimioterapia por 
coriocarcinomas que surgem nas gônadas (ovários ou testículos) 
é relativamente ruim. Essa diferença notável no prognóstico 
pode estar relacionada com a presença de antígenos paternos 
nos coriocarcinomas placentários que estão ausentes nas lesões 
gonadais. Concebivelmente, uma resposta imune materna 
contra os antígenos estrangeiros (paternos) ajuda a eliminar o 
tumor, agindo como um complemento à quimioterapia.
Tumor Trofoblástico de Localização Placentária
Os tumores trofoblásticos de localização placentária são deriva-
dos da placenta ou do trofoblasto intermediário. Esses tumores 
surgem poucos meses após a gravidez. Como trofoblastos in-
termediários não produzem hCG em grande quantidade, as 
concentrações de hCG ficam apenas ligeiramente elevadas. Mais 
tipicamente, esses tumores produzem lactogênio de placenta 
humana. Um curso clínico indolor é típico, com resultado geral 
favorável se o tumor estiver confinado ao endomiométrio. No 
entanto, é importante salientar que tumores trofoblásticos de 
localização placentária não são tão sensíveis à quimioterapia 
como outros tumores trofoblásticos, e o prognóstico é sombrio 
quando a disseminação ocorre além do útero.
RESUMO
Doença Trofoblástica Gestacional
cromossomos paternos na gestação.
-
mossomos paternos. Elas são tipicamente acompanhadas 
por tecido fetal. Há baixa taxa de doença persistente.
são paternos. Os tecidos embrionários ou fetais não estão 
associados à mola completa.
persistente que toma geralmente a forma de mola invasiva. 
Apenas 2% das molas completas progridem para coriocar-
cinoma.
-
sivo e frequentemente metastático que, em contraste com 
o coriocarcinoma do ovário, é responsivo à quimioterapia 
e curável na maioria dos casos.
-
mente tumores indolentes e de estágio inicial de trofoblasto 
intermediário que produzem lactogênio de placenta humana 
e não respondem bem à quimioterapia.
PRÉ-ECLÂMPSIA/ECLÂMPSIA 
(TOXEMIA DA GRAVIDEZ)
O desenvolvimento de hipertensão acompanhada por protei-
núria e edema, no terceiro trimestre de gravidez, é chamado de 
pré-eclâmpsia. Essa síndrome ocorre em 5-10% das gestações, 
Figura 18-21 Coriocarcinoma. A área contém citotrofoblastos e sincicio-
trofoblastos multinucleados neoplásicos.
(Cortesia do Dr. David R. Genest, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.)
C A P Í T U L O 18704 Sistema Genital Feminino e Mama
particularmente nas primeiras gestações de mulheres com mais 
de 35 anos de idade. Em pessoas gravemente acometidas, podem 
ocorrer convulsões, e o complexo de sintomas é então chamado 
de eclâmpsia. Devido aos antecedentes antigos, pré-eclâmpsia e 
eclâmpsia ainda são, por vezes, chamadas de toxemia da gravidez. 
Nenhuma toxina transmitida pelo sangue foi identificada, e 
esse nome historicamente santificado é um equívoco. O reco-
nhecimento e o tratamento precoce da pré-eclâmpsia tornaram 
a eclâmpsia, particularmente a eclâmpsia fatal, rara.
Os acontecimentos desencadeantes exatos que iniciam essas 
síndromes são desconhecidos, mas uma característica comum 
subjacente a todos os casos é o fluxo insuficiente de sangue ma-
terno para a placenta, secundário à remodelagem inadequada das 
artérias espiraladas no leito vascular uteroplacentário. Na gravidez 
normal, as paredes musculoelásticas das artérias espiraladas 
são invadidas por trofoblastos, permitindo que se dilatem para 
grandes sinusoides vasculares. Na pré-eclâmpsia e eclâmpsia, 
essa remodelagem vascular é prejudicada, as paredes mus-
culoelásticas são mantidas e os canais permanecem estreitos. A 
diminuição do fluxo sanguíneo uteroplacentário parece resul-
tar em hipóxia da placenta, disfunção da placenta e mudança 
para um estado antiangiogênico sistêmico. Especificamente, 
foram observados aumentos nos fatores antiangiogênicos 
circulantes FlT1 solúveis (sFlt1), endoglina solúvel (sEeng) e 
reduções no nível de fatores pró-angiogênicos, como VEGF 
e PIGF. Há a hipótese de que esses distúrbios resultem em 
disfunção da célula endotelial, hiperreatividade vascular e micro-
angiopatia em órgão-alvo. Embora a base exata da pré-eclâmpsia 
ainda precise ser definida, várias consequências graves foram 
associadas a essa condição:
Infarto placentário, decorrente da hipoperfusão crônica
Hipertensão, devida à diminuição da produção endotelial de 
prostaciclinas vasodilatadoras (isto é, prostaglandina I2) e 
prostaglandina E2, e ao aumento da produção do vasocons-
tritor tromboxano A2
Hipercoagulabilidade, devida à disfunção endotelial e liberação 
de fator de tecido da placenta
Falha de órgãos-alvo, principalmente dos rins e do fígado, que 
ocorre em pacientes com eclâmpsia totalmente desenvolvida. 
Aproximadamente 10% dos pacientes com pré-eclâmpsia gra-
ve desenvolvem a chamada síndrome HELLP, caracterizada 
por hemólise, elevação das enzimas hepáticas e plaquetas 
baixas.
MORFOLOGIA
As alterações morfológicas da pré-eclampsia e eclâmpsia são 
variáveis e estão correlacionadas em algum grau com a gravi-
dade do distúrbio. Anormalidades placentá rias incluem:
Infartos, que podem ser uma característica da gravidez 
normal, mas são muito mais numerosos na pré-eclâmpsia 
grave ou eclâmpsia
Hemorragias retroplacentá rias
Maturaçã o precoce das vilosidades placentá rias 
associada a edema das vilosidades, hipovascularização e 
aumento da produção de nós epiteliais sinciciais
Necrose fibrinoide e acúmulo focal de macrófagos con-
tendo lipídios (aterose aguda) de vasos deciduais
Características Clínicas
A pré-eclâmpsia apresenta-se insidiosamente durante as se-
manas 24 e 25 de gestação, com edema, proteinúria e pressão 
arterial aumentada. Se a condição evoluir para eclâmpsia, a 
função renal estará prejudicada, a pressão arterial subirá ainda 
mais e poderão ocorrer convulsões. A terapia imediata no início 
do curso aborta as alterações nos órgãos associados, com todas 
as anormalidades resolvidas imediatamente após o parto ou a 
cesariana.
RESUMO
Pré-eclâmpsia/Eclâmpsia
sanguíneo placentário materno, com isquemia placentária 
resultante, infarto e alterações na produção de vasodilata-
dores.
hipertensão no segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Podem ser fatais quando acompanhadas por danos em 
múltiplos órgãos.
MAMA
As lesões da mama feminina são muito mais comuns do que 
as lesões da mama masculina e geralmente tomam a forma de 
nódulos ou massas palpáveis, às vezes dolorosas. Felizmente, a 
maioria é inocente, mas, como é bem sabido, o câncer de mama 
é o câncer mais comum em mulheres (excluindo a neoplasia da 
pele) e só perde para o câncer de pulmão como causa de morte 
relacionada ao câncer. Por isso, não é incomum as mulheres 
procurarem uma avaliação para nódulos ligeiramente suspeitos 
na mama (Fig. 18-22).
Começamos nossa discussão sobre as doenças da mama 
com lesões não neoplásicas benignas.Antes de considerar as 
alterações fibrocísticas extremamente comuns, várias lesões re-
lativamente pequenas garantem breve menção. Mamilos ou tecido 
mamário supranumerários podem ser encontrados em qualquer 
lugar ao longo da crista embrionária (linha do leite). Além de 
Figura 18-22 Achados histopatológicos em uma série de mulheres que 
procuram avaliação dos nódulos de mama.
705Alteraçõ es fibrocísticas
serem curiosidades, essas anomalias congênitas estão sujeitas 
às mesmas doenças que acometem a mama normal. A inversão 
congênita do mamilo tem importância clínica, pois alterações 
semelhantes podem ser produzidas por um câncer subjacente. 
Galactocele surge durante a lactação a partir da dilatação cística 
de um ducto obstruído. Além de serem “caroços” dolorosos, 
esses cistos podem se romper, incitando uma reação inflamatória 
local, com a produção de um foco endurecido sugestivo de 
malignidade.
ALTERAÇÕES FIBROCÍSTICAS
A designação fibrocística é aplicada a várias alterações na 
mama feminina que consistem, predominantemente, em 
formação de cistos e fibrose. No passado, essas lesões foram 
chamadas de doença fibrocística. No entanto, como a maioria 
dessas alterações tem pouco significado clínico além da neces-
sidade de distingui-las de câncer, o nome alteração fibrocística 
é o preferido.
Em geral, as alterações fibrocísticas são as anormalidades da 
mama mais comuns observadas em mulheres na pré-menopau-
sa. As alterações tendem a surgir durante a idade reprodutiva 
e são, provavelmente, uma consequência das alterações cíclicas 
da mama que ocorrem normalmente no ciclo menstrual. Terapia 
estrogênica e contraceptivos orais não parecem aumentar a 
incidência dessas alterações, e os contraceptivos orais podem 
de fato diminuir o risco.
As alterações fibrocísticas podem ser subdivididas em 
padrões proliferativo e não proliferativo, como descritos 
a seguir.
Alterações Não Proliferativas
Cistos e Fibrose
Alterações não proliferativas são o tipo mais comum de lesões 
fibrocísticas, caracterizadas por aumento no estroma fibroso as-
sociado a dilatação dos ductos e formação de cistos de tamanho 
variável.
Alteração Proliferativa
Hiperplasia do Epitélio
Os ductos e lóbulos normais da mama são revestidos por duas 
camadas de células — uma camada de células luminais sobre-
jacentes a uma segunda camada de células mioepiteliais. A 
hiperplasia epitelial é reconhecida pela presença de mais de duas 
camadas de células. O espectro da hiperplasia epitelial varia de 
leve e ordenada a hiperplasias atípicas com características que 
se assemelham às do carcinoma in situ.
Figura 18-23 Alterações fibrocísticas observadas em espécimes de bió-
psia de mama. As áreas brancas dispersas e mal delimitadas representam 
focos de fibrose. Na amostra no canto inferior direito, um cisto seccionado 
vazio é evidente; nos dois espécimes à esquerda, cistos de cúpula azul 
fechados são observados.
(Cortesia do Dr. Kyle Molberg, Departament of Pathology, University of Texas Southwestern 
Medical School, Dallas, Texas.)
MORFOLOGIA
Um cisto grande e único pode se formar dentro de uma mama, 
mas as alterações são geralmente multifocais e, muitas vezes, 
bilaterais. As áreas envolvidas aparecem como mal definidas, 
as densidades são difusamente aumentadas, com nodularidades 
distintas na mamografia. Os cistos variam de menos de 1 cm 
até 5 cm de diâmetro. Fechados, eles são marrons a azuis (cis-
tos de cú pula azul) e estão preenchidos com líquido aquoso 
e turvo (Fig. 18-23). As secreções no interior dos cistos podem 
calcificar, produzindo microcalcificações na mamografia. O 
exame histológico revela uma camada epitelial que, em cistos 
maiores, pode ser achatada ou mesmo totalmente atrófica 
(Fig. 18-24). Frequentemente, as células de revestimento são 
grandes e poligonais, com citoplasma granular e eosinofílico 
abundante, e núcleos pequenos, redondos e profundamente 
cromáticos. Essa morfologia é chamada de metaplasia apó -
crina e quase sempre é benigna.
O estroma que circunda todos os tipos de cistos consis-
te geralmente em tecido fibroso comprimido que perdeu a 
aparência mixomatosa e delicada do estroma da mama normal. 
Infiltrado linfocítico estromal é comum nessa e em todas as 
outras variantes da alteração fibrocística.
Figura 18-24 Alterações fibrocísticas do tipo não proliferativo em amos-
tra de biópsia de mama. Visíveis nessa área estão os ductos dilatados, 
produzindo microcistos e, à direita, a parede de um grande cisto revestido 
por células epiteliais.
(Cortesia do Dr. Kyle Molberg, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical 
School, Dallas, Texas.)
MORFOLOGIA
A aparência macroscópica da hiperplasia epitelial não é distintiva 
e é dominada por alterações fibrosas ou císticas coexistentes. O 
exame histológico mostra um espectro quase infinito de altera-
ções proliferativas. Os ductos, dúctulos ou lóbulos podem ser 
C A P Í T U L O 18706 Sistema Genital Feminino e Mama
Adenose Esclerosante
O tipo de alteração fibrocística denominado adenose esclerosante é 
menos comum que os cistos e a hiperplasia, mas é significativo 
porque as suas características clínicas e morfológicas podem 
imitar as do carcinoma. Essas lesões contêm fibrose intralobular 
acentuada e proliferação de ductos e ácinos pequenos.
Relação das Alterações Fibrocísticas 
com o Carcinoma de Mama
Determinadas características clínicas da alteração fibrocística 
tendem a distingui-la do câncer, mas a única maneira certa de 
fazer essa distinção é através de biópsia e exame histológico. 
Embora as alterações fibrocísticas sejam benignas, algumas 
características podem conferir risco aumentado de desenvol-
vimento de câncer:
Risco mínimo ou não aumentado de carcinoma da mama: fibrose, 
alterações císticas, metaplasia apócrina, hiperplasia leve
Risco levemente maior (1,5-2 vezes): hiperplasia moderada 
a florida (sem atipias), papilomatose ductal, adenose es-
clerosante
Risco significativamente aumentado (cinco vezes): hiperplasia 
atípica, ductular ou lobular
As alterações fibrocísticas proliferativas são geralmente bila-
terais e multifocais, e estão associadas a risco aumentado de 
carcinoma subsequente em ambas as mamas.
preenchidos com células cuboides ordenadas dentro das quais 
pequenos padrões de glândulas (chamados fenestraçõ es) 
podem ser discernidos (Fig. 18-25). Às vezes, o epitélio prolife-
rativo projeta várias excrescências papilares pequenas para a luz 
ductal (papilomatose ductal). O grau de hiperplasia, julgado 
em parte pelo número de camadas de epitélio intraductal, pode 
ser leve, moderado ou acentuado. Ocasionalmente, a hiper-
plasia produz microcalcificações na mamografia, aumentando 
a preocupação para o câncer.
Em alguns casos, as células hiperplásicas têm características 
que carregam alguma semelhança com o carcinoma ductal in 
situ (descrito adiante). Essa hiperplasia é chamada de hiper-
plasia ductal atípica. A hiperplasia lobular atípica é 
usada para descrever hiperplasias que exibem alterações que 
se aproximam dos critérios de diagnóstico para o carcinoma 
lobular in situ mas não os satisfazem. Tanto a hiperplasia lobular 
quanto a ductal atípica estão associadas a aumento do risco 
de carcinoma invasivo.
Figura 18-25 Hiperplasia epitelial em amostra de biópsia de mama. 
A luz do ducto é preenchida com uma população heterogênea de células 
de morfologias diferentes. Fenestrações irregulares semelhantes a fendas 
são proeminentes na periferia.
MORFOLOGIA
Macroscopicamente, a lesão tem consistência dura e de 
borracha, semelhante à do câncer da mama. O exame his-
tológico mostra proliferaçã o de espaços luminais típica 
(adenose) revestida por cé lulas epiteliais e cé lulas 
mioepiteliais, produzindo massas de pequenas glândulas 
dentro de um estroma fibroso (Fig. 18-26). Glândulas agre-
gadas podem ser praticamente encostadas, com camadas 
únicas ou múltiplas de células em contato umas com as 
outras. A fibrose acentuada do estroma, que pode comprimire distorcer o epitélio proliferativo, está sempre associada à 
adenose — daí a designação adenose esclerosante. Esse 
crescimento excessivo do tecido fibroso pode comprimir 
completamente a luz dos ácinos e ductos, de modo que eles 
apareçam como cordões sólidos de células — um padrão 
que é difícil de distinguir histologicamente do carcinoma 
ductal invasivo. A presença de camadas duplas do epitélio e 
a identificação de elementos mioepiteliais são úteis para se 
chegar ao diagnóstico correto.
Figura 18-26 Adenose esclerosante, biópsia de mama. A unidade lobular 
do ducto terminal envolvido está alargada e os ácinos estão comprimidos 
e distorcidos pelo estroma denso circundante. Diferentemente de um 
carcinoma de mama, os ácinos estão arranjados em um padrão de turbilhão, 
e a outra margem é bem circunscrita.
707Tumores da mama
RESUMO
Alterações Fibrocísticas
proliferativas (císticas) ou proliferativas.
ductos e lóbulos (com ou sem características de atipias) e 
adenose (proliferação dos ductos terminais), às vezes as-
sociadas à fibrose (adenose esclerosante).
aumento de cinco vezes no risco de desenvolver carci-
noma.
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Os processos inflamatórios que envolvem a mama são pouco 
comuns e geralmente estão associados a dor e sensibilidade nas 
áreas afetadas. Incluídas nessa categoria estão várias formas de 
mastite e necrose gordurosa traumática, nenhuma das quais 
aumenta o risco de câncer.
A mastite aguda desenvolve-se quando bactérias, geralmente 
Staphylococcus aureus, ganham acesso ao tecido mamário através 
dos ductos. A grande maioria dos casos surge durante as primeiras 
semanas de amamentação, quando a pele do mamilo está vulnerável 
ao desenvolvimento de fissuras. Clinicamente, infecções por es-
tafilococos induzem alterações inflamatórias agudas típicas, que 
podem evoluir formando abscessos únicos ou múltiplos.
A ectasia do ducto mamário (mastite por plasmócitos) é uma in-
flamação não bacteriana crônica da mama associada ao espessa-
mento das secreções da mama nos ductos excretores principais. 
A dilatação ductal e a subsequente ruptura levam a alterações 
reativas no tecido circundante que podem se apresentar como 
massa periareolar mal definida com retração do mamilo, imi-
tando as alterações causadas por alguns tipos de câncer. É uma 
condição incomum, geralmente encontrada em mulheres que já 
tiveram filhos, entre 40-60 anos de idade.
MORFOLOGIA
Normalmente, as alterações inflamatórias estão confinadas 
a uma área drenada por um ou mais dos ductos excretores 
principais do mamilo. No exame histológico, os ductos são 
preenchidos com restos granulares, por vezes contendo leu-
cócitos e macrófagos carregados de lipídios. O epitélio de 
revestimento geralmente está destruído. As características 
mais distintivas consistem em um infiltrado linfoplas-
mocítico proeminente e granulomas ocasionais no 
estroma periductal.
A necrose gordurosa é uma lesão rara e inócua significativa 
apenas porque muitas vezes produz uma massa. A maioria 
das mulheres com essa condição relata algum traumatismo 
antecedente na mama.
TUMORES DA MAMA
Os tumores são as lesões mais importantes da mama feminina. 
Embora possam surgir a partir das estruturas do tecido con-
juntivo ou estruturas epiteliais, é o último que dá origem às 
neoplasias comuns da mama.
Fibroadenoma
O fibroadenoma é de longe a neoplasia benigna mais comum 
da mama feminina. É um tumor bifásico composto de estroma 
fibroblástico e glândulas revestidas por epitélio; no entanto, apenas 
as células do estroma são clonais e verdadeiramente neoplásicas. 
Os fibroadenomas geralmente aparecem em mulheres jovens, 
com pico de incidência na terceira década de vida. Geralmente 
manifestam-se como massas móveis, isoladas e distintas. Pensa-se 
que um aumento absoluto ou relativo do estrogênio contribui para 
o seu desenvolvimento. Além disso, os fibroadenomas podem 
aumentar tardiamente no ciclo menstrual e durante a gravidez; 
após a menopausa, eles podem regredir e calcificar.
MORFOLOGIA
Os fibroadenomas formam massas distintas, de 1-10 cm de 
diâmetro e de consistência firme (Fig. 18-27). Uma seção 
de corte mostra cor branco-acastanhada uniforme, pontuada por 
manchas rosa-amareladas mais moles, que representam as áreas 
glandulares. O exame histológico mostra um estroma fibroblástico 
frouxo que contém espaços revestidos por epitélio, como ductos, 
de várias formas e tamanhos. Como no tecido mamário normal, 
esses espaços glandulares são revestidos por células luminais e 
mioepiteliais com membrana basal bem definida e intacta.
Tumor Filoide
Assim como os fibroadenomas, os tumores filoides são bifásicos, 
sendo compostos de células estromais neoplásicas e glândulas 
revestidas por epitélio. No entanto, o elemento estromal desses 
tumores é mais celular e abundante, muitas vezes formando 
projeções parecidas com folhas revestidas por epitélio (phyllodes 
vem do grego, “semelhante a uma folha”). Esses tumores são 
muito menos comuns do que os fibroadenomas e surgem de 
maneira original, e não de fibroadenomas preexistentes. No 
passado, eles tinham o nome cistossarcoma filoide, uma expressão 
infeliz porque esses tumores são geralmente benignos. Altera-
ções ameaçadoras que sugerem malignidade incluem aumento 
da celularidade estromal, anaplasia, alta atividade mitótica, 
rápido aumento no tamanho e margens infiltrativas. Felizmente, 
a maioria dos tumores filoides permanece localizada e é cura-
da por excisão; lesões malignas podem recorrer, mas também 
tendem a permanecer localizadas. Apenas 15% dos casos são 
totalmente malignos, sofrendo metástases para locais distantes.
MORFOLOGIA
Durante a fase inicial da necrose gordurosa traumática, a lesão 
é pequena, geralmente sensível, raramente maior do que 2 cm 
de diâmetro e nitidamente localizada. Ela consiste em um foco 
central de células de gordura necrosadas cercadas por neu-
trófilos e macrófagos carregados de lipídios, algumas vezes 
com células gigantes. Essa lesão mais tarde torna-se cercada 
por tecido fibroso e leucócitos mononucleares, e subsequen-
temente é substituída por tecido de cicatrização ou um cisto 
constituído por restos necróticos. Calcif icações podem se 
desenvolver na cicatriz ou na parede do cisto.
C A P Í T U L O 18708 Sistema Genital Feminino e Mama
Papiloma Intraductal
O papiloma intraductal é um crescimento papilar neoplásico 
benigno. É mais frequentemente observado em mulheres na 
pré-menopausa. Essas lesões normalmente são isoladas e en-
contradas dentro dos ductos ou seios lactíferos principais. A 
apresentação clínica pode incluir:
pequeno tumor subareolar com poucos milíme-
tros de diâmetro
Retração do mamilo, em casos raros
Carcinoma
Em 2010, mais de 200.000 cânceres de mama invasivos foram 
diagnosticados em mulheres nos Estados Unidos, e cerca de 
40.000 mulheres morreram dessa doença, fazendo com que essa 
praga perca apenas para o câncer de pulmão como causa de 
morte relacionada ao câncer em mulheres. O risco de desenvol-
ver câncer de mama é de um em oito para mulheres nos Estados 
Unidos. Durante as últimas três décadas, a taxa de mortalidade 
entre os pacientes diagnosticados com câncer de mama caiu de 
30% para 20%, principalmente como resultado da melhora na 
triagem e tratamento.
Epidemiologia e Fatores de Risco
Grande número de fatores de risco para câncer de mama foi 
identificado. A Tabela 18-5 os divide em grupos bem estabele-
cidos e menos bem estabelecidos e indica, quando possível, o 
risco relativo emitido por cada um. Alguns dos fatores de risco 
mais importantes são resumidos a seguir.
Idade. O risco aumenta progressivamente ao longo da vida, es-
pecialmente após a menopausa, atingindo um máximo em torno 
dos 80 anos de idade; 75% das mulheres com câncer de mama 
têm mais de 50 anos de idade, e apenas 5% têm menos de 40.
Variações Geográficas. Diferenças surpreendentes nas taxas de 
incidência e mortalidade do câncer de mama têm sido relatadas 
por vários países. O risco para odesenvolvimento dessa doença 
Figura 18-27 Fibroadenoma. A, A radiografia mostra uma massa bem 
circunscrita característica. B, Nessa amostra macroscópica, uma massa 
bem circunscrita, firme e elástica, está claramente demarcada a partir do tecido 
adiposo circundante. C, Nessa micrografia, a proliferação do estroma intralobular 
pode ser observada comprimindo as glândulas aprisionadas, criando uma borda 
que empurra e é claramente delineada a partir do tecido normal circundante.
MORFOLOGIA
Os tumores geralmente são isolados e menores do que 1 cm 
de diâmetro, constituídos por crescimentos de ramificação 
delicados dentro de um ducto dilatado. No exame histológico, 
são compostos de papilas múltiplas, cada uma tendo um núcleo 
de tecido conjuntivo coberto por células epiteliais que são de 
camada dupla, com uma camada exterior luminal sobrejacente 
a uma camada mioepitelial. A presença de um epitélio de cama-
da dupla ajuda a distinguir o papiloma intraductal do carcinoma 
papilar intraductal, que pode se apresentar com características 
clínicas semelhantes às do papiloma benigno.
Tabela 18-5 Fatores de Risco para o Câncer de Mama
Fator Risco Relativo
Fatores bem Estabelecidos
Geogra𿿿a Varia em áreas diferentes
Idade Aumenta após os 30 anos
Histórico familiar
Parente em primeiro grau com câncer 
de mama
1,2-3,0
 Pré-menopausa 3,1
 Pré-menopausa e bilateral 8,5-9,0
 Pós-menopausa 1,5
 Pós-menopausa e bilateral 4,0-5,4
Histórico menstrual
 Idade na menarca 55 anos 1,5-2,0
Gravidez
Primeiro parto entre 25-29 anos 1,5
Primeiro parto após os 30 anos 1,9
Primeiro parto após os 35 anos 2,0-3,0
 Nulípara 3,0
Doença da mama benigna
 Doença proliferativa sem atipia 1,6
Doença proliferativa com hiperplasia 
atípica
>2,0
 Carcinoma lobular in situ 6,9-12,0
Outros Fatores Possíveis
Estrogênio exógeno
Contraceptivos orais
Obesidade
Dieta altamente gordurosa
Consumo de álcool
Fumo
Dados de Bilimoria MM, Morrow M: The women at increased risk for breast cancer : 
evaluation and management strategies. CA Cancer J Clin 46:263, 1995.
709Tumores da mama
é significativamente maior na América do Norte e no norte da 
Europa que na Ásia e África. Por exemplo, as taxas de incidência 
e de mortalidade são cinco vezes maiores nos Estados Unidos 
do que no Japão. Essas diferenças parecem ser ambientais e não 
de origem genética, porque os migrantes das áreas de baixa 
incidência para áreas de alta incidência tendem a adquirir as 
taxas de seus países adotivos, e vice-versa. Acredita-se que 
hábitos alimentares, padrões reprodutivos e de amamentação 
estejam envolvidos.
Raça/Etnia. A maior taxa de câncer de mama é em mulheres 
brancas não hispânicas. No entanto, mulheres hispânicas e 
afro-americanas tendem a desenvolver câncer em uma idade 
mais jovem e estão mais suscetíveis a desenvolver tumores 
agressivos que se apresentam em estágio avançado. Essas dis-
paridades entre etnias são uma área de intenso estudo e, atual-
mente, acredita-se que ocorrem devido a uma combinação de 
diferenças genéticas e fatores sociais, como opções de vida e 
acesso aos cuidados de saúde.
Outros Fatores de Risco. A exposição prolongada ao estrogênio 
exógeno na pós-menopausa, como ocorre no tratamento de 
reposição hormonal, provou ser útil para a prevenção da 
osteoporose. No entanto, de acordo com estudos recentes, 
o uso de curto prazo relativo da terapia hormonal combi-
nada de estrogênio e progestina está associado a um risco 
aumentado de câncer de mama, diagnóstico em estágio 
mais avançado de câncer de mama e maior incidência de 
mamografias anormais. Pelo fato de o relatório de 2002 da 
Woman's Health Initiative ter sugerido maior dano que 
benefício na combinação de estrogênio e progestina, ocorreu 
uma queda acentuada no uso de estrogênio e progesterona, 
juntamente com uma reavaliação séria da terapia hormonal 
na perimenopausa.
Os contraceptivos orais não mostraram afetar o risco de câncer 
de mama, mesmo em mulheres que tomaram a pílula por muito 
tempo ou em mulheres com história familiar de câncer de mama.
A radiação ionizante do tórax aumenta o risco de câncer de 
mama. A magnitude do risco depende da dose da radiação, 
do tempo desde a exposição e da idade. Somente as mulheres 
nas quais a irradiação ocorreu antes dos 30 anos, durante o 
desenvolvimento da mama, parecem ser afetadas. Por exemplo, 
o câncer de mama desenvolve-se em 20-30% das mulheres que 
se submeteram à irradiação para linfoma de Hodgkin na adoles-
cência e na faixa dos 20 anos, mas o risco para mulheres tratadas 
mais tarde na vida não é elevado. É importante salientar que as 
baixas doses de radiação associadas à triagem mamográfica não 
têm efeito significativo sobre a incidência de câncer de mama.
Muitos outros fatores de risco bem menos estabelecidos, como 
obesidade, consumo de álcool e dieta rica em gordura, têm 
sido envolvidos no desenvolvimento do câncer de mama por 
análise de estudos da população. O risco associado à obesidade 
é provavelmente devido à exposição da mama ao estrogênio 
produzido pelo tecido adiposo.
PATOGENIA
As causas do câncer de mama permanecem incompletamente 
compreendidas. No entanto, três conjuntos de influências pa-
recem ser importantes: (1) alterações genéticas, (2) influências 
hormonais e (3) variáveis ambientais.
Alteraçõ es Gené ticas. Tal como acontece com todos os 
cânceres, as mutaçõ es que afetam proto-oncogenes e genes 
supressores tumorais no epité lio da mama sã o subjacen-
tes à oncogê nese. Entre as mais bem caracterizadas está a 
superexpressã o do proto-oncogene HER2/NEU, que 
sofre amplificação em até 30% dos cânceres da mama invasivos. 
Esse gene é um membro da família do receptor do fator de 
crescimento da epiderme, e sua superexpressão está associada 
a um prognó stico sombrio. A amplificaçã o dos genes RAS 
e MYC també m tem sido relatada em alguns câ nceres 
da mama humanos. As mutaçõ es dos bem conhecidos genes 
supressores de tumor RB e TP53 també m podem estar presen-
tes. Grande nú mero de genes, incluindo o gene do receptor de 
estrogê nio, pode ser inativado por hipermetilação do promotor. 
Sem dú vida, o processo de transformação envolve mú ltiplas 
alteraçõ es gené ticas adquiridas, que podem ocorrer em vá-
rias combinaçõ es, dando assim origem a diferentes subtipos 
de câncer de mama. O perfil da expressã o gê nica pode 
separar o câ ncer de mama em quatro subtipos mole-
culares: (1) luminal A (positivo para receptor de estrogê nio, 
negativo para HER2/NEU); (2) luminal B (positivo para receptor 
de estrogê nio, superexpressão de HER2/NEU); (3) positivo 
para HER2/NEU (superexpressão de HER2/NEU, negativo para 
receptor de estrogê nio); e (4) semelhante ao basal (negativo 
para receptor de estrogê nio e negativo para HER2/NEU). Esses 
subtipos estão associados a diferentes resultados e, em alguns 
casos, terapias diferentes.
Aproximadamente 10% dos cânceres de mama estão rela-
cionados a mutações hereditárias específicas. As mulheres que 
carregam um gene de suscetibilidade ao câncer de mama são mais 
propensas a ter câncer bilateral, a ter outras formas familiares de 
câncer (p. ex., câncer de ovário), a ter história familiar positivo 
(isto é, múltiplos parentes de primeiro grau afetados antes da 
menopausa), a desenvolver câncer de mama antes da menopausa 
e a pertencer a determinados grupos étnicos (p. ex., as pessoas 
de ascendência judaica asquenazi). Cerca de 33% das mulhe-
res com câ ncer de mama hereditá rio apresentam mu-
taçõ es no BRCA1 (no ló cus cromossô mico 17q21.3) ou 
BRCA2 (localizado na banda cromossô mica 13q12-13). 
Esses genes codificam proteínas grandes e complexas que não 
apresentam homologia próxima umas às outras ou a outras pro-
teínas. Embora a base molecular para a sua forte associação ao 
risco de câncer de mama ainda esteja sendo elucidada, acredita-se 
que tanto o BRCA1 quanto o BRCA2 funcionem em uma via 
comum de reparo do DNA (Capítulo 5).
Geneticamente, BRCA1 e BRCA2 são genessupressores tu-
morais clássicos, pois o câncer surge apenas quando ambos 
os alelos são inativados ou defeituosos — no primeiro, lesão 
genética causada por uma mutação germinativa; no segundo, 
por uma mutação somática subsequente. Os testes genéticos 
estão disponíveis, mas sua utilidade é complicada pela exis-
tência de centenas de alelos mutantes diferentes, sendo que 
apenas alguns deles conferem suscetibilidade ao câncer. O grau 
de penetração, idade no início do câncer e suscetibilidade a 
outros tipos de câncer diferem entre as mutações específicas. 
A maioria das portadoras, no entanto, desenvolve câncer de 
mama na idade de 70 anos, em comparação com apenas 7% das 
mulheres que não carregam uma mutação. O papel desses genes 
no câncer de mama não hereditário esporádico é menos claro, 
pois as mutações que afetam BRCA1 e BRCA2 são infrequentes 
em tumores esporádicos. Doenças genéticas menos comuns 
associadas ao câncer de mama são a síndrome de Li-Fraumeni 
(causada por mutações em TP53) (Capítulo 5), a síndrome de 
Cowden (causada por mutações germinais no PTEN — mencio-
nado anteriormente no carcinoma endometrial) (Capítulo 14) 
e as dos portadores do gene ataxia-telangiectasia (Capítulo 5).
C A P Í T U L O 18710 Sistema Genital Feminino e Mama
Influê ncias Hormonais. O excesso de estrogê nio endó -
geno ou, mais precisamente, o desequilíbrio hormonal, tem 
claramente um papel significativo. Muitos dos fatores de risco 
mencionados (longa duração de vida reprodutiva, nuliparidade 
e idade avançada no nascimento do primeiro filho) envolvem 
aumento da exposição ao estrogê nio sem oposição da pro-
gesterona (Tabela 18-5). Tumores ovarianos funcionais que 
elaboram estrogê nios estã o associados ao câ ncer de mama 
em mulheres pó s-menopáusicas. Os estrogê nios estimulam a 
produçã o de fatores de crescimento, como fator de cres-
cimento transformador, o fator de crescimento derivado de 
plaquetas, o fator de crescimento de fibroblastos e outros, 
que podem promover o desenvolvimento do tumor atravé s 
de mecanismos parácrinos e autó crinos.
Variá veis Ambientais. As influê ncias ambientais são suge-
ridas pela incidê ncia variável de câncer de mama em grupos 
geneticamente homogê neos e as diferenças geográficas na 
prevalê ncia, como discutido anteriormente.
MORFOLOGIA
A localização mais comum do tumor dentro da mama é no 
quadrante superior externo (50%), seguido pela porção cen-
tral (20%). Cerca de 4% das mulheres com câncer de mama 
têm tumores primários bilaterais ou lesões sequenciais na 
mesma mama.
Os cânceres de mama são classificados conforme sua pene-
tração ou não na membrana basal limitante: aqueles que per-
manecem dentro desse limite são chamados carcinomas in situ 
e aqueles que se espalharam para além dele são designados 
carcinoma invasivo ou infiltrativo. Nessa classificação, as prin-
cipais formas de carcinoma da mama são como se segue:
A. Não invasivo
1. Carcinoma ductal in situ (CDIS)
2. Carcinoma lobular in situ (CLIS)
B. Invasivo (infiltrante)
1. Carcinoma ductal invasivo (“não especificado em outros 
aspectos”), o subtipo mais comum de carcinoma invasivo
2. Carcinoma lobular invasivo
3. Carcinoma medular
4. Carcinoma coloide (carcinoma mucinoso)
5. Carcinoma tubular
6. Outros tipos
Carcinoma (in Situ) Nã o Invasivo
Existem dois tipos de carcinoma de mama não invasivo: CDIS 
e CLIS. Estudos morfológicos mostram que ambos os tipos 
surgem normalmente a partir de células na unidade lobular do 
ducto terminal. O CDIS tende a preencher e distorcer os es-
paços semelhantes a ductos. Por outro lado, o CLIS geralmente 
se expande, mas não altera os ácinos dos lóbulos. Ambos são 
restritos por uma membrana basal e não invadem o estroma 
ou os canais Iinfovasculares.
O CDIS tem grande variedade de aparências histológicas. 
Padrões arquitetônicos muitas vezes são misturados e in-
cluem tipos sólido, comedo, cribriforme, papilar, micropapilar 
e “agregado”. Pode haver presença de necrose em qualquer 
um desses tipos. A aparência nuclear tende a ser uniforme 
em determinado caso e varia de branda e monótona (grau 
nuclear baixo) até pleomórfica (grau nuclear alto). O subtipo 
comedo é distintivo e caracterizado por células com núcleos 
de alto grau com necrose central extensa (Fig. 18-28). O nome 
deriva do tecido necrótico do tipo creme dental que extrusa 
dos ductos seccionados com aplicação de pressão suave. As 
calcificaçõ es frequentemente estã o associadas ao 
CDIS, originando-se como detritos necróticos calcificados ou 
material de secreção calcificado. A proporção dos cânceres da 
mama que são diagnosticados no estágio CDIS é de apenas 5% 
em populações não examinadas, mas de até 40% nas popu-
lações que passaram por triagem, em grande parte devido à 
capacidade da mamografia de detectar calcificações. O CDIS 
só raramente se manifesta como massa palpável ou radiologica-
mente detectável. O prognóstico para CDIS é excelente, com 
mais de 97% de sobrevida de longo prazo após mastectomia 
simples. Em algumas mulheres, metástase distante se desen-
volve sem recidiva local; esses pacientes geralmente têm CDIS 
extenso de alto grau nuclear, provavelmente com pequenas 
áreas de invasão não detectadas. Pelo menos 33% das mulheres 
com pequenas áreas de CDIS não tratados de baixo grau nu-
clear acabarão por desenvolver carcinoma invasivo. Quando o 
câncer invasivo chega a se desenvolver, geralmente é na mesma 
mama e quadrante que o CDIS anterior. Estratégias atuais de 
tratamento tentam erradicar o CDIS com cirurgia e irradiação. 
O tratamento com agentes antiestrogênicos, como tamoxifeno 
e aromatase, também podem diminuir o risco de recorrência.
A doença de Paget do mamilo é causada pela extensão do 
CDIS até os ductos lactíferos e para dentro da pele contígua 
do mamilo, produzindo um exsudado crostoso unilateral sobre 
o mamilo e a pele areolar. Em quase todos os casos, um carci-
noma subjacente está presente, e em aproximadamente 50% 
das vezes esse carcinoma é invasivo. O prognóstico é baseado 
no carcinoma subjacente e não é afetado pela presença da 
doença de Paget.
O CLIS tem aparência uniforme. As células são monomór-
ficas, com núcleos suaves e esféricos, e ocorrem em aglome-
rados fracamente coesivos dentro dos lóbulos (Fig. 18-29). 
Vacúolos de mucina intracelular (às vezes formando células 
em anel de sinete) são comuns. O CLIS é quase sempre um 
achado incidental porque, ao contrário do CDIS, apenas ra-
ramente está associado a calcificações. Portanto, a incidência 
de CLIS manteve-se inalterada em populações avaliadas via 
mamografia. Aproximadamente 33% das mulheres com CLIS 
acabarão por desenvolver carcinoma invasivo. Ao contrário 
Figura 18-28 Carcinoma ductal comedo in situ (CDIS). Vários ductos 
adjacentes estão preenchidos por tumor associado a grandes zonas centrais 
de necrose e restos calcificados. Esse tipo de CDIS mais frequentemente é 
detectado como calcificações radiológicas.
711Tumores da mama
do CDIS, carcinomas invasivos subsequentes podem 
surgir em qualquer mama. A maioria desses cânceres 
é de carcinomas lobulares invasivos; no entanto, carcinomas 
ductais invasivos também surgem de CLIS. Assim, o CLIS 
é tanto um marcador do aumento de risco do car-
cinoma em ambas as mamas quanto um precursor 
direto de alguns câ nceres. O tratamento atual envolve 
a quimioprevenção com tamoxifeno junto com avaliação de 
acompanhamento clínico e radiológico ou, menos comumente, 
a mastectomia profilática bilateral.
Carcinoma (Infiltrante) Invasivo
Os padrões histológicos distintos dos subtipos de carcinoma 
invasivo são descritos em primeiro lugar, seguidos pelas carac-
terísticas totais comuns a todos.
Figura 18-29 Carcinoma lobular in situ. Uma população monomórfica de 
células pequenas, redondas e pouco coesivas preenche e expande os ácinos 
de um lóbulo. A arquitetura subjacente lobular está íntegra.
Figura 18-30 Carcinoma ductal invasivo é evidente nessa amostra de 
biópsia mamária. As lesões fibróticas rígidas infiltramo tecido circundante, 
causando retração.
Figura 18-31 Carcinomas de mama invasivos de nenhum tipo especial (inserções mostram cada tumor com maior ampliação). A, Carcinoma bem 
diferenciado consiste em glândulas tubulares ou cribriformes contendo células com núcleos monomórficos e pequenos dentro de uma resposta des-
moplásica. B, Carcinoma moderadamente diferenciado demonstra menor formação de túbulos e mais ninhos sólidos de células com núcleos pleomórficos. 
C, Carcinoma pouco diferenciados infiltram como lâminas irregulares de células pleomórficas contendo inúmeras figuras de mitose e áreas de necrose 
do tumor.
Carcinoma ductal invasivo é uma expressão usada para 
todos os carcinomas que não podem ser subclassificados em 
um dos tipos especializados descritos adiante. A maioria dos 
cânceres (70-80%) pertence a esse grupo. Esse tipo de câncer 
normalmente está associado ao CDIS e, raramente, ao CLIS. 
Muitos carcinomas ductais produzem uma resposta desmoplá-
sica que substitui a gordura da mama normal (resultando em 
densidade mamográfica) e forma uma massa dura e palpável 
(Fig. 18-30). O aspecto microscópico é bastante heterogêneo, 
variando de tumores com formação de túbulos bem desenvol-
vida e núcleos de baixo grau a tumores constituídos por lâminas 
de células anaplásicas (Fig. 18-31). As margens do tumor são 
geralmente irregulares. A invasão dos espaços linfovasculares 
pode ser observada. Cerca de 66% expressam receptores de 
estrogênio ou progesterona, e cerca de 33% superexpressam 
HER2/NEU.
C A P Í T U L O 18712 Sistema Genital Feminino e Mama
O carcinoma lobular invasivo é constituído por células 
morfologicamente idênticas às células do CLIS. Sessenta e seis 
por cento dos casos estão associados ao CLIS adjacente. As 
células invadem individualmente o estroma e, muitas vezes, 
são alinhadas em cordões ou correntes de “células isoladas”. 
Esse padrão de crescimento correlaciona-se com a presença de 
mutações que anularão a função da E-caderina, uma proteína 
de superfície que contribui para a coesão das células normais 
epiteliais da mama. Embora a maior parte se manifeste como 
massas palpáveis ou como densidades mamográficas, um sub-
grupo significativo pode apresentar um padrão difusamente 
invasivo sem resposta desmoplásica e pode ser clinicamente 
oculto. Carcinomas lobulares têm um padrão único de metás-
tase entre os cânceres de mama; mais frequentemente, eles 
se espalham para o líquido cerebrospinal, superfícies serosas, 
trato gastrointestinal, ovário, útero e medula óssea. Os carcino-
mas lobulares também são mais frequentemente multicêntricos 
e bilaterais (10-20% dos casos). Quase todos esses carcinomas 
expressam receptores hormonais, enquanto a superexpressão 
HER2/NEU é rara. Esses tumores compreendem menos de 
20% de todos os carcinomas mamários.
O carcinoma inflamató rio é definido pela apresenta-
ção clínica de mama ampliada, entumescida e eritematosa, 
geralmente sem massa palpável. O carcinoma subjacente ge-
ralmente é pouco diferenciado e difusamente inf iltrativo. 
Caracteristicamente, o carcinoma envolve espaços linfáticos 
dérmicos. O bloqueio resultante desses canais leva a edema, 
resultando na característica aparência clínica “inflamada”; 
a inflamação verdadeira é mínima a ausente. Muitos desses 
tumores sofrem metástases para locais distantes; a sobrevida 
total de cinco anos é inferior a 50% e compreensivelmente 
ainda mais baixa nas pacientes com a doença metastática no 
momento do diagnóstico.
O carcinoma medular é um subtipo raro de carcinoma, 
representando menos de 1% dos cânceres de mama. Esses 
cânceres são constituídos por lâminas de grandes células 
anaplásicas com limites bem circunscritos e “comprimidos” 
(Fig. 18-32, A). Clinicamente, podem ser confundidos com 
fibroadenomas. Há sempre um infiltrado linfoplasmocítico 
Figura 18-32 Tipos especiais de carcinoma de mama. A, Carcinoma medular. As células tumorais altamente pleomórficas crescem em massas coesivas 
e são associadas a um infiltrado proeminente reativo de linfócitos e células plasmáticas. B, Carcinoma mucinoso (coloide). As células tumorais estão 
presentes em pequenos grupos dentro de grande quantidade de mucina. Nota-se a característica margem bem circunscrita, que imita a aparência de 
massas benignas.
pronunciado. O CDIS geralmente está ausente ou é míni-
mo. Carcinomas medulares ocorrem com maior frequência 
em mulheres com mutações no BRCA1, embora a maioria 
das mulheres com carcinoma medular não seja portadora. 
Esses carcinomas uniformemente não possuem receptores 
de estrogênio e progesterona, e não superexpressam HER2/
NEU (uma combinação que muitas vezes é referida como 
triplo negativo).
O carcinoma coloide (mucinoso) também é um subtipo 
raro. As células tumorais produzem quantidade abundante de 
mucina extracelular, que disseca para dentro do estroma cir-
cundante (Fig. 18-32, B). Como os carcinomas medulares, eles 
muitas vezes se apresentam como massas bem circunscritas 
e podem ser confundidos com fibroadenomas. Na avaliação 
macroscópica, os tumores geralmente são moles e gelatinosos. 
A maioria expressa receptores hormonais, mas não superex-
pressa HER2/NEU.
Os carcinomas tubulares raramente se apresentam co-
mo massas palpáveis, mas respondem por 10% dos carcinomas 
invasivos menores que 1 cm encontrados com exame mamo-
gráfico. Geralmente são detectados como densidades mamo-
gráficas irregulares. No exame microscópico, os carcinomas 
são constituídos por túbulos bem formados com núcleos de 
grau baixo. Metástases linfonodais são raras, e o prognóstico é 
excelente. Praticamente todos os carcinomas tubulares expres-
sam receptores hormonais e não apresentam superexpressão 
de HER2/NEU.
Características Comuns dos Câ nceres Invasivos
Em todas as formas de câncer de mama, a progressão da 
doença leva a achados físicos semelhantes. Os cânceres in-
vasivos tendem a se tornar aderentes e fixos nos músculos 
peitorais ou fáscia profunda da parede do tórax e da pele 
sobrejacente, com consequente retração ou depressões na 
pele ou no mamilo. Estas últimas são um sinal importante 
porque podem ser a primeira indicação de malignidade. Os 
envolvimentos das vias linfáticas podem resultar em linfede-
ma localizado. Nesses casos, a pele fica espessa em torno de 
folículos pilosos exagerados, dando a aparência conhecida 
como casca de laranja.
713Tumores da mama
Curso Clínico
O câncer de mama muitas vezes é descoberto pelo paciente 
ou seu médico como massa enganosamente distinta, solitária, 
indolor e móvel. No momento da detecção clínica, o carcinoma 
tipicamente tem 2-3 cm de tamanho, e o envolvimento dos 
linfonodos linfáticos regionais (mais frequentemente axilares) 
já está presente em cerca de 50% das pacientes. Com exame 
mamográfico, os carcinomas frequentemente são detectados 
antes mesmo de se tornarem palpáveis. A média do carcinoma 
invasivo encontrado por exame mamográfico é de cerca de 
1 cm de tamanho, e apenas 15% deles produziram metástases 
nodais. Além disso, muitas vezes o CDIS é detectado antes do 
desenvolvimento de carcinoma invasivo durante o exame. À 
medida que a mulher envelhece, o tecido fibroso da mama é 
substituído por gordura, e o exame torna-se mais sensível, como 
resultado do aumento da radioluscência da mama e do aumento 
da incidência de malignidade. A polêmica atual sobre o melhor 
momento para se começar o exame mamográfico surge dos 
esforços para equilibrar os benefícios da detecção precoce do 
câncer em algumas mulheres com riscos de exposição à radiação 
e a morbidade e despesa associada aos achados clínicos de lesões 
benignas da mama (falsos positivos). A ressonância magnética 
está sendo estudada como um adjuvante do exame mamográfico 
em pacientes jovens de alto risco, com mamas densas, que são 
difíceis de examinar através da mamografia.
A propagação do câncer de mama ocorre através dos canais 
linfáticos e hematogênicos. As lesões de localização central e do 
quadrante exterior tipicamente se espalhamprimeiro para os 
linfonodos axilares. Aquelas nos quadrantes mediais internos 
muitas vezes vão primeiramente para os linfonodos ao longo 
das artérias mamárias internas. A disseminação mais distante 
eventualmente se segue e pode envolver praticamente qualquer 
órgão ou tecido do corpo. Os locais preferidos são pulmões, 
esqueleto, fígado, glândulas suprarrenais e (menos frequente-
mente) o cérebro, mas nenhum local está isento. As metástases 
podem chegar à atenção clínica muitos anos após o controle terapêutico 
aparente da lesão primária, às vezes até 15 anos mais tarde. Não obs-
tante, a cada ano que passa sem recidiva da doença aumenta a 
probabilidade de cura.
O prognóstico dos cânceres de mama é influenciado pelas se-
guintes variáveis, sendo que as três primeiras são componentes 
da classificação de estadiamento do tumor-nódulo-metástase 
(TNM):
Invasão e tamanho tumoral. Carcinomas in situ apresentam ex-
celente prognóstico (taxa de sobrevida de cinco anos superior 
a 90%), assim como os carcinomas invasivos menores que 
2 cm (taxa de sobrevida de cinco anos de 87%).
Grau de envolvimento dos linfonodos linfáticos. Sem o envolvimen-
to do linfonodo axilar, a taxa de sobrevida de cinco anos é de 
cerca de 80%. A sobrevida está inversamente relacionada com 
o número de linfonodos envolvidos e é inferior a 50% 
com 16 ou mais nódulos envolvidos. A biópsia de linfonodo 
sentinela é atualmente o esteio para o estadiamento da axila. 
Esse procedimento identifica o(s) linfonodo(s) primário(s) 
que drena(m) o parênquima da mama, usando corante 
ou um marcador radioativo (às vezes, ambos). Uma vez 
identificados, os linfonodos sentinela são removidos e exa-
minados microscopicamente. Um linfonodo sentinela livre 
de carcinoma (“linfonodo negativo”) é altamente preditivo 
de ausência de carcinoma metastático nos linfonodos res-
tantes. Um “linfonodo positivo”, por outro lado, é indicação 
para dissecção axilar completa, que é usada para estadiar a 
doença do paciente.
Metástases distantes. Os pacientes que desenvolvem dis-
seminação hematogênica raramente são curáveis, embora a 
 quimioterapia possa prolongar a sobrevida (a taxa de sobre-
vida de cinco anos é de aproximadamente 15%).
Grau histológico. O sistema de classificação mais comum de 
câncer de mama avalia a formação de túbulos, grau nuclear 
e índice mitótico. Carcinomas bem diferenciados estão as-
sociados a prognóstico significativamente melhor do que 
os carcinomas pouco diferenciados. Carcinomas modera-
damente diferenciados inicialmente têm bom prognóstico, 
mas a sobrevida de 20 anos aproxima-se da sobrevida dos 
carcinomas pouco diferenciados.
Tipo histológico do carcinoma. Todos os tipos especializados 
de carcinoma da mama (tubular, medular e mucinoso) es-
tão associados a prognóstico um pouco melhor do que os 
carcinomas de nenhum tipo especial (carcinomas ductais). A 
grande exceção é o carcinoma inflamatório, que tem prognós-
tico sombrio.
Presença ou ausência de receptores de estrogênio ou de proges-
terona. A presença de receptores hormonais confere prognós-
tico ligeiramente melhor. No entanto, a razão prática para a 
determinação da sua presença é prever a resposta à terapia. A 
maior taxa de resposta (aproximadamente 80%) para terapia 
antiestrogênica (ooforectomia ou tamoxifeno) é observada 
em mulheres cujas células tumorais expressam receptores 
de estrogênio e progesterona. Menores taxas de resposta 
(25-45%) são observadas se apenas o receptor de estrogênio 
está presente. Se ambos estão ausentes, muito poucas pacien-
tes (menos de 10%) respondem.
Superexpressão de HER2/NEU. A superexpressão dessa proteí-
na ligada à membrana é quase sempre causada por amplifica-
ção do gene e pode ser determinada por imuno-histoquímica 
(que avalia os níveis da proteína) ou por hibridação in situ 
fluorescente (que avalia o número de cópias do gene). A 
superexpressão está associada a pior prognóstico. No en-
tanto, a importância clínica de avaliar HER2/NEU reside 
na previsão da resposta ao trastuzumabe (Herceptin®), um 
anticorpo monoclonal que se liga à função de HER2/NEU 
e a inibe. Essa continua a ser um dos exemplos mais bem 
caracterizados de terapia eficaz dirigida contra uma lesão 
molecular específica de tumor.
A razão para alguns tipos de câncer reaparecerem depois do 
tratamento pós-operatório e outros não permanece um mis-
tério. Como mencionado anteriormente, o perfil da expressão 
gênica dos cânceres de mama em microarrays (chips de genes) 
(Capítulo 5) definiu várias classes moleculares do câncer de ma-
ma e também foi usado para desenvolver testes comerciais que 
podem prever a resposta do tumor de uma paciente individual 
para a quimioterapia. Atualmente não há dados suficientes sobre 
o valor prognóstico desses testes.
RESUMO
Carcinoma da Mama
mama é de uma em oito.
após os 50 anos de idade.
com a exposição a estrogênios, fatores genéticos, longa 
duração entre menarca e menopausa, lesões proliferativas 
atípicas e história familiar de câncer de mama em parente 
de primeiro grau, especialmente se a doença era multifocal 
ou em mulher na pré-menopausa.
C A P Í T U L O 18714 Sistema Genital Feminino e Mama
LESÕES DA MAMA MASCULINA
A mama rudimentar masculina é relativamente livre de en-
volvimento patológico. Apenas dois distúrbios ocorrem com 
frequência suficiente para serem considerados aqui: ginecomas-
tia e carcinoma.
Ginecomastia
Tal como nas mulheres, as mamas masculinas estão sujeitas 
a influências hormonais, mas são consideravelmente menos 
sensíveis nesse aspecto que as mamas femininas. No entanto, 
o aumento da mama masculina, ou ginecomastia, pode ocorrer 
em resposta ao excesso de estrogênio absoluto ou relativo. A 
causa mais importante de hiperestrinismo no homem é a cirrose 
hepática e a consequente incapacidade do fígado em metabolizar 
estrogênios. Outras causas incluem síndrome de Klinefelter, 
esteroides anabolizantes e alguns agentes farmacológicos. A 
ginecomastia fisiológica ocorre frequentemente na puberdade 
e na idade avançada extrema.
As características morfológicas da ginecomastia incluem 
aumento do tecido conjuntivo e hiperplasia epitelial dos ductos; 
a formação lobular é rara. Clinicamente, desenvolve-se inchaço 
subareolar semelhante a um botão, geralmente em ambas as 
mamas, mas, ocasionalmente, em apenas uma.
Carcinoma
O câncer de mama é raro em homens, com incidência inferior 
a 1% em comparação à relatada para as mulheres. Geralmente 
é diagnosticado em idade avançada. Devido à quantidade es-
cassa de tecido mamário nos homens, o tumor rapidamente 
infiltra a pele sobrejacente e a parede torácica subjacente. 
Tanto morfológica quanto biologicamente, esses tumores são 
semelhantes aos carcinomas invasivos observados em mu-
lheres. Infelizmente, quase metade já se disseminou para os 
linfonodos regionais ou locais mais distantes no momento em 
que são descobertos.
BIBLIOGRAFIA
Amant F: Endometrial cancer. Lancet 366:491, 2005. [A comprehensive 
review of the subject.]
Bulun SE: Mechanism of disease: endometriosis. New Engl J Med 
360:268, 2009. [Excellent review of the molecular basis of endome-
triosis.]
Burstein HJ, Polyak K, Wong JS, et al: Ductal carcinoma in situ of the 
breast. N Engl J Med 350:1430, 2004. [An excellent clinical-pathologic 
and molecular genetics discussion.]
Cannistra S: Cancer of ovary. N Engl J Med 351:2519, 2004. [A com-
prehensive review.]
Christos S: Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med 
360:790, 2009. [A review of the molecular classification of breast cancer 
and its significance.]
DiCristofano A, Ellenson LH: Endometrial carcinoma. Annu Rev Pathol 
2:57, 2007. [A comprehensive discussion of pathogenesis.]
Ehrmann DA: Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 352:1223, 2004. 
[A detailed review.]
Fox H, Wells M: Recent advances in the pathology of the vulva. His-
topathology 42:209, 2003. [A short update on vulvar pathology.]
Herrington CS: Recent advances in molecular gynaecological pathology.18-2, ver também o Capítulo 17). Na 
verdade, os condilomas acuminados são fortemente associados 
aos subtipos 6 e 11 de HPV. O HPV pode ser transmitido de 
maneira venérea, e lesões idênticas ocorrem em homens no 
pênis e ao redor do ânus. As infecções por HPV 6 e 11 carregam 
baixo risco de transformação maligna e, por isso, condilomas 
vulvares normalmente não evoluem para câncer.
Carcinoma de Vulva
O carcinoma de vulva representa cerca de 3% de todos os cân-
ceres do trato genital feminino, ocorrendo principalmente em 
mulheres com mais de 60 anos de idade. Aproximadamente 
90% dos carcinomas de células escamosas; os outros tumores 
são, principalmente, adenocarcinomas ou carcinomas de células 
basais.
Parecem existir duas formas distintas de carcinoma de células 
escamosas vulvar. A forma menos comum está relacionada a 
cepas de HPV de alto risco (principalmente os subtipos 16 e 18 
de HPV) e ocorre em mulheres de meia-idade, principalmente 
fumantes de cigarro. Nessa forma, o aparecimento de carcino-
ma muitas vezes é precedido de alterações pré-cancerosas no 
epitélio, chamadas de neoplasia intraepitelial vulvar (NIV). A NIV 
evolui na maioria dos pacientes para graus maiores de atipia 
e subsequentemente sofre transformação para carcinoma in 
situ; no entanto, a progressão para carcinoma invasivo não é 
inevitável, e muitas vezes ocorre depois de muitos anos. Fato-
res ambientais, como tabagismo e imunodeficiência, parecem 
aumentar o risco de tal progressão.
Uma segunda forma de carcinoma vulvar ocorre em mu-
lheres mais velhas. Não está associada ao HPV, mas muitas 
vezes é precedida por anos de alterações epiteliais reativas, 
principalmente líquen escleroso. O epitélio sobrejacente frequen-
temente não apresenta alterações citológicas típicas de NIV, mas 
pode apresentar atipia sutil da camada basal e queratinização 
basal. Os tumores invasivos dessa forma tendem a ser bem 
diferenciados e altamente queratinizados.
MORFOLOGIA
NIV e carcinomas precoces de vulva manifestam-se como 
áreas de leucoplasia na forma de manchas esbranquiçadas de 
espessamento epitelial. Em cerca de 25% dos casos, as lesões 
são pigmentadas devido à presença de melanina. Ao longo do 
tempo, essas áreas são transformadas em tumores endofíti-
cos ulcerativos ou exofíticos evidentes. Os tumores positivos 
para HPV muitas vezes são multifocais, verrucosos, e tendem 
a ser carcinomas de cé lulas escamosas pouco diferencia-
dos, enquanto tumores negativos para HPV são geralmente 
unifocais e, normalmente, manifestam-se como carcinomas de 
células escamosas queratinizados bem diferenciados.
Ambas as formas de carcinoma vulvar tendem a permanecer 
restritos ao seu local de origem por alguns anos, mas por fim 
invadem e se espalham, geralmente primeiro para os nódulos 
regionais. O risco de metástase correlaciona-se com o tamanho 
do tumor e a profundidade da invasão. Mulheres com tumores 
menores que 2 cm de diâmetro têm cerca de 90% de sobrevida 
de cinco anos após a excisão radical, enquanto apenas 20% da-
quelas com lesões em estágio avançado sobrevivem por 10 anos.
Doença de Paget Extramamária
A doença de Paget é uma proliferação intraepidérmica de células 
epiteliais malignas que pode ocorrer na pele da vulva ou mamilo 
da mama. No entanto, ao contrário da mama, onde a doença 
de Paget é praticamente sempre associada a um carcinoma 
Figura 18-2 A, Condilomas numerosos da vulva. B, Características his-
topatológicas do condiloma acuminado incluem acantose, hiperqueratose 
e vacuolização citoplasmática (coilocitose, centro).
(A, Cortesia do Dr. Alex Ferenczy. McGill University, Montreal, Quebec, Canadá.)
C A P Í T U L O 18684 Sistema Genital Feminino e Mama
subjacente, a maioria dos casos de doença de Paget vulvar (ex-
tramamária) não demonstrou tumor subjacente. Em vez disso, 
as células de Paget vulvares mais comumente parecem surgir 
das células progenitoras epidérmicas. Apenas ocasionalmente 
a doença de Paget nessa localização é acompanhada por tumor 
subepitelial ou submucoso que resulta em estrutura anexial, 
tipicamente de glândulas sudoríparas.
A doença de Paget manifesta-se como placa crostosa, escamo-
sa e vermelha, que pode imitar a aparência de uma dermatite 
inflamatória. No exame histológico, células epitelioides gran-
des com citoplasma finamente granular, abundante e pálido, e 
vacúolos citoplasmáticos ocasionais se infiltram na epiderme, 
sozinhos ou em grupos (Fig. 18-3). A presença de mucina, como 
detectado pela coloração ácido periódico de Schiff (PAS), é útil 
em distinguir a doença de Paget do melanoma vulvar, que não 
tem mucina.
A doença de Paget intraepidérmica pode persistir por anos 
ou mesmo décadas sem evidências de invasão. No entanto, 
quando há um tumor associado envolvendo anexos da pele, 
as células de Paget podem invadir localmente e, por fim, 
causar metástase. Após a ocorrência de metástase, o prognós-
tico é sombrio.
RESUMO
Carcinoma de Células Escamosas da Vulva
HPV geralmente são lesões pouco diferenciadas e às vezes 
multifocais. Eles costumam evoluir de neoplasia intraepitelial 
vulvar (NIV).
-
nados ao HPV ocorrem em mulheres mais velhas, geral-
mente são bem diferenciados, unifocais e frequentemente 
associados ao líquen escleroso ou outras condições in-
flamatórias.
Doença de Paget da Vulva
-
camosa e vermelha causada pela proliferação de células 
epiteliais malignas dentro da epiderme; geralmente não há 
carcinoma subjacente, ao contrário da doença de Paget do 
mamilo.
de Paget do melanoma.
VAGINA
Em mulheres adultas, a vagina raramente é um local de doença 
primária. Mais frequentemente, está envolvida secundariamen-
te, por câncer ou infecções decorrentes de órgãos adjacentes 
(p. ex., colo do útero, vulva, bexiga, reto).
As anomalias congênitas da vagina felizmente são incomuns 
e incluem entidades como a ausência total da vagina, vagina 
septada ou dupla (geralmente associada a colo do útero septado 
e, às vezes, útero septado) e cistos do ducto de Gartner laterais 
congênitos decorrentes da persistência de restos do ducto de 
Wolff persistente do ducto mesonéfrico.
VAGINITE
A vaginite é uma condição relativamente comum, geralmente 
transitória e sem consequência clínica. Está associada à pro-
dução de corrimento vaginal (leucorreia). Grande variedade 
de microrganismos está envolvida, incluindo bactérias, fun-
gos e parasitas. Muitos são comensais normais que se tornam 
patogênicos apenas em caso de diabetes, antibioticoterapia 
sistêmica (que causa perturbação da flora microbiana normal), 
imunodeficiência, gravidez ou aborto recente. Nos adultos, a in-
fecção primária gonorreica da vagina é incomum. Os únicos ou-
tros microrganismos dignos de menção, porque são agressores 
frequentes, são Candida albicans e Trichomonas vaginalis. Vaginite 
por Candida (monilial) é caracterizada por corrimento branco 
coalhado. Esse microrganismo é parte da flora vaginal normal 
em cerca de 5% das mulheres, de modo que o aparecimento de 
infecção sintomática quase sempre envolve uma das influências 
predisponentes citadas anteriormente ou superinfecção por 
uma cepa nova e mais agressiva. O T. vaginalis produz um 
corrimento aquoso e abundante verde-acinzentado onde 
os parasitas podem ser identificados por microscopia. 
Trichomonas também podem ser identificadas em cerca de 10% 
das mulheres assintomáticas; assim, a infecção ativa geralmente 
decorre da transmissão sexual de uma nova cepa.
NEOPLASIAS MALIGNAS
Carcinoma de Células Escamosas
O carcinoma de células escamosas da vagina é um câncer 
extremamente raro que normalmente ocorre em mulheres 
com mais de 60 anos de idade, no quadro de fatores de risco 
semelhantes aos associados ao carcinoma do colo do útero 
(discutido adiante). A neoplasia intraepitelial vaginal é uma 
lesão precursora que está quase sempre associada à infecção 
pelo HPV. O carcinoma de células escamosas invasivo da 
vagina está associado à presença de DNA de HPV em mais 
da metade dos casos, presumivelmente derivadoHistopathology 55:243, 2009. [A review of molecular genetics of cervical, 
ovarian, and endometrial neoplasia.]
Kathleen RC: Ovarian cancer. Annu Rev Pathol Mech Dis 4:287, 2009. 
[A good review on the subject with discussion of molecular genetics.]
Moody CA: Human papillomavirus oncoproteins: pathways to trans-
formation. Nat Rev Cancer 10:550, 2010. [A review of current opinion 
on cervical carcinogenesis.]
Santen RJ, Mansel R: Benign breast disorders. N Engl J Med 353:275, 
2005. [A good review of benign breast lesions and risk of cancer.]
Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS: Gestational trophoblastic disease. 
Lancet 376:717, 2010. [A review of gestation trophoblastic including dis-
cussion regarding management.]
Wilkinson N, Rollason TP: Recent advances in the pathology of smooth 
muscle tumours of the uterus. Histopathology 39:331, 2001. [A good 
introduction to smooth muscle tumors.]
Wingo SN, Gallardo TD, Akbay EA, et al: Somatic LKB1 mutations 
promote cervical cancer progression. PLos One 4:e5137, 2009. [A paper 
describing the role of LKB1 gene in cancer of the cervix.]
Wooster R, Weber BL: Breast and ovarian cancer. N Engl J Med 348:2339, 
2003. [Discussion of genetics of breast and ovarian cancer.]
Yager JD, Davidson NE: Estrogen carcinogenesis in breast cancer. N Engl 
J Med 354:273, 2006. [Role of estrogens including those used in hormonal 
replacement therapy in breast cancer.]
por mutações hereditárias; genes BRCA1 e BRCA2 são res-
ponsáveis por 33% dos casos associados a mutações de um 
único gene.
in situ (CDIS) é um precursor do carci-
noma ductal invasivo e tipicamente é encontrado no exame 
mamográfico como calcificações. Quando o carcinoma se 
desenvolve em uma mulher com diagnóstico prévio de CDIS, 
geralmente é um carcinoma ductal invasivo na mesma mama.
in situ (CLIS) frequentemente é um 
achado incidental e, geralmente, não está associado a cal-
cificações. Quando o carcinoma se desenvolve em uma 
mulher com diagnóstico prévio de CLIS, pode ocorrer 
na mama acometida ou não e geralmente é o carcinoma 
lobular invasivo, mas pode ser o carcinoma ductal invasivo.
metástases por vezes aparecendo décadas após o diagnós-
tico inicial.
comprometimento dos linfonodos, metástases a distância 
na apresentação, grau do tumor e tipo histológico.
progesterona para HER2/NEU são usados principalmente 
para determinar a resposta ao tratamento. Os tumores que 
expressam receptor de estrogênio são mais propensos a 
responder ao tamoxifeno. Os tumores de superexpressão 
de HER2/NEU muitas vezes são tratados com trastuzumabe.
C A P Í T U L O
SUMÁ RIO DO CAPÍTULO
HIPÓ FISE 716
Hiperpituitarismo e Adenomas 
Hipofisários 717
Prolactinomas 719
Adenomas Produtores de Hormô nio 
do Crescimento (Cé lulas Somatotró ficas) 719
Adenomas Produtores de Hormô nio 
Adrenocorticotró fico (Cé lulas 
Corticotró ficas) 719
Outras Neoplasias da Hipó fise Anterior 720
Hipopituiratismo 720
Síndromes Hipofisárias Posteriores 721
TIREOIDE 721
Hipertireoidismo 722
Hipotireoidismo 723
Tireoidite 724
Tireoidite Linfocítica Crô nica 
(Hashimoto) 724
Tireoidite Granulomatosa Subaguda 
(de Quervain) 725
Tireoidite Linfocítica Subaguda 726
Outras Formas de Tireoidite 726
Doença de Graves 726
Bócio Difuso e Multinodular 728
Neoplasias da Tireoide 728
Adenomas 729
Carcinomas 730
GLÂ NDULAS PARATIREOIDES 735
Hiperparatireoidismo 736
Hiperparatireoidismo Primário 736
Hiperparatireoidismo Secundário 738
Hipoparatireoidismo 738
PÂ NCREAS ENDÓ CRINO 739
Diabetes Melito 739
Diagnó stico 739
Classificação 739
Fisiologia Normal da Insulina e Homeostase 
da Glicose 739
Resistê ncia Insulínica 742
Disfunção da Cé lula Beta 743
Formas Monogê nicas de Diabetes 743
Complicaçõ es do Diabetes 743
Tumores Neuroendócrinos 
Pancreáticos 751
Insulinomas 751
Gastrinomas 752
CÓ RTEX SUPRARRENAL 752
Hiperfunção Adrenocortical 
(Hiperadrenalismo) 752
Hipercortisolismo e Síndrome 
de Cushing 752
Hiperaldosteronismo 755
Síndromes Adrenogenitais 756
Insuficiência Suprarrenal 757
Insuficiê ncia Adrenocortical Aguda 757
Insuficiê ncia Adrenocortical Crô nica: Doença 
de Addison 757
Insuficiê ncia Adrenocortical Secundária 758
Neoplasias Adrenocorticais 759
MEDULA SUPRARRENAL 760
Tumores da Medula Suprarrenal 760
Feocromocitoma 760
Neuroblastoma e Outras Neoplasias 
Neuronais 761
SÍNDROMES DE NEOPLASIA 
ENDÓ CRINA MÚ LTIPLA 761
Neoplasia Endó crina Mú ltipla do Tipo 1 761
Neoplasia Endó crina Mú ltipla do Tipo 2 762
Sistema Endócrino
O sistema endócrino é um grupo de órgãos altamente integra-
dos e amplamente distribuídos que orquestram um estado de 
equilíbrio metabólico, ou homeostase, entre os diversos tecidos 
corporais. A sinalização através de moléculas secretadas para o 
meio extracelular pode ser classificada em um de três tipos — 
autócrina, parácrina ou endócrina —, de acordo com a distância 
sobre a qual o sinal atua (Capítulo 2). Na sinalização endócrina, 
as moléculas secretadas, que frequentemente são denominadas 
hormônios, agem sobre células-alvo distantes dos seus locais de 
síntese. Um hormônio endócrino é tipicamente transportado 
pelo sangue do seu local de síntese até o seu alvo. O aumento 
da atividade no tecido-alvo frequentemente infrarregula a ati-
vidade da glândula que secreta o hormônio estimulante, em um 
processo conhecido como inibição por retroalimentação (feedback).
Os hormônios podem ser classificados em várias categorias 
amplas, com base na natureza dos seus receptores:
Hormônios que deflagram sinais bioquímicos através da 
 interação com receptores da superfície celular. Essa ampla 
categoria de substâncias é composta por dois grupos: (1) 
hormônios peptídeos, como, por exemplo, o hormônio do 
crescimento e a insulina; e (2) pequenas moléculas como, por 
exemplo, a epinefrina. A ligação desses hormônios aos recep-
tores da superfície celular leva a um aumento de moléculas 
intracelulares denominadas segundos mensageiros, como 
o monofosfato cíclico de adenosina (cAMP); à produção de 
mediadores a partir dos fosfolipídeos de membrana (p. ex., 
inositol 1,4,5-trifosfato); e ao deslocamento dos níveis intrace-
lulares de cálcio ionizado. Os níveis elevados de um ou mais 
desses compostos podem alterar a proliferação, diferenciação, 
sobrevivência e atividade funcional das células, principalmen-
te através da regulação da expressão de genes específicos.
Hormônios que se difundem através da membrana celular e in-
teragem com os receptores intracelulares. Muitos hormônios 
lipossolúveis passam através da membrana celular por 
difusão para interagirem com receptores no citoplasma ou 
no núcleo. Os complexos hormônio-receptor resultantes sede NIV 
positivo para HPV.
Figura 18-3 Doença de Paget da vulva, com grandes células tumorais, 
citoplasma claro e abundante espalhado por toda a epiderme.
685Neoplasias do colo do ú tero
Adenocarcinoma de Células Claras
Em 1970, o adenocarcinoma de células claras, um tumor muito 
raro, foi identificado em um grupo de mulheres jovens cujas mães 
tomaram dietilestilbestrol durante a gravidez para prevenir a 
ameaça de aborto. Estudos de acompanhamento determinaram 
que a incidência desse tumor em pessoas expostas ao dietiles-
tilbestrol no útero foi baixa (menos de um por 1.000, embora cerca 
de 40 vezes maior do que a população não exposta). No entanto, 
uma vez que esse agente foi largamente utilizado naquela época, 
parece estar associado a um risco persistentemente elevado de 
câncer naquelas expostas. Em cerca de 33% das mulheres expos-
tas, pequenas inclusões glandulares ou microcísticas aparecem 
na mucosa vaginal. Essas lesões benignas são vistas como focos 
vermelhos de aparência granular, que no exame histológico são 
revestidos por células colunares mucossecretoras ou ciliadas. Essa 
condição clínica é chamada de adenose vaginal, e é a partir de tais 
lesões precursoras que surge o adenocarcinoma de células claras.
Sarcoma Botrioide
O sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário) é uma 
forma rara de câncer primário vaginal que se manifesta como 
massas polipoides moles. Geralmente é encontrado em lactentes 
e crianças menores de cinco anos de idade. Também pode ocor-
rer em outros locais, como bexiga urinária e canais biliares. Essas 
lesões são descritas com mais detalhe no Capítulo 20.
COLO DO Ú TERO
A maioria das lesões cervicais é de inflamações relativamente 
banais (cervicites), mas o colo do útero também é local de um 
dos cânceres mais comuns em mulheres em todo o mundo.
CERVICITE
As condições inflamatórias do colo do útero são extremamente 
comuns e estão associadas a corrimento vaginal purulento. As 
cervicites podem ser subclassificadas como infecciosas ou não 
infecciosas, embora a diferenciação seja difícil devido à presença 
de uma flora vaginal normal que inclui aeróbios e anaeróbios 
vaginais incidentais, estreptococos, estafilococos, enterococos 
e Escherichia coli.
Muito mais importantes são Chlamydia tracomatis, Ureaplas-
ma urealyticum, T. vaginalis, Candida spp., Neisseria gonorrhoeae, 
HSV-2 (o agente do herpes genital) e determinados tipos de 
HPV, sendo que todos são, muitas vezes, sexualmente trans-
missíveis. O C. trachomatis é de longe o mais comum desses 
patógenos, representando até 40% dos casos de cervicite encon-
trados na clínica de doença sexualmente transmissível (DST). 
Embora menos comuns, as infecções herpéticas são notáveis 
porque a transmissão entre bebê e mãe durante o parto pode 
resultar em infecção herpética sistêmica grave e, às vezes, fatal 
no recém-nascido.
MORFOLOGIA
A cervicite inespecífica pode ser aguda ou crô nica. A forma 
aguda, relativamente incomum, é limitada a mulheres no 
período pós-parto e geralmente causada por estafilococos 
ou estreptococos. A cervicite crônica consiste em inflamação 
e regeneração epitelial, sendo que algum grau é comum em 
todas as mulheres em idade reprodutiva. O epitélio cervical 
pode apresentar hiperplasia e alterações reativas nas mucosas 
escamosa e colunar. Subsequentemente, o epitélio colunar 
sofre metaplasia escamosa.
A cervicite comumente chama a atenção no exame de 
rotina ou devido à leucorreia. A cultura do corrimento deve 
ser interpretada com cautela porque (como mencionado an-
teriormente) microrganismos comensais estão praticamente 
sempre presentes. Apenas a identificação de patógenos co-
nhecidos é útil.
NEOPLASIAS DO COLO DO ÚTERO
A maioria dos tumores de colo do útero é de origem epitelial e é causada 
por cepas oncogênicas do papilomavírus humano (HPV). Durante o 
desenvolvimento, o epitélio colunar mucossecretor da endo-
cérvice é unido à cobertura epitelial escamosa da ectocérvice 
na abertura do colo do útero. Com o início da puberdade, a 
junção escamocolunar sofre eversão, tornando o epitélio colunar 
visível na ectocérvice. As células colunares expostas, no entanto, 
subsequentemente sofrem metaplasia escamosa, formando uma 
região chamada zona de transformação (Fig. 18-4).
PATOGENIA
O HPV, o agente causador da neoplasia cervical, tem tropismo 
para as células escamosas imaturas da zona de transformação. 
A maioria das infecções por HPV é transitória e eliminada em 
poucos meses por uma resposta inflamatória aguda e crônica. 
No entanto, um subconjunto de infecções persiste, e algumas 
delas progridem para neoplasia intraepitelial cervical (NIC), 
uma lesão precursora a partir da qual mais carcinomas invasivos 
do colo do útero se desenvolvem.
O HPV é detectável por métodos moleculares em quase 
todos os casos de NIC e carcinoma cervical. Fatores de risco 
Figura 18-4 Desenvolvimento da zona de transformação cervical.
C A P Í T U L O 18686 Sistema Genital Feminino e Mama
importantes para o desenvolvimento de NIC e carcinoma 
invasivo; portanto, estão diretamente relacionados com a 
exposição ao HPV e incluem:
-
riores
papiloma
Embora a infecção por HPV ocorra nas células escamosas 
mais imaturas da camada basal, a replicação do DNA de HPV 
ocorre em células escamosas sobrejacentes mais diferenciadas. 
Células escamosas nessa fase de maturação normalmente não 
replicam o DNA, mas as células escamosas infectadas por 
HPV, sim, como consequência da expressão de duas onco-
proteínas potentes codificadas no genoma do HPV, chamadas 
E6 e E7. As proteínas E6 e E7 ligam e inativam dois supressores 
tumorais críticos, o p53 e o Rb, respectivamente (Capítulo 5) 
e, ao fazê-lo, promovem o crescimento e o aumento da sus-
cetibilidade a mutações adicionais que podem, eventualmente, 
levar à carcinogênese.
Os sorotipos reconhecidos de HPV podem ser classificados 
como tipos de alto ou baixo risco com base em sua propensão 
para induzir carcinogênese. A infecção de alto risco por HPV é o 
fator de risco mais importante para o desenvolvimento de NIC 
e carcinoma. Duas cepas de alto risco de HPV, os tipos 16 e 18, 
são responsáveis por aproximadamente 70% dos casos de NIC 
e carcinoma cervical. Em geral, infecções com sorotipos de alto 
risco de HPV são mais propensos a persistir, o que é um fator 
de risco para a progressão para o carcinoma. Esses subtipos de 
HPV também apresentam propensão a integrar o genoma da 
célula hospedeira, um evento que está ligado à progressão. Ce-
pas de baixo risco de HPV (p. ex., dos tipos 6 e 11), por outro 
lado, estão associadas ao desenvolvimento de condilomas do 
trato genital inferior (Fig. 18-5) e não se integram ao genoma 
do hospedeiro, permanecendo como DNA viral livre epissômico. 
Apesar da forte associação da infecção pelo HPV com o câncer 
do colo do útero, o HPV não é suficiente para conduzir o proces-
so neoplásico. Como mencionado adiante, várias lesões pre-
cursoras de alto grau de infecção por HPV não progridem para 
câncer invasivo. A progressão de displasias cervicais para câncer 
do colo do útero tem sido atribuída a diversos fatores, como 
estado imune e hormonal ou coinfecção com outros agentes 
sexualmente transmissíveis. Mais recentemente, as mutações ad-
quiridas somaticamente no gene supressor de tumor LKB1 foram 
identificadas em mais de 20% dos cânceres cervicais. LKB1 foi 
primeiro identificado como o gene mutado na síndrome de 
Peutz-Jeghers, uma condição autossômica dominante, caracte-
rizada por pólipos hamartomatosos do trato GI (Capítulo 14), e 
risco significativamente elevado de doenças malignas epiteliais em 
uma variedade de locais anatômicos, incluindo o colo do útero. O 
LKB1 também é frequentemente inativado no câncer de pulmão. 
A proteína LKB1 é uma cinase de serina-treonina que fosforila e 
ativa o AMPK, um sensor metabólico. O AMPK regula, por sua 
vez, o crescimento celular através do complexo mTOR.
Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)
A carcinogênese relacionada como HPV começa com a altera-
ção pré-cancerosa epitelial denominada NIC, que geralmente 
precede o desenvolvimento de um câncer evidente por muitos 
anos, por vezes décadas. Em consonância com essa ideia, a 
incidência de NIC atinge o ponto máximo por volta dos 30 
anos de idade, enquanto o carcinoma invasivo atinge o ponto 
máximo por volta dos 45 anos de idade.
A NIC normalmente começa com displasia de baixo grau 
(NIC I) e progride para displasia moderada (NIC II) e, então, 
displasia grave (NIC III) ao longo do tempo; entretanto, exce-
ções foram relatadas, e alguns pacientes já têm NIC III quando 
a condição é diagnosticada pela primeira vez. De modo geral, 
quanto maior o grau de NIC, maior a probabilidade de pro-
gressão; é importante destacar, no entanto, que em muitos ca-
sos até mesmo lesões de alto grau não evoluem para o câncer, 
e podem até regredir. Como as decisões sobre o manejo do 
paciente são de dois níveis (ou seja, observação versus trata-
mento cirúrgico), esse sistema de classificação de três níveis foi 
recentemente simplificado para um sistema de dois níveis, com 
NIC I renomeado para lesã o intraepitelial escamosa de 
baixo grau (LIEBG) e NIC II e NIC III combinados em uma 
categoria denominada lesã o intraepitelial escamosa de 
alto grau (LIEAG). Como mostrado na Tabela 18-1, a decisão 
de tratar LIEAG e observar LIEBG é baseada nas diferenças das 
histórias naturais desses dois grupos de lesões.
Figura 18-5 Consequências possíveis da infecção por papilomavírus 
humano (HPV). A progressão é associada à integração do vírus e à aqui-
sição de mutações adicionais, como discutido no texto. NIC, neoplasia 
intraepitelial cervical.
Tabela 18-1 História Natural das Lesões Intraepiteliais Escamosas (LIE)
Lesão Regridem Persistem Progridem
LIEBG [LSIL] (NIC I) 60% 30% 10% (para LIAG)
LIEAG [HSIC] 
(NIC II, III)
30% 60% 10% (para carcinoma)*
LIEBG, LIE de baixo grau; LIEAG, LIE de alto grau.
*Progressão dentro de 10 anos.
687Neoplasias do colo do ú tero
Lesões pré-cancerosas do colo do útero estão associadas a 
anormalidades em preparações citológicas (exame de Papa-
nicolau) que podem ser detectadas muito antes que qualquer 
anormalidade seja visível na inspeção macroscópica. A detec-
ção precoce de alterações displásicas é a razão para o teste de 
Papanicolau (PAP), no qual as células são raspadas da zona 
de transformação e microscopicamente examinadas. Até hoje, o 
exame de Papanicolau continua sendo o teste de triagem para 
câncer mais bem-sucedido já desenvolvido. Nos Estados Unidos, 
o teste de Papanicolau reduziu drasticamente a incidência de 
tumores invasivos do colo do útero para cerca de 12.000 casos 
por ano, com mortalidade de cerca de 4.000 por ano; na verdade, 
o câncer do colo do útero não está mais classificado entre as 10 
principais causas de morte por câncer em mulheres americanas. 
Paradoxalmente, a incidência de NIC aumentou para o seu atual 
nível de mais de 50.000 casos por ano. O aumento da detecção 
certamente contribuiu para isso.
A recém-introduzida vacina quadrivalente contra o HPV para 
os tipos 6, 11, 16 e 18 é muito eficaz na prevenção de infecções 
de HPV e, com isso, espera-se que reduza em muito a frequência 
das verrugas genitais e cânceres de colo de útero associados a 
esses sorotipos de HPV. Apesar da sua eficácia, a vacina não 
substitui a necessidade do exame de rotina para o câncer de 
colo de útero — muitas mulheres em situação de risco já estão 
infectadas, e a vacina protege apenas contra alguns dos muitos 
sorotipos oncogênicos de HPV.
O NIC é assintomático e chama a atenção clínica através do 
resultado anormal do Papanicolau. Esses casos são acompa-
nhados por colposcopia, durante a qual o ácido acético é usado 
para realçar a localização de lesões e áreas a serem biopsiadas. 
Mulheres com LIEBG documentada via biópsia são tratadas de 
maneira conservadora, com observação cuidadosa, enquanto 
com LIEAG são tratadas com excisão cirúrgica (biópsia em 
cone). Esfregaços e exame clínico de acompanhamento são ob-
rigatórios durante a vida em pacientes com LIEAG, visto que 
essas mulheres permanecem em risco para cânceres vaginal, 
vulvar e de colo do útero associados ao HPV.
Carcinoma Invasivo do Colo do Útero
Os carcinomas do colo do útero mais comuns são os carcinomas 
de células escamosas (75%), seguidos por adenocarcinomas e 
carcinomas adenoescamosos mistos (20%) e carcinomas neu-
roendócrinos de pequenas células (menos de 5%). Todos esses 
tipos de carcinomas são causados por HPV. Curiosamente, a 
proporção relativa dos adenocarcinomas tem aumentado nas úl-
timas décadas devido à diminuição da incidência de carcinoma 
escamoso invasivo e à detecção subótima de lesões glandulares 
por exame de Papanicolau.
O carcinoma de células escamosas tem um pico de incidência 
por volta dos 45 anos, 10-15 anos após a detecção do precursor 
NIC. Como já foi discutido, a progressão do NIC para carci-
noma invasivo é variável e imprevisível, e requer infecção por 
HPV, bem como mutações em genes como LKB. Os fatores de 
risco para progressão incluem tabagismo e infecção por vírus 
da imunodeficiência humana (HIV), sendo que este último 
MORFOLOGIA
A Figura 18-6 ilustra os três estágios de NIC. NIC I é caracte-
rizado por alterações displásicas no terço inferior do epitélio 
escamoso e alterações coilocitóticas nas camadas superficiais 
do epitélio. Em NIC II, a displasia estende-se para o terço 
médio do epitélio e toma a forma de maturação retardada 
dos queratinócitos. Também está associada a alguma variação 
na célula e tamanho nuclear, heterogeneidade da cromatina 
nuclear e presença de mitoses acima da camada basal que se 
estende para o terço médio do epitélio. A camada superficial 
de células mostra alguma diferenciação e, ocasionalmente, 
demonstra as alterações coilocitóticas descritas. O próximo 
estágio, NIC III, é marcado pela perda quase completa de 
maturação, variação ainda maior na célula e tamanho nuclear, 
heterogeneidade da cromatina, orientação desordenada das 
células e mitoses normais ou anormais; essas alterações afe-
tam praticamente todas as camadas do epitélio. A alteração 
coilocitótica geralmente está ausente. Essas características 
histológicas correlacionam-se com as aparências citológicas 
mostradas na Figura 18-7. Como mencionado anteriormente, 
para fins clínicos, NIC é dividido em LIEBG (NIC I) e LIEAG 
(NIC II e NIC III).
Figura 18-6 Espectro da neoplasia intraepitelial cervical (NIC), com epitélio escamoso normal para comparação: NIC I com atipia coilocitótica; 
NIC II com atipia progressiva em todas as camadas do epitélio; NIC III (carcinoma in situ) com atipia difusa e perda de maturação.
C A P Í T U L O 18688 Sistema Genital Feminino e Mama
achado sugere que a vigilância imunológica tem um papel na 
manutenção da verificação do NIC. Embora os fatores de risco 
possam ajudar a estratificar pacientes que tendem a evoluir de 
NIC para carcinoma, a única maneira confiável de monitorar o 
curso da doença é via exame físico frequente juntamente com 
biópsia de lesões suspeitas.
Curso Clínico
O câncer do colo do útero invasivo, na maioria das vezes, é 
observado em mulheres que nunca passaram por um exame 
de Papanicolau ou que não foram examinadas por muitos anos. 
Nesses casos, o câncer do colo do útero é frequentemente sin-
tomático, sendo que as pacientes procuram ajuda médica por 
sangramento vaginal inesperado, leucorreia, coito doloroso 
(dispareunia) ou disúria. O tratamento é cirúrgico por histerec-
tomia e dissecação de linfonodo linfático; pequenos carcinomas 
microinvasivos podem ser tratados com biópsia em cone. A 
mortalidade está mais fortemente relacionada com o estágio 
do tumor e, no caso dos carcinomas neuroendócrinos, ao tipo 
celular. A maioria das pacientes com doença avançada morre 
como resultado da invasão local, em vez de metástases distantes. 
Em particular, a insuficiência renal decorrente da obstrução da 
bexiga urinária e ureteres é causa comum de morte.MORFOLOGIA
Os carcinomas invasivos do colo do útero se desenvolvem na 
zona de transformaçã o e variam de focos microscópicos 
de invasão estromal até tumores exofíticos macroscopicamen-
te visíveis (Fig. 18-8). Os tumores que circundam o colo do 
útero e penetram o estroma subjacente produzem um colo 
do ú tero em barril, que pode ser identificado por meio de 
palpação direta. A extensão para os tecidos moles paramé-
tricos pode afixar o útero nas estruturas pélvicas vizinhas. 
A probabilidade de disseminação para linfonodos pélvicos 
relaciona-se com a profundidade da invasão tumoral e a 
presença de células tumorais em espaços vasculares. O risco 
de metástases aumenta de menos de 1% para os tumores 
com menos de 3 mm de profundidade para mais de 10% 
quando a invasão excede 3 mm. Com exceção dos tumores 
incomuns que apresentam diferenciação neuroendócrina, que 
são uniformemente agressivos em seu comportamento, os 
carcinomas cervicais são classificados com base em seu grau 
de diferenciação escamosa.
RESUMO
Neoplasia do Colo do Útero
relacionados com exposição ao HPV, como idade precoce 
na primeira relação sexual, múltiplos parceiros sexuais e 
outros fatores, como tabagismo e imunodeficiência.
por infecções de HPV, particularmente os tipos de HPV 
de alto risco 16, 18, 31 e 33; a vacina de HPV é eficaz na 
prevenção da infecção aos tipos de HPV 16 e 18.
de tumor p53 e Rb, respectivamente, resultando em proliferação 
celular aumentada e supressão da apoptose induzida por dano 
ao DNA. A perda do gene LKBI também está envolvida.Figura 18-8 Abertura cervical com carcinoma cervical envolvente, in-
vasivo e exofítico.
Figura 18-7 Características citológicas da neoplasia intraepitelial cervical (NIC) em exame de Papanicolau. Células escamosas superficiais podem se 
corar em vermelho ou azul. A, Células epiteliais escamosas superficiais normais esfoliadas. B, NIC I — lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG). 
C e D, NIC II e NIC III, respectivamente — lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (LIEAG). Observe a redução no citoplasma e o aumento da 
proporção entre núcleo e citoplasma enquanto o grau da lesão aumenta. Essa observação reflete a perda progressiva da diferenciação celular na superfície 
das lesões cervicais de onde essas células são esfoliadas (Fig. 18-6).
(Cortesia do Dr. Edmund S. Cibas, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.)
689Endometriose
Pólipo Endocervical
Os pólipos endocervicais são massas polipoides benignas 
salientes da mucosa endocervical (por vezes através da exo-
cérvice). Eles podem ter alguns centímetros, ser moles e fle-
xíveis à palpação, com superfície lisa e brilhante, de espaços 
cisticamente dilatados subjacentes preenchidos com secreções 
mucinosas. O epitélio de superfície e o revestimento dos cis-
tos subjacentes são compostos pelas mesmas células colunares 
secretoras de muco que circundam o canal endocervical. O 
estroma é edematoso e pode conter células mononucleares 
dispersas. A inflamação crônica sobreposta pode levar à meta-
plasia escamosa do epitélio sobrejacente e a ulcerações. Essas 
lesões podem sangrar, assim despertando preocupação, mas 
não têm potencial maligno.
CORPO DO Ú TERO
O corpo do útero é composto por mucosa endometrial e miomé-
trio de músculo liso subjacente. Os distúrbios mais frequentes e 
importantes do útero são considerados aqui.
ENDOMETRITE
A inflamação do endométrio é classificada como aguda ou 
crônica, dependendo de predominar uma resposta neutro-
fílica ou linfoplasmocitária, respectivamente. O diagnós-
tico de endometrite crônica geralmente requer a presença de 
plasmócitos, visto que linfócitos normalmente são vistos no 
endométrio.
A endometrite muitas vezes é uma consequência da doença 
inflamatória pélvica e com frequência é devida a N. gonorrhoeae 
ou C. trachomatis. O exame histológico revela infiltrado neu-
trofílico no endométrio superficial e glândulas coexistentes 
com infiltrado linfoplasmacítico estromal. Folículos linfoides 
proeminentes são mais comumente observados na infecção por 
clamídia. A tuberculose provoca endometrite granulomatosa, 
frequentemente com salpingite e peritonite tuberculosa as-
sociada. Embora observada nos Estados Unidos, principalmente 
em pessoas imunocomprometidas, a endometrite tuberculosa 
é comum em países onde a tuberculose é endêmica, e deve ser 
incluída no diagnóstico diferencial para a doença inflamatória 
pélvica em mulheres que emigraram recentemente de áreas 
endêmicas.
A endometrite também pode ser causada por produtos re-
tidos da concepção, posteriormente ao aborto ou parto, ou à 
presença de um corpo estranho, tal como um dispositivo in-
trauterino. Tecido retido ou corpos estranhos agem como um 
receptáculo para infecção ascendente via flora do trato vaginal 
ou intestinal. A remoção do tecido ou corpo estranho agressor 
tipicamente resulta na resolução.
Clinicamente, todas as formas de endometrite podem 
manifestar-se com febre, dor abdominal e alterações mens-
truais. Além disso, existe risco aumentado de infertilidade 
e gravidez ectópica como consequência de lesão e cicatrizes 
das tubas uterinas.
ADENOMIOSE
A adenomiose refere-se ao crescimento da camada basal do endo-
métrio para dentro do miométrio. Ninhos de estroma endome-
trial, glândulas ou ambos são encontrados profundamente no 
miométrio interpostos entre os feixes musculares. A presença 
aberrante de tecido endometrial induz hipertrofia reativa do 
miométrio, resultando em útero globular alargado, muitas vezes 
com parede uterina espessa. Como as glândulas na adenomiose 
derivam do estrato basal do endométrio, elas não passam por 
sangramento cíclico. No entanto, adenomiose acentuada pode 
produzir menorragia, dismenorreia e dor pélvica antes do início 
da menstruação.
ENDOMETRIOSE
A endometriose é definida pela presença de glândulas e es-
troma endometriais em local fora do endomiométrio. Ela 
ocorre em até 10% das mulheres em seus anos reprodutivos e 
em quase metade das mulheres com infertilidade. É frequen-
temente multifocal e muitas vezes envolve estruturas pélvicas 
(ovários, bolsa retouterina, saco de Douglas, ligamentos uteri-
nos, tubas e septo retovaginal). Menos frequentemente, áreas 
distantes da cavidade peritoneal ou tecidos periumbilicais es-
tão envolvidas. Raramente, locais distantes, como linfonodos, 
pulmões e até mesmo coração, músculo esquelético ou osso, 
são acometidos.
Três hipóteses foram formuladas para explicar a origem 
dessas lesões dispersas (Fig. 18-9). A teoria da regurgitação, 
que é defendida atualmente, propõe que o refluxo menstrual 
através das tubas uterinas conduz à implantação. A teoria meta-
plásica, por outro lado, postula a diferenciação endometrial 
do epitélio celômico (de onde o endométrio se origina) como 
a fonte. Essas duas teorias não podem, no entanto, explicar 
as lesões nos linfonodos, músculo esquelético ou pulmões. 
Assim, a teoria de disseminação vascular ou linfática foi invo-
cada para explicar os implantes extrapélvico ou intranodal. 
Concebivelmente, todos os caminhos poderiam ser válidos 
em casos individuais.
o HPV é incorporado ao genoma da célula hospedeira.
ou carcinoma invasivo. O tempo de curso da infecção 
para doença invasiva é geralmente de 10 anos ou mais. 
Em geral, o risco de progressão é proporcional ao grau 
de displasia.
altamente eficaz para a detecção de displasia e carcinoma 
do colo do útero, e reduziu significativamente a incidência 
de carcinoma cervical.
C A P Í T U L O 18690 Sistema Genital Feminino e Mama
Estudos recentes sugerem que o tecido de endometriose não 
é apenas deslocado, mas também anormal. Em comparação com 
o endométrio normal, tecidos de endometriose exibem níveis 
aumentados de mediadores inflamatórios, particularmente 
prostaglandina E2, e aumento da produção de estrogênio devi-
do à elevada atividade aromatase das células estromais. Essas 
alterações aumentam a sobrevivência e a persistência do tecido 
de endometriose dentro de uma localizaçãoexterna (uma carac-
terística-chave na patogenia da endometriose) e ajudam a ex-
de aromatase no tratamento da endometriose.
MORFOLOGIA
Em contraste com a adenomiose, a endometriose quase 
sempre contém endomé trio funcional que sofre sangra-
mento cíclico. Pelo fato de o sangue se acumular nesses focos 
aberrantes, eles geralmente aparecem macroscopicamente co-
mo nódulos ou implantes marrom-avermelhados. Eles variam 
em tamanho de 1-2 cm de diâmetro e se depositam sobre ou 
sob a superfície serosa afetada. Muitas vezes, as lesões indivi-
duais coalescem formando massas maiores. Quando os ovários 
estão envolvidos, as lesões podem formar cistos grandes e 
cheios de sangue que ficam marrons (cistos de chocolate) à 
medida que o sangue envelhece (Fig. 18-10). Com infiltração e 
organização do sangue, ocorre fibrose generalizada, levando a 
aderências entre as estruturas pélvicas, unindo as extremidades 
das tubas fimbriadas e causando a distorção das tubas uterinas e 
ovários. O diagnóstico histológico em todas as localizações 
depende do encontro de duas das três características seguin-
tes no interior das lesões: glândulas do endométrio, estroma 
endometrial e pigmento hemossiderina.
Características Clínicas
As manifestações clínicas da endometriose dependem da 
distribuição das lesões. Cicatrizes extensas dos oviductos e 
ovários muitas vezes produzem desconforto no quadrante 
abdominal e subsequente esterilidade. O envolvimento da 
parede retal pode produzir dor na defecação, enquanto o 
envolvimento da serosa uterina ou da bexiga pode causar 
dispareunia (relações sexuais dolorosas) e disúria, respec-
tivamente. Quase todos os casos apresentam dismenorreia 
grave e dor pélvica intensa resultante de hemorragia in-
trapélvica e aderências periuterinas.
SANGRAMENTO UTERINO ANORMAL
As mulheres geralmente procuram ajuda médica por algum 
tipo de sangramento uterino anormal, como menorragia (san-
gramento abundante ou prolongado na época do período), 
metrorragia (sangramento irregular entre os períodos) ou san-
gramento pós-menopausa. As causas comuns incluem pólipos 
endometriais, leiomiomas, hiperplasia endometrial, carcinoma 
endometrial e endometrite.
A causa provável de sangramento uterino em qualquer caso 
dado depende um pouco da idade da paciente (Tabela 18-2). O 
sangramento anormal do útero na ausência de lesão orgânica 
uterina é chamado hemorragia uterina disfuncional. As várias 
causas do sangramento uterino anormal, tanto as disfuncionais 
como aquela secundária a uma lesão orgânica, podem ser sepa-
radas em quatro grupos:
Tabela 18-2 Causas de Sangramento Uterino Anormal por Faixa Etária
Faixa Etária Causa(s)
Pré-puberdade Puberdade precoce (de origem no hipotálamo, 
hipó𿿿se ou ovário)
Adolescência Ciclo anovulatório
Idade reprodutiva Complicações da gravidez (aborto, doença 
trofoblástica, gravidez ectópica)
Proliferações (leiomiomas, adenomiose, pólipos, 
hiperplasia do endométrio, carcinoma)
Ciclo anovulatório
Sangramento disfuncional ovulatório 
(p. ex., fase lútea inadequada)
Perimenopausa Ciclo anovulatório
Menstruação irregular
Proliferações (carcinoma, hiperplasia, pólipos)
Pós-menopausa Proliferações (carcinoma, hiperplasia, pólipos)
Atro𿿿a do endométrio
Figura 18-10 Endometriose do ovário. Corte do ovário revela um grande 
cisto endometriótico com sangue degenerado (“cisto de chocolate”).
Figura 18-9 Origens propostas de endometriose.
691Lesõ es proliferativas do endomé trio e miomé trio
Falha da ovulação. Ciclos anovulatórios são muito comuns 
em ambas as extremidades da vida reprodutiva, devido a 
(1) disfunção do eixo hipotalâmico-hipofisário, suprarrenal 
ou da tireoide; (2) lesões ovarianas funcionais produtoras 
de excesso de estrógeno; (3) subnutrição, obesidade ou 
doença debilitante; e (4) estresse físico ou emocional grave. 
Independentemente da causa, a falha ovulatória resulta em 
excesso de estrogênio em relação à progesterona. Assim, 
o endométrio passa por uma fase proliferativa que não 
é seguida pela fase secretória normal. As glândulas do 
endométrio podem desenvolver alterações císticas leves 
ou aparecerem desordenadas (Fig. 18-11, A), enquanto o 
estroma do endométrio, que requer a progesterona para 
crescer, pode ser escasso. Essa combinação de anomalias 
faz com que o endométrio fique propenso a ruptura e san-
gramento anormal.
Fase lútea inadequada. O corpo lúteo pode falhar no ama-
durecimento normal ou regredir prematuramente levando 
a uma falta relativa de progesterona. O endométrio sob 
essas circunstâncias não mostra as alterações secretoras 
esperadas.
Sangramento induzido por contraceptivo. Os contraceptivos orais 
mais antigos que contêm estrogênios e progestinas sintéticos 
induzem uma variedade de respostas endometriais, incluin-
do estroma exuberante e deciduoide e glândulas inativas e 
não secretoras. Os anticoncepcionais atuais não causam mais 
essas anomalias.
Distúrbios endometriais, incluindo endometrite crônica, pólipo 
endometrial e leiomiomas submucosos.
RESUMO
Distúrbios Não Neoplásicos do Endométrio
-
triais localizados fora do útero e pode envolver o peritônio 
pélvico ou abdominal. Raramente, locais distantes como os 
linfonodos e os pulmões também estão envolvidos.
-
to cíclico, e a condição é causa comum de dismenorreia e 
dor pélvica.
miométrio com aumento uterino. Ao contrário da endome-
triose, não há sangramento cíclico.
LESÕES PROLIFERATIVAS 
DO ENDOMÉTRIO E MIOMÉTRIO
As lesões mais comuns proliferativas do corpo uterino são 
hiperplasia endometrial, carcinomas endometriais, pólipos 
endometriais e tumores do músculo liso. Todos tendem a 
produzir sangramento uterino anormal como sua primeira 
manifestação.
Hiperplasia Endometrial
O excesso de estrogênio em relação à progesterona, se for sufi-
cientemente prolongado ou marcado, pode induzir a prolifera-
ção endometrial exagerada (hiperplasia), que é um importante 
precursor de carcinoma do endométrio. Possíveis causas de 
excesso de estrogênio incluem falha na ovulação (como visto 
na perimenopausa), administração prolongada de esteroides 
estrogênicos sem progestina de contrabalanço e lesões do ovário 
produtoras de estrogênio (como a doença do ovário policístico 
e tumores das células da teca e da granulosa do ovário). Uma 
causa comum de excesso de estrogênio é a obesidade, na medida 
em que o tecido adiposo converte precursores esteroides em 
estrogênios.
A gravidade da hiperplasia está correlacionada com o nível 
e a duração do excesso de estrogênio, e é classificada com ba-
se na aglomeração arquitetônica (simples ou complexa) e na 
Figura 18-11 Hiperplasia endometrial. A, Endométrio anovulató-
rio ou “desordenado”, contendo glândulas dilatadas. B, Hiperplasia 
complexa sem atipia, caracterizada por ninhos de glândulas agrupadas. 
C, Hiperplasia complexa com atipia, vista como aglomerados glandulares 
e atipia celular.
C A P Í T U L O 18692 Sistema Genital Feminino e Mama
presença ou ausência de atipia citológica (Fig. 18-11, B e C). 
O risco de desenvolver carcinoma está relacionado com a presença 
de atipia celular. Hiperplasia complexa sem atipia celular carre-
ga um risco baixo (menos de 5%) de progressão para carcinoma 
de endométrio, enquanto a hiperplasia complexa com atipia 
celular está associada a um risco muito mais elevado (20-50%). 
Quando a hiperplasia com atipia é descoberta, ela deve ser cui-
dadosamente avaliada para a presença de câncer e monitorada 
por várias biópsias endometriais.
Com o tempo, a hiperplasia pode proliferar de maneira autô-
noma, não mais exigindo estrogênio e, subsequentemente, pode 
dar origem a um carcinoma. Em número significativo dos casos, 
a hiperplasia está associada a mutações de inativação no gene 
supressor tumoral PTEN, um freio importante da sinalização 
através da via de sinalização PI-3-cinase/AKT. Acredita-se que 
a aquisição de mutações de PTEN seja um de vários passos 
importantes na transformação de hiperplasias em carcinomas 
endometriais, que muitas vezes tambémabrigam mutações de 
PTEN.
Carcinoma Endometrial
Nos Estados Unidos e em muitos outros países ocidentais, o 
carcinoma endometrial é o câncer mais frequente que ocorre no 
trato genital feminino. Geralmente aparece entre as idades de 
55-65 anos e é raro antes dos 40 anos. Carcinomas do endomé-
trio compreendem dois tipos distintos de câncer: endometrioide 
e carcinoma seroso do endométrio. Esses dois tipos são histológica e 
patogeneticamente distintos. Os cânceres endometrioides 
surgem em associação ao excesso de estrogênio e hiperplasia 
endometrial em mulheres na perimenopausa, enquanto os cân-
ceres serosos surgem no cenário de atrofia do endométrio em 
mulheres idosas pós-menopáusicas.
PATOGENIA
O tipo endometrioide é responsável por 80% dos casos de 
carcinomas de endométrio. Esses tumores são designados en-
dometrioides devido a sua semelhança histológica com glân-
dulas endometriais normais. Fatores de risco para esse tipo de 
carcinoma incluem (I) obesidade, (2) diabetes, (3) hipertensão, 
(4) infertilidade e (5) exposição ao estrogênio sem oposição. 
Muitos desses fatores de risco resultam em estimulação estro-
gênica aumentada do endométrio e estão associados à hiper-
plasia endometrial. De fato, é bem reconhecido que a terapia de 
reposição prolongada com estrogênio e tumores ovarianos se-
cretores de estrogênio aumentam o risco do tipo endometrioide 
de carcinoma do endométrio. Além disso, o carcinoma de mama 
(que também é estrogênio-dependente) ocorre em mulheres 
com câncer de endométrio (e vice-versa) mais frequentemente 
do que por acaso, isoladamente. As mutaçõ es em genes 
de incompatibilidade de reparo e gene supressor de 
tumor PTEN sã o eventos precoces no desenvolvimento 
gradual do carcinoma endometrioide. As mulheres com 
mutações germinativas em PTEN (síndrome de Cowden) estão 
em alto risco para esse câncer. Mutações em TP53 ocorrem, 
mas são relativamente incomuns e acredita-se que sejam eventos 
tardios na gênese desse tipo de tumor.
O tipo seroso de carcinoma endometrial é muito menos 
comum, representando cerca de 15% dos tumores. Quase 
todos os casos apresentam mutações no gene supressor de 
tumor TP53, enquanto quemutações em genes do DNA 
de incompatibilidade de reparo e PTEN são raros.
MORFOLOGIA
Os carcinomas endometrioides assemelham-se ao endo-
métrio normal e podem ser exofíticos ou invasivos (Fig. 18-12, 
A e B). Eles incluem uma variedade de tipos histológicos, 
incluindo aqueles que apresentam diferenciação escamosa 
(ocasionalmente adenoescamosa), mucinosa e tubária (cilia-
da). Os tumores originam-se na mucosa, podem se infiltrar 
no miométrio e entrar em espaços vasculares. Eles também 
podem metastizar para os linfonodos regionais. Carcinomas 
endometrioides são classificados de I a III, com base no grau de 
diferenciação. Carcinomas serosos, por outro lado, formam 
pequenos tufos e papilas, em vez das glândulas observadas no 
carcinoma endometrioide e exibem muito mais atipia citológi-
ca. Eles se comportam de maneira agressiva e, assim, são por 
definição de alto grau. A imuno-histoquímica frequentemente 
revela níveis elevados de p53 no carcinoma seroso (Fig. 18-12, 
C e D), uma descoberta que se correlaciona com a presença 
de mutações TP53 (o p53 mutante se acumula e, portanto, é 
mais facilmente detectado por coloração).
Curso Clínico
Os carcinomas do endométrio geralmente se manifestam com 
leucorreia e sangramento irregular, muitas vezes em mulheres 
pós-menopáusicas. Com a progressão, o útero aumenta e pode 
afixar-se às estruturas circundantes à medida que o câncer in-
filtra os tecidos circundantes. Esses tumores geralmente são 
lentos para metástase, mas se não tratados subsequentemente 
se disseminam para os linfonodos regionais e locais mais dis-
tantes. Com a terapia, a taxa de sobrevida de cinco anos para 
o carcinoma de fase inicial é de 90%, mas a sobrevida cai bas-
tante nos tumores em estágio mais elevado. O prognóstico para 
carcinomas serosos é fortemente dependente do estadiamento 
operatório e exame citológico de lavagens peritoneais; este úl-
timo é imperativo porque tumores serosos muito pequenos ou 
superficiais podem, contudo, se espalhar por meio das tubas 
uterinas para a cavidade peritoneal.
RESUMO
Hiperplasia Endometrial e Carcinoma Endometrial
endógeno ou exógeno.
endometrial incluem ciclos anovulatórios, síndrome dos 
ovários policísticos, tumor ovariano produtor de estrogênio, 
obesidade e terapia com estrogênio sem progestina para 
contrabalançar.
-
térios de arquitetura (simples ou complexa) e citológicos 
(normal versus atípico). O risco de desenvolver o carcinoma 
é predominantemente relacionado à atipia citológica.
principais de carcinoma do endométrio são reconhecidos:
 O carcinoma endometrioide está associado a excesso de 
estrogênio e à hiperplasia endometrial. Alterações mole-
culares precoces incluem inativação de genes de reparo 
do DNA e do gene PTEN.
 O carcinoma seroso do endométrio aparece em mulheres 
mais velhas e, geralmente, está associado à atrofia do 
693Lesõ es proliferativas do endomé trio e miomé trio
Pólipos Endometriais
Essas lesões sésseis, geralmente hemisféricas, variam de 0,5-3 cm 
de diâmetro. Pólipos maiores podem se projetar da mucosa do 
endométrio para dentro da cavidade uterina. No exame histológico, 
eles são compostos por endométrio semelhante ao basal, muitas 
vezes com pequenas artérias musculares. Algumas glândulas têm 
arquitetura normal do endométrio, mas mais frequentemente são 
cisticamente dilatadas. As células do estroma são monoclonais, 
geralmente com um rearranjo da região cromossômica 6p21, e 
constituem, assim, o componente neoplásico do pólipo.
Embora pólipos endometriais possam ocorrer em qualquer 
idade, mais comumente eles são detectados em torno da época 
da menopausa. Sua importância clínica reside no sangramento 
uterino anormal e, mais importante, no risco (porém raro) de 
originar um câncer.
Leiomioma
Os tumores benignos que surgem das células musculares lisas 
no miométrio são apropriadamente chamados de leiomiomas. 
Devido à sua firmeza, no entanto, eles são frequentemente refe-
ridos clinicamente como fibroides. Os leiomiomas são os tumores 
benignos mais comuns em mulheres, acometendo 30-50% das 
mulheres em idade reprodutiva, e são consideravelmente mais 
frequentes em negras do que em brancas. Esses tumores são 
monoclonais e estão associados a várias anormalidades cromos-
somais diferentes e recorrentes, incluindo rearranjos dos cromos-
somos 6 e 12, que também são encontrados em uma variedade 
de outras neoplasias benignas, como pólipos e lipomas endome-
triais. Estrogênios e, possivelmente, contraceptivos orais, es-
timulam o crescimento de leiomiomas; em contrapartida, esses 
tumores encolhem na pós-menopausa.
MORFOLOGIA
Os leiomiomas são, tipicamente, massas f irmes branco- 
acinzentadas nitidamente circunscritas, com superfície 
de corte em espiral. Eles podem ocorrer isoladamente, mas 
mais frequentemente mú ltiplos tumores são disseminados 
dentro do útero, variando desde pequenos nódulos até tumo-
res grandes (Fig. 18-13) que podem diminuir o útero. Alguns se 
inserem dentro do miométrio (intramurais), enquanto outros 
podem estar diretamente abaixo do endométrio (submucosos) 
ou diretamente abaixo da serosa (subserosos). Neste último 
local, os tumores podem estender-se para fora em pedún-
culos atenuados e até mesmo tornar-se ligados aos órgãos 
circundantes, de onde podem desenvolver um suprimento 
de sangue (leiomiomas parasitas). No exame histológico, 
os tumores são caracterizados por feixes de cé lulas mus-
culares lisas que imitam a aparência de miométrio normal. 
Focos de fibrose, calcificação e amolecimento degenerativo 
podem estar presentes.
 endométrio. Mutações no gene TP53 são um aconteci-
mento precoce.
os tipos. Os tumores serosos tendem a se manifestar fre-
quentemente com extensão extrauterina e, portanto, têm 
prognóstico pior que os carcinomas endometrioides.
Figura 18-12 Carcinoma endometrial.A, Tipo endometrioide infiltrando o miométrio e crescimento em padrão cribriforme. B, Maior aumento revela 
perda de polaridade e atipia nuclear. C, Carcinoma seroso do endométrio, com formação de papilas e marcada atipia citológica. D, Coloração imuno-his-
toquímica revela acúmulo de p53, um achado associado à mutação do TP53.
C A P Í T U L O 18694 Sistema Genital Feminino e Mama
Os leiomiomas do útero muitas vezes são assintomáticos, 
sendo descobertos incidentalmente no exame ginecológico 
de rotina. O sinal presente mais frequente é a menorragia, 
com ou sem metrorragia. Leiomiomas grandes podem ser 
palpados pela mulher acometida ou produzir sensação de 
arrasto. Os leiomiomas quase nunca se transformam em 
sarcomas, e a presença de lesões múltiplas não aumenta o 
risco de malignidade.
Leiomiossarcoma
Os leiomiossarcomas surgem originalmente das células mesen-
quimais do miométrio, não de leiomiomas preexistentes. Eles 
são quase sempre solitários e ocorrem mais frequentemente 
em mulheres na pós-menopausa, em oposição aos leiomiomas, 
que frequentemente são múltiplos e geralmente aparecem na 
pré-menopausa.
A recorrência após a remoção é comum com esses tipos de 
câncer, e muitos metastatizam, tipicamente para os pulmões, 
produzindo uma taxa de sobrevida de cinco anos de cerca de 
40%. A perspectiva com tumores anaplásicos é menos favorável 
do que com tumores bem diferenciados.
RESUMO
Neoplasias do Músculo Liso Uterino
são comuns e frequentemente múltiplos; eles podem se 
manifestar com menorragia, como uma massa pélvica ou 
ser detectados como causa da infertilidade.
-
sarcomas, surgem de primeira ocorrência, não de leiomio-
mas.
e atividade mitótica.
MORFOLOGIA
Os leiomiossarcomas normalmente tomam a forma de mas-
sas necrosadas moles e hemorrá gicas. A aparência histo-
lógica varia muito, de tumores que se assemelham a leiomiomas 
até neoplasias descontroladamente anaplásicas. Esses tumores 
bem diferenciados, que estão na interface entre leiomioma e 
leiomiossarcoma, às vezes são designados tumores do músculo 
liso de potencial maligno incerto; em tais casos, só o tempo vai 
dizer se o comportamento do tumor é benigno ou maligno. 
Os recursos diagnósticos do leiomiossarcoma evidente incluem 
necrose tumoral, atipia citoló gica e atividade mitó ti-
ca. Como a atividade mitótica aumentada às vezes é observada 
em tumores benignos do músculo liso, particularmente em 
mulheres jovens, uma avaliação das três características é neces-
sária para fazer um diagnóstico de malignidade.
Figura 18-13 Leiomiomas uterinos. A, O útero é aberto revelando tumores múltiplos, submucosos, miometriais e subserosos branco-acinzentados, 
cada um com aparência espiral característica na superfície de corte. B, Apresentação microscópica do leiomioma revela feixes de células musculares 
lisas de aparência normal.
695Doença do ovário policístico
TUBAS UTERINAS
O distúrbio mais comum das tubas uterinas é a inflamação (sal-
pingite), que quase invariavelmente ocorre como componente 
de doença inflamatória pélvica. Anomalias menos comuns são 
gravidez ectópica (tubária), endometriose e, raramente, tumores 
primários.
As inflamações das tubas são quase sempre de origem micro-
biana. Com a menor incidência de gonorreia, os microrganis-
mos não gonocócicos, como Chlamydia, Mycoplasma hominis, 
coliformes, estreptococos e estafilococos (no cenário pós- 
parto), são agora os grandes vilões. As alterações morfológicas 
produzidas por gonococos são semelhantes àquelas do trato 
genital masculino (Capítulo 17). As infecções não gonocócicas 
podem penetrar na parede das tubas, dando origem a infec-
ções transmitidas pelo sangue, infectando meninges, espaços 
articulares e, às vezes, até valvas cardíacas. A salpingite tuber-
culosa é muito menos comum e quase sempre encontrada em 
combinação com endometrite tuberculosa. Todas as formas 
de salpingite podem produzir febre, dor abdominal inferior 
ou pélvica e massas pélvicas, que são resultado da distensão 
das tubas com detritos inflamatórios ou exsudato (Fig. 18-14). 
A aderência da tuba inflamada no ovário e tecidos de liga-
mento adjacentes pode resultar em abscesso tubo-ovariano, 
referido como um complexo tubo-ovariano quando a infecção 
desaparece. Ainda mais graves são as aderências de pregas 
tubárias, que estão associadas a risco aumentado de gravidez 
ectópica tubária. Dano ou obstrução do lúmen tubário pode 
produzir esterilidade permanente.
Os adenocarcinomas primários das tubas uterinas podem ser 
de tipo histológico seroso ou endometrioide. Embora menos 
comum que tumores de ovário, os carcinomas serosos das tubas 
uterinas parecem ser maiores em mulheres com mutações do 
BRCA. Em estudos de ooforectomias profiláticas nessas mulhe-
res, 10% tinham focos ocultos de malignidade, divididos igual-
mente entre o ovário e as tubas uterinas, onde eles ocorreram 
geralmente na fímbria. Isso levou à sugestão de que carcinomas 
serosos esporádicos do “ovário” também podem originar-se 
nas tubas uterinas, uma ideia que permanece controversa. Pelo 
fato de as tubas uterinas proporcionarem acesso à cavidade 
 peritoneal, os carcinomas de tubas uterinas envolvem frequen-
temente o omento e a cavidade peritoneal na apresentação.
RESUMO
Doença das Tubas Uterinas
-
flamatória pélvica e resulta em cicatrizes no revestimento 
das tubas uterinas, aumentando o risco de gravidez ectópica 
tubária.
em estágio avançado, com envolvimento da cavidade peri-
toneal.
OVÁ RIOS
CISTOS FOLICULARES E LUTEÍNICOS
Cistos foliculares e luteínicos nos ovários são tão comuns que 
podem ser considerados variantes da fisiologia normal. Essas 
lesões inócuas se originam de folículos de Graaf íntegros 
ou folículos que se romperam e se tornaram imediatamente 
selados. Tais cistos frequentemente são múltiplos e se desen-
volvem subjacentes à cobertura serosa do ovário. Eles são 
tipicamente pequenos (1-1,5 cm de diâmetro) e preenchidos 
com um líquido seroso claro. Ocasionalmente, tornam-se 
suficientemente grandes (4-5 cm), produzindo massas pal-
páveis e dor pélvica. Quando pequenos, são revestidos por 
células da granulosa de revestimento ou células lúteas, mas, 
com o acúmulo de líquido, a pressão pode causar atrofia 
dessas células. Às vezes, esses cistos rompem, produzindo 
sangramento intraperitoneal e sintomas peritoneais (abdome 
agudo).
DOENÇA DO OVÁRIO POLICÍSTICO
A doença do ovário policístico (anteriormente chamada de síndrome 
de Stein-Leventhal) é um distúrbio no qual múltiplos folículos 
císticos nos ovários produzem androgênios e estrogênios 
em excesso. Ela geralmente chama a atenção após a menarca em 
adolescentes ou adultos jovens que apresentam oligomenorreia, 
hirsutismo, infertilidade e, às vezes, obesidade.
Os ovários geralmente têm duas vezes o tamanho normal, 
branco-acinzentados com córtex exterior liso e guarnecido de 
cistos de 0,5-1,5 cm de diâmetro. O exame histológico revela 
uma cápsula ovariana fibrótica e espessa que recobre inúmeros 
folículos císticos revestidos por células da granulosa com teca 
interna luteinizada hiperplásica. Há uma notável ausência de 
corpo lúteo no ovário.
Na maioria dos pacientes, as principais anormalida-
des bioquímicas são produção excessiva de androgênios, 
Figura 18-14 Doença inflamatória pélvica, bilateral e assimétrica. A tuba 
uterina e o ovário à esquerda do útero estão totalmente obscurecidos por 
uma massa inflamatória hemorrágica. A tuba uterina está aderida ao ovário 
adjacente do outro lado.
C A P Í T U L O 18696 Sistema Genital Feminino e Mama
altas concentrações do hormônio luteinizante e concentra-
ções baixas de hormônio folículo-estimulante. As origens 
dessas alterações são mal compreendidas, mas é propos-
to que os ovários elaboram androgênios em excesso, que 
são convertidos em hormônios estrogênicos nos depósitos 
gordurosos periféricos, que inibem a secreção de hormônio 
folículo-estimulante pela hipófise através do hipotálamo.
TUMORES DO OVÁRIO
Com mais de 20.000 casos novosdiagnosticados anualmente, o 
câncer de ovário é o oitavo câncer mais comum nas mulheres nos 
Estados Unidos. Ele também é o quinto contribuinte principal 
para a mortalidade por câncer em mulheres, com cerca de 14.000 
mortes em 2010. Os tumores do ovário são surpreendentemente 
variados. Essa diversidade é atribuída à presença de três tipos de 
células no ovário normal: o epitélio de superfície multipotente 
(celômico), as células germinativas totipotentes e as células 
estromais do cordão sexual, cada uma das quais dá origem a 
vários tumores diferentes (Fig. 18-15).
As neoplasias de origem no epitélio de superfície fazem parte 
da grande maioria dos tumores ovarianos e, em suas formas ma-
lignas, são responsáveis por quase 90% dos cânceres de ovário. 
Células germinativas e tumores das células estromais do cordão 
sexual são muito menos frequentes; embora constituam 20-30% 
dos tumores do ovário, eles são responsáveis coletivamente por 
menos de 10% dos tumores malignos do ovário.
Tumores do Epitélio Superfícial
A grande maioria das neoplasias do ovário é derivada do epi-
télio celômico que cobre a superfície do ovário. Com a ovula-
ção e as cicatrizes repetidas, o epitélio de superfície se torna 
aprisionado no córtex do ovário, formando pequenos cistos 
epiteliais. Estes podem tornar-se metaplásicos ou passar por 
transformação neoplásica, dando origem a uma série de tumores 
epiteliais diferentes. As lesões benignas são geralmente císticas 
(cistadenoma) e podem ter um componente estromal de acom-
panhamento (cistadenofibroma). Os tumores malignos também 
podem ser císticos (cistadenocarcinoma) ou sólidos (carcinoma). 
Alguns tumores epiteliais do ovário estão em uma categoria 
intermediária e borderline, atualmente chamados de tumores de 
baixo potencial de malignidade. Eles são mais bem considerados 
como cânceres de baixo grau com potencial invasivo limitado 
e compreensivelmente carregam melhor prognóstico que os 
carcinomas ovarianos claramente malignos.
Fatores de risco importantes para o câncer de ovário incluem 
nuliparidade, histórico familiar e mutações germinativas em 
certos genes supressores de tumor. Há maior incidência de 
carcinoma em mulheres solteiras e mulheres casadas com 
baixa paridade. É interessante notar que o uso prolongado de 
Figura 18-15 Derivação, frequência e distribuição etária para várias neoplasias ovarianas.
697Tumores do ovário
 contraceptivos orais reduz um pouco o risco. Cerca de 5-10% 
dos cânceres de ovário são familiares, e a maioria deles está as-
sociada a mutações nos genes supressores de tumores BRCA1 
e BRCA2. Como será discutido adiante, mutações em BRCA1 e 
BRCA2 estão também associadas ao câncer de mama hereditário. 
O risco de vida médio para câncer de ovário aproxima-se de 
30% em portadores de BRCA1; o risco para BRCA2 é um pouco 
menor. Ao contrário do câncer de ovário familiar, mutações em 
BRCA1 e BRCA2 são encontradas em apenas 8-10% dos cânceres 
de ovário isolados, que parecem surgir através de mecanismos 
moleculares alternativos.
Tumores Serosos
Os tumores serosos são os tumores mais comuns do epitélio ova-
riano. Cerca de 60% são benignos, 15% são de baixo potencial de 
malignidade e 25% são malignos. As lesões benignas geralmente 
são encontradas em pacientes entre 30-40 anos de idade, e tu-
mores serosos malignos são mais comumente observados entre 
45-65 anos de idade. Se somados, tumores serosos malignos e 
borderline são as neoplasias malignas ovarianas mais comuns, 
representando cerca de 60% de todos os cânceres de ovário.
Novas evidências indicam que existem dois tipos de carcino-
mas serosos: de graus baixo e alto. O primeiro surge a partir de 
lesões benignas ou borderline e progride lentamente de maneira 
gradual, tornando-se um carcinoma invasivo. Esses tumores 
de grau baixo estão associados a mutações em KRAS, BRAF ou 
ERBB2. Os tumores serosos de grau alto desenvolvem-se rapida-
mente. Como já mencionado, pelo menos algumas dessas lesões 
de grau alto desenvolvem-se a partir do carcinoma intraepitelial 
tubário, e não do epitélio celômico ovariano. “Sequenciamento 
profundo” recente de carcinomas serosos de grau alto confir-
mou que 96% dos tumores apresentam mutações no TP53. As 
fator de transcrição implicado anteriormente na patogenia do 
carcinoma de ovário, também foram detectadas em uma minoria 
considerável de tumores.
O prognóstico para pacientes com cistoadenocarcinoma 
seroso invasivo é ruim, mesmo após cirurgia, irradiação e qui-
mioterapia, e depende muito do estágio da doença no diagnós-
tico. Se o tumor aparece restrito ao ovário, carcinomas abertos 
têm taxa de sobrevida de cinco anos de cerca de 70%, enquanto 
os tumores de baixo potencial de malignidade estão associados 
a quase 100% de sobrevida. Para os cânceres que penetraram a 
cápsula, a taxa de sobrevida de 10 anos é inferior a 15%.
Tumores Mucinosos
Tumores mucinosos são, em muitos aspectos, semelhantes aos 
tumores serosos, sendo que a diferença essencial é que o epité-
lio neoplásico é constituído por células secretoras de mucina. 
Esses tumores ocorrem em mulheres na mesma faixa etária que 
aquelas com tumores serosos, mas são consideravelmente menos 
prováveis de ser malignos. Em geral, apenas 10% dos tumores 
mucinosos são malignos; outros 10% são de baixo potencial de 
malignidade e 80% são benignos.
MORFOLOGIA
A maioria dos tumores serosos é de estruturas císticas, grandes, 
esféricas a ovoides, de até 30-40 cm de diâmetro. Cerca de 
25% dos tumores benignos sã o bilaterais. Nos tumores 
benignos, a cobertura serosa é lisa e brilhante. Em contraste, a 
superfície do cistoadenocarcinoma tem irregularidades nodula-
res que representam áreas em que o tumor penetrou na serosa. 
Na seção de corte, tumores císticos pequenos podem ter cavi-
dade única, mas os maiores frequentemente são divididos por 
septos múltiplos em massas multiloculadas. Os espaços císticos 
geralmente são preenchidos com um líquido claro seroso. As 
projeções papilares estão salientes nas cavidades císticas, e são 
mais proeminentes nos tumores malignos (Fig. 18-16).
No exame histológico, os tumores benignos contêm uma 
única camada de cé lulas epiteliais altas colunares que 
reveste o cisto ou cistos. As células são muitas vezes ciliadas. 
Corpos de psammoma (concreções calcificadas laminadas 
concentricamente) são comuns nas pontas das papilas. Quando 
há desenvolvimento de carcinoma aberto, surge anaplasia 
das células de revestimento, assim como invasão do estro-
ma. No carcinoma, as formações papilares são complexas e 
de camadas múltiplas, e ninhos ou camadas indiferenciadas de 
células malignas invadem o tecido fibroso axial. Entre as formas 
claramente benignas e evidentemente malignas estão os tumo-
res de baixo potencial de malignidade, que apresentam 
menos atipia citológica e, normalmente, pouca ou nenhuma in-
vasão estromal. Os tumores de baixo potencial de malignidade 
podem comprometer o peritônio, mas felizmente os implantes 
tumorais geralmente são “não invasivos”. Em geral, os tumores 
serosos malignos se espalham para os linfonodos regionais, 
incluindo linfonodos periaórticos; metástases linfáticas distantes 
e hematogênicas são raras.
Figura 18-16 Tumores ovarianos serosos. A, Cistadenoma seroso bor-
derline aberto para exibir uma cavidade de cisto revestido por crescimentos 
tumorais papilares delicados. B, Cistadenocarcinoma. O cisto aberto revela 
massa tumoral grande e volumosa.
(Cortesia do Dr. Christopher Crum, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.)
C A P Í T U L O 18698 Sistema Genital Feminino e Mama
MORFOLOGIA
Ao exame macroscópico, os tumores mucinosos apresentam 
massas císticas que podem ser indistinguíveis de tumores se-
rosos, exceto pela natureza mucinosa do conteúdo cístico. No 
entanto, eles sã o mais propensos a ser maiores e mul-
ticísticos (Fig. 18-17, A). Penetraçã o da serosa e á reas 
só lidas de crescimento sã o sugestivos de malignidade. 
No exame histológico, os cistos são revestidos