Câncer de Mama: Epidemiologia e Fatores de Risco

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SÍNTESE 2.1
OBJETIVOS
Compreender a epidemiologia, etiologia, fatores de risco, fisiopatologia e complicações do câncer de mama 
Epidemiologia:
· A relação entre mulheres e homens com a doença é de 150:1.
· Mulheres asiáticas tradicionalmente têm de 1/5 a 1/10 do risco de câncer de mama comparado a norte-americanas e europeias. Porém, em ambientes ocidentalizados, o risco torna-se semelhante.
· Mulheres na América do Norte têm 1 em 9 chances de desenvolver câncer de mama invasivo até os 80 anos.
Idade:
· Câncer de mama é raro em mulheres com menos de 25 anos e aumenta rapidamente após os 30 anos.
· Afeta principalmente mulheres com mais de 50 anos (75% dos casos)
· Cânceres CMTN e HER2 são mais comuns em mulheres jovens, representando quase 50% dos casos, enquanto em mulheres mais velhas representam menos de 20%.
· O câncer de tipo luminal tem pico de incidência mais tarde na vida.
Tendências Históricas:
· A partir dos anos 1980, houve um aumento na incidência em mulheres mais velhas, associado à triagem mamográfica e ao uso de terapia hormonal pós-menopausa.
· Após 2000, houve uma queda na incidência em mulheres mais velhas devido à estabilização da triagem (65-75% de cobertura) e à diminuição do uso de terapia hormonal.
· A incidência em mulheres mais jovens permaneceu estável durante esse período.
Etnia:
· Mulheres de ascendência europeia apresentam maior incidência, com idade média de diagnóstico de 63 anos, e 20% dos casos diagnosticados antes dos 50 anos.
· Mulheres afrodescendentes têm idade média de diagnóstico de 59 anos, com 35% dos casos diagnosticados antes dos 50 anos.
· Mulheres hispânicas têm idade média de diagnóstico de 56 anos, e 20% dos casos são diagnosticados antes dos 50 anos.
· Cânceres CMTN e HER2 são mais frequentes em mulheres afrodescendentes e hispânicas, enquanto os luminais são mais comuns em descendentes de europeus.
Mortalidade:
· O risco de morte por câncer de mama invasivo tem diminuído em todas as idades, com uma redução de 1 a 2% ao ano.
· A taxa de mortalidade geral é de aproximadamente 20%.
· Mulheres afrodescendentes têm maior taxa de mortalidade, explicada tanto por acesso desigual aos cuidados quanto pela maior prevalência de cânceres mais agressivos (CMTN).
Fatores de Risco do Câncer de Mama:
· Gênero:
99% dos casos ocorrem em mulheres.
· Idade:
O risco aumenta com o envelhecimento.
· Exposição ao Estrógeno:
A exposição prolongada ao longo da vida aumenta o risco.
· Herança Genética:
Mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 aumentam significativamente o risco.
· Fatores Ambientais e Estilo de Vida:
Possível relação com contaminantes ambientais (pesticidas organoclorados, plásticos com efeitos estrogênicos), embora sem prova conclusiva.
Mudanças sociais, como gravidez mais tardia e menor amamentação, podem contribuir para o aumento da incidência.
· Fatores que Diminuem o Risco:
Gravidez precoce (antes dos 20 anos).
Amamentação prolongada.
· Intervenções de Redução de Risco:
Mastectomia profilática bilateral: 
Reduz o risco em cerca de 90%.
Quimioprevenção:
Uso de antagonistas do receptor de estrógeno (RE) diminui a incidência de cânceres RE-positivos.
Fatores de Risco:
· Hormonal:
Mulheres sem ovários funcionantes ou com menopausa precoce têm menor risco.
Menarca precoce, primeira gestação tardia e menopausa tardia aumentam o risco.
A duração do aleitamento materno reduz o risco, independentemente da paridade.
· Exposição Hormonal:
O uso de contraceptivos orais aumenta levemente o risco, mas oferece proteção contra cânceres de ovário e endométrio.
A terapia de reposição hormonal (TRH) com estrogênios e progestinas aumenta o risco de câncer de mama e eventos cardiovasculares. Estrogênio isolado não eleva o risco da mesma forma.
· Dieta e Estilo de Vida:
A dieta e o papel da gordura são controversos, mas a obesidade central aumenta o risco de câncer de mama e recidiva.
Consumo moderado de álcool eleva o risco, mas o ácido fólico pode reduzir esse efeito em mulheres que consomem álcool.
Uso crônico de aspirina em baixas doses está associado à redução do risco de câncer de mama.
· Radiação:
Mulheres expostas à radiação antes dos 30 anos (como para tratamento da doença de Hodgkin) têm maior risco de desenvolver câncer de mama.
· Outros fatores:
Depressão pode estar associada à ocorrência e recidiva do câncer de mama.
Fisiopatologia
Etiologia e Patogênese do Carcinoma de Mama
Os principais fatores envolvidos no desenvolvimento do carcinoma de mama incluem:
Hormônios: Estrógenos promovem a proliferação celular e a produção de fatores de crescimento. Cânceres com receptores de estrógeno positivos respondem a antagonistas de estrógeno.
Alterações Genômicas:
Inativação de Genes Supressores de Tumor: Inclui BRCA-1, BRCA-2, TP53 e PTEN. Essas mutações aumentam a propensão ao câncer ao permitir a acumulação de mutações gênicas.
Amplificação do Gene HER2: HER2, um receptor tirosinoquinase, quando amplificado, resulta em hiperexpressão e proliferação celular descontrolada. O tratamento com anticorpos anti-HER2 tem mostrado bons resultados.
Defeitos no Reparo do DNA: Genes BRCA-1 e BRCA-2 são críticos para o reparo do DNA, e suas mutações aumentam o risco de neoplasias.
Inativação do PTEN: Este gene inibe a via PI3K-AKT, e sua inativação leva a uma proliferação celular acelerada.
Mutação do TP53: Codifica a proteína p53, que é fundamental para a repressão da divisão celular e a indução da apoptose
Descrever os tipos, subtipos do câncer de mama (tipos moleculares)
Classificação dos Carcinomas de Mama
Os carcinomas de mama são classificados em dois grupos principais:
Carcinomas Hereditários (5-10% dos casos):
Principalmente associados a mutações nos genes BRCA-1 e BRCA-2.
Indivíduos com mutação em BRCA-1 têm risco de 50-80% de desenvolver câncer de mama até os 70 anos.
BRCA-2 está associado a riscos semelhantes, tanto em mulheres quanto em homens.
Tumores associados ao BRCA-1 geralmente são pouco diferenciados, negativos para receptores de estrógeno e HER2, e podem apresentar características histológicas específicas, como padrão medular.
Carcinomas Não Hereditários:
Associados a estímulos estrogênicos prolongados e lesões precursoras, como hiperplasias atípicas e carcinoma in situ.
Embora menos comuns, mutações em BRCA-1 e BRCA-2 ocorrem em menos de 5% dos casos esporádicos.
A progressão tumoral envolve diversas alterações moleculares, indicando um modelo mais complexo do que apenas a estimulação hormonal.
Mutações em outros genes, como TP53 e PTEN, também estão relacionadas a cerca de 10% dos casos hereditários.
Classificação
Os carcinomas da mama são classificados segundo dois parâmetros:
Aspectos morfológicos
Quanto à localização e à extensão, os carcinomas são classificados em in situ e invasivos. Ambos eram divididos nos tipos ductal ou lobular, pois pensava-se que tinham origens distintas; hoje, sabe-se que ambos originam-se na UTDL. Embora haja predominância de acometimento de ductos pelo carcinoma dito ductal e de lóbulos pelo lobular, os elementos citoarquiteturais que distinguem esses dois grupos de carcinomas relacionam-se mais com diferenciação da lesão do que com a origem das células tumorais, razão pela qual alguns preferem designá-los carcinomas do tipo ductal e do tipo lobular
Achados moleculares
Além dos aspectos morfológicos clássicos e com base na grande heterogeneidade molecular das lesões, os tumores são agrupados de acordo com o perfil de expressão gênica e alterações genômicas em: (1) tumores luminais, que se originam de células que podem expressar receptores de estrógeno (RE) e/ou receptores de progesterona (RP); (2) tumores HER2+; (3) tumores basais, que são triplo-negativos, ou seja, não expressam RE, RP e HER2.
Carcinoma in situ é uma proliferação maligna restrita aos ductos ou lóbulos mamários, sem invasão do estroma. Com o advento da mamografia, sua detecção aumentou, correspondendo a 25% dos cânceres de mama. Existem dois tipos principais: ductal e lobular, com diferentes características clínicas e histológicas. O carcinoma ductal insitu (CDIS) é o mais comum e subdivide-se em baixo, intermediário e alto grau, com subtipos importantes, como o comedocarcinoma (associado a necrose extensa e invasão) e o micropapilar (multicêntrico). A mamografia é útil na detecção de microcalcificações, comuns no CDIS.
Carcinoma In Situ:
Carcinoma Ductal In Situ (CDIS):
Proliferação de células epiteliais restritas a ductos e lóbulos.
Geralmente detectado por mamografia, representando 15-30% das lesões em triagem.
Cresce em vários padrões arquitetônicos, incluindo:
Tipo Comedo: células pleomórficas de alto grau com necrose central, frequentemente detectado por calcificações.
Tipo Cribriforme: apresenta espaços arredondados preenchidos por material secretório.
Tipo Micropapilífero: protrusões bulbosas sem eixos fibrovasculares.
Tipo Papilífero: papilas com eixos fibrovasculares, sem camada de células mioepiteliais.
Doença de Paget do Mamilo:
Manifesta-se como erupção eritematosa unilateral com crosta escamosa, frequentemente confundida com eczema. Células malignas se estendem do CDIS para a pele do mamilo sem romper a membrana basal. Aproximadamente 50-60% das pacientes têm massas palpáveis, geralmente confirmadas como carcinomas invasivos.
Carcinoma invasivo infiltra o estroma e pode coexistir com o in situ. Entre os parâmetros prognósticos, estão o tipo histológico, o grau de Nottingham, o comprometimento de vasos e o status hormonal (RE e HER2). O tipo mais comum é o invasivo de tipo não especial (NST), subdividido em grupos baseados na expressão de RE e HER2. Tumores de padrão medular, triplo-negativos, associados ao gene BRCA1, têm comportamento peculiar.
Outros tipos de carcinoma invasivo incluem:
· Carcinoma lobular (5-15% dos casos), com maior tendência à multicentricidade e metástases tardias.
· Carcinoma tubular (2%), com excelente prognóstico.
· Carcinoma cribriforme (raro,podem progredir para cânceres luminais, mas poucos casos avançam para malignidade completa, pois múltiplos eventos adicionais são necessários para a transformação total das células.
Principais vias de desenvolvimento do câncer de mama. Três vias principais foram identificadas. A via mais comum (seta amarela) leva aos carcinomas luminais (RE-positivos). Lesões precursoras reconhecíveis não obrigatórias incluem atipia epitelial plana e hiperplasia atípica. Uma via menos comum (seta azul) leva ao câncer de mama triplo negativo (RE-negativo/HER2-negativo). Uma possível lesão precursora consistindo em células morfologicamente normais que superexpressam p53 foi identificada (análoga às “lesões de assinatura p53” para carcinoma de ovário). A terceira via (seta verde) consiste em cânceres HER2-positivos. A amplificação de HER2 pode ocorrer em lesões RE-positivas ou RE-negativas. Uma lesão precursora HER2-positiva definitiva não foi identificada. Ver texto para outros detalhes. CDIS, carcinoma ductal in situ.
As lesões precursoras associadas ao desenvolvimento de cânceres luminais com baixo crescimento e comportamento indolente pertencem ao subgrupo "luminal A". Já os cânceres luminais mais agressivos, do subgrupo "luminal B", apresentam maior carga de aberrações cromossômicas e podem se originar de cânceres de baixo grau que adquirem mutações em genes como TP53 ou em pacientes com mutações germinativas em BRCA2. Os cânceres luminais detectados por triagem mamográfica costumam ser pequenos, respondem bem à terapia antiestrogênica e têm prognóstico favorável. No entanto, alguns podem perder a dependência de estrógeno e se tornar mais agressivos.
Os cânceres HER2-positivos, que representam cerca de 20% dos casos, surgem pela amplificação do gene HER2 (ERBB2) no cromossomo 17q. HER2 promove proliferação celular e bloqueia a apoptose por vias como RAS e PI3K-AKT. Esses cânceres podem ser RE-positivos ou RE-negativos, e são comuns em pacientes com mutações germinativas em TP53 (síndrome de Li-Fraumeni). A amplificação do gene HER2 é o principal mecanismo de superexpressão em > 95% dos carcinomas HER2-positivos. Esses cânceres apresentam alta carga mutacional e rearranjos cromossômicos complexos.
Clinicamente, são diagnosticados pela superexpressão de HER2 por imuno-histoquímica ou amplificação gênica. Antes da terapia direcionada, tinham um prognóstico ruim, mas agora mais da metade das pacientes experimentam remissões com anticorpos que bloqueiam HER2. Embora eficaz, alguns cânceres HER2-positivos desenvolvem resistência ao tratamento, e novas terapias estão em desenvolvimento para melhorar a resposta e superar essa resistência.
Os carcinomas de mama triplo negativos (CMTNs) surgem por uma via estrógeno-independente, representando cerca de 15% dos casos de câncer de mama. Eles apresentam um perfil de expressão gênica "basal-símile", com lesões precursoras em células epiteliais lobulares RE-negativas e p53-positivas, associadas a mutações em TP53. Essas características são semelhantes ao carcinoma intraepitelial tubário seroso, o provável precursor do carcinoma seroso em mulheres com mutações germinativas em BRCA1, que também está relacionado ao CMTN.
O CMTN compartilha instabilidade genômica significativa, frequentemente devido a defeitos no reparo do DNA por recombinação homóloga, e é associado a mutações germinativas em BRCA1 e BRCA2. Mutações em BRCA1 são raras em CMTNs esporádicos, mas frequentemente ocorre silenciamento epigenético. O gene mais mutado nesses cânceres é o TP53, enquanto outros genes relevantes podem estar desregulados.
Diferente dos cânceres luminais, os CMTNs costumam ser massas palpáveis e têm menor probabilidade de detecção por rastreamento mamográfico. A terapia citotóxica combinada a agentes ativos contra cânceres com recombinação homóloga defeituosa resulta em respostas em cerca de um terço dos casos. As metástases frequentemente ocorrem em órgãos viscerais e no cérebro, podendo ser fatais. Pacientes que sobrevivem 10 anos geralmente estão curados, pois recorrências tardias são raras.
A transição de lesões in situ para cânceres invasivos não é bem compreendida, mas a manutenção da membrana basal depende da interação entre células luminais, mioepiteliais e estromais. Muitas alterações genômicas presentes no carcinoma invasivo também ocorrem no in situ, sugerindo que a invasão pode depender de mudanças nas células estromais, como a deslocalização e diminuição das células mioepiteliais. Alterações que permitem que células cancerosas escapem da vigilância imunológica podem ser necessárias para a invasão efetiva.
Os cânceres de mama são predominantemente adenocarcinomas, classificados em dois grupos principais: carcinoma ductal e carcinoma lobular, que refletem a origem das células na unidade lobular do ducto terminal. O carcinoma in situ (localizado) é limitado a ductos e lóbulos por uma membrana basal e não metastatiza.
Entender sinais clínicos, rastreio e diagnóstico
Apresentações clínicas do câncer de mama
Os sinais e sintomas mamários mais comuns relatados pelas mulheres são dor, alterações inflamatórias, secreção mamilar, “encaroçamento” ou uma massa palpável (Figura 23.2A). Poucos sintomas são tão graves a ponto de exigirem tratamento e a razão principal para investigar suas causas é avaliar a possibilidade de malignidade. 
Mais de 90% das lesões mamárias sintomáticas são benignas. Dentre as mulheres com câncer, aproximadamente 45% apresentam doença sintomática, enquanto o restante chama a atenção por meio de triagem mamográfica. Entre os sinais e sintomas mais comuns ou significativos que chamam atenção clínica para lesões mamárias estão os seguintes:
•A dor (mastalgia ou mastodínia) é um sintoma comum que pode ser cíclico com a menstruação ou não cíclico. A dor cíclica difusa pode ser decorrente do edema pré-menstrual. Já a dor não cíclica é geralmente localizada em uma região da mama e pode ser causada pelo rompimento de cistos, lesões físicas e infecções, mas frequentemente nenhuma lesão específica é identificada. Embora a maioria das massas dolorosas seja benigna, em cerca de 5% dos casos, a causa subjacente é o câncer de mama
•A inflamação causa eritema e edema envolvendo toda a mama ou parte dela. Este é um sintoma raro e muito frequentemente causado por infecções, que só ocorrem com qualquer frequência durante a lactação e a amamentação. O carcinoma mamário inflamatório é uma condição importante que mimetiza a inflamação reativa (discutido adiante)
•A secreção mamilar pode ser normal quando em pequena quantidade e bilateral. A descarga láctea (galactorreia) está associada a níveis elevados de prolactina (p. ex., por um adenoma da pituitária), hipotireoidismo ou síndromes anovulatórias endócrinas, podendo também ocorrer em pacientes que tomam contraceptivos, antidepressivos tricíclicos, metildopa ou fenotiazinas. A estimulação repetida do mamilo também pode induzir a lactação. A galactorreia não é uma característica de malignidade. Descargas sanguinolentas ou serosas estão comumente mais associadas a grandes papilomas ductais e cistos. Durante a gravidez, o rápido crescimento e remodelamento da mama podem produzir uma descarga sanguinolenta. A descarga associada a malignidade é mais comumente decorrente de carcinoma ductal in situ (CDIS), cuja prevalência aumenta com a idade; é causada por um carcinoma subjacente em 7% das mulheres com menos de 60 anos e em 30% das mulheres com 60 anos ou mais. Em mulheres mais velhas, descargas espontâneas, unilaterais e sangrentas são provavelmente de origem maligna
•Encaroçamento, ou nodularidade difusa da mama, geralmente é uma manifestação de tecido glandular normal. Quando pronunciado, estudos de imagem podem ser necessários para excluir a presença de uma massa discreta
•Massas palpáveis podem surgir da proliferação de células estromais ou de células epiteliais e geralmente são detectadas quando atingem 2 a 3 cm de tamanho. A maioria (cerca de 95%) é benigna e tende a ter forma redonda ou oval, elástica e móvel, além deapresentar bordas circunscritas. As massas benignas mais comuns são fibroadenomas e cistos. Em contraste, neoplasias malignas invadem os planos teciduais, muitas vezes são de consistência firme (scirrhous) e geralmente têm bordas irregulares. A probabilidade de uma massa ser maligna aumenta com a idade, passando de 10% para mulheres com menos de 40 anos a 60% para mulheres com mais de 50 anos. Aproximadamente 50% dos carcinomas estão localizados no quadrante superior externo, 10% em cada um dos quadrantes restantes e cerca de 20% na região central ou subareolar. Embora cerca de um terço dos cânceres são detectados pela primeira vez como uma massa palpável, a triagem por palpação tem pouco efeito na redução da mortalidade por câncer de mama. Infelizmente, a maioria dos cânceres com capacidade de gerar metástases o faz antes de atingir um tamanho palpável.
RASTREAMENTO PARA O CÂNCER DE MAMA
A triagem mamográfica foi introduzida na década de 1980 em um esforço para detectar carcinomas de mama assintomáticos não palpáveis antes da disseminação metastática e atualmente é o teste de rastreamento mais comumente usado para o câncer de mama (Figura 23.2B). A sensibilidade e especificidade da mamografia aumentam com a idade. Aos 40 anos, a probabilidade de uma lesão mamográfica ser um câncer é de apenas 10%, mas aumenta para mais de 25% em mulheres com mais de 50 anos. Os principais sinais mamográficos de carcinoma de mama são as densidades e as calcificações:
•Densidades. Lesões mamárias que substituem o tecido adiposo por tecido radiodenso formam densidades mamográficas. Densidades arredondadas são mais comumente lesões benignas, como fibroadenomas ou cistos, enquanto os carcinomas invasivos geralmente formam massas irregulares. O tamanho médio dos carcinomas invasivos detectados por mamografia é de aproximadamente 1 cm (significativamente menor do que os carcinomas detectados por palpação), e apenas 15% terão sofrido metástase para linfonodos regionais no momento da detecção
•Calcificações. As calcificações se formam nas secreções, detritos necróticos ou estroma hialinizado e estão frequentemente associados a lesões benignas, como cistos apócrinos, fibroadenomas hialinizados e adenose esclerosante. Calcificações associadas à malignidade são geralmente pequenas, irregulares, numerosas e agrupadas. Um aumento acentuado no diagnóstico de CDIS, uma forma de câncer de mama frequentemente associada a calcificações, foi observada após a introdução da triagem mamográfica.
Aproximadamente 10% dos carcinomas invasivos não são visíveis por técnicas mamográficas bidimensionais padrão. As causas incluem a presença de tecido radiodenso circundante que obscurece a neoplasia (especialmente em mulheres mais jovens); neoplasia de tamanho pequeno; um padrão de crescimento infiltrativo difuso com pouca ou nenhuma resposta do tecido; localização próxima à parede torácica ou na periferia da mama. Outras modalidades de imagem podem ser úteis em tais circunstâncias, particularmente na avaliação de massas palpáveis que não são claramente observáveis pela mamografia padrão. A mamografia digital com tomossíntese (mamografia tridimensional) integra visões adicionais da mama e pode detectar mudanças sutis na textura parenquimatosa da mama. A ultrassonografia distingue entre lesões sólidas e císticas, e define mais precisamente as bordas de lesões sólidas. A imagem por ressonância magnética (MRI, magnetic resonance imaging) detecta o câncer pela rápida captação de agentes de contraste devido ao aumento da vascularização do fluxo sanguíneo da neoplasia, podendo ser particularmente útil na avaliação de mamas de alta densidade.
Embora a recente tendência de queda nas mortes por câncer de mama seja parcialmente atribuída ao diagnóstico precoce em decorrência da mamografia, o efeito benéfico da triagem é menor do que o inicialmente previsto por várias razões. No momento da detecção, a maioria dos cânceres (70 a 80%) são invasivos e alguns já sofreram metástase. Ainda mais preocupante, os cânceres mais prováveis de causarem morte são menos prováveis de serem detectados por mamografia. Esses cânceres letais surgem em mulheres jovens (em idade pré-triagem) ou crescem tão rapidamente que se apresentam durante o intervalo entre as mamografias. No outro extremo dos registros estão muitos cânceres detectados por mamografias que são clinicamente sem importância, sendo tão indolentes que nunca causariam dano caso não detectados (uma situação parecida com muitos cânceres de próstata em homens; ver Capítulo 21). Estima-se que entre 10 e 30% dos cânceres invasivos detectados por mamografia se enquadrem nesta categoria. Embora essa questão às vezes seja referida como um problema de sobrediagnóstico, é mais preciso dizer que reflete a necessidade de fatores de predição confiáveis do comportamento de carcinomas invasivos; alguns fatores de predição de resultado em uso atual são discutidos mais adiante.
A prevenção do câncer de mama envolve estratégias como mudanças no estilo de vida, intervenções cirúrgicas e terapias farmacológicas. Embora dieta e atividade física sejam recomendadas para a saúde geral, elas não demonstraram reduzir especificamente o risco de câncer de mama. Evitar a terapia de reposição hormonal (TRH) combinada com estrogênio/progestina pode prevenir o aumento de risco associado.
A mastectomia profilática bilateral reduz o risco de câncer de mama em mais de 95%, mas não elimina completamente o risco, já que algum tecido mamário pode permanecer. Devido aos efeitos adversos sobre sexualidade, estética e aleitamento, essa opção não é recomendada para mulheres com risco médio.
A redução da exposição ao estrogênio, por meio da cessação da menstruação, inibidores de aromatase em mulheres na pós-menopausa, e o uso de moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs) como tamoxifeno e raloxifeno, são eficazes na diminuição do risco de câncer de mama ER-positivo em até 50%, mas não afetam o câncer de mama ER-negativo. A ooforectomia e salpingo-oforectomia profiláticas também reduzem o risco, especialmente em mulheres com mutações BRCA1/2.
Descrever estadiamento e tratamento do câncer de mama 
O estadiamento correto do câncer de mama é essencial para um prognóstico preciso e para orientar o tratamento, que geralmente se baseia na classificação TNM (tumor, linfonodos, metástases). O estadiamento do câncer de mama mudou várias vezes nos últimos 20 anos, complicando a comparação com dados antigos.
Câncer de mama não invasivo
O câncer de mama pode começar como alterações nas células que levam a formas não invasivas, como carcinoma ductal in situ (CDIS) e carcinoma lobular in situ (CLIS).
· CDIS: É uma proliferação de células malignas dentro dos ductos mamários. Cerca de um terço dos casos não tratados evoluem para câncer invasivo em 5 anos. O tratamento padrão costumava ser a mastectomia, mas hoje a cirurgia conservadora da mama, seguida de radioterapia, é comum, com taxas de sobrevida de quase 100% em 10 anos. Adicionar tamoxifeno ou inibidor de aromatase pode melhorar o controle local, mas a radioterapia reduz mais as chances de recidiva. A dissecção dos linfonodos axilares não é necessária em casos de CDIS localizado.
· CLIS: É uma proliferação de células malignas nos lóbulos mamários, associada a um risco elevado de câncer de mama invasivo no futuro. Quase 30% das mulheres com CLIS desenvolvem câncer nos próximos 15 a 20 anos, tanto na mama afetada quanto na oposta. O CLIS é visto mais como uma condição pré-maligna, então o tratamento agressivo local não é indicado. As opções incluem acompanhamento regular com mamografias e exames físicos, quimioprevenção com tamoxifeno ou inibidor de aromatase para mulheres na pós-menopausa, ou, em casos mais raros, mastectomia profilática.
Tratamento
O câncer de mama pode ser classificado em subtipos biológicos com base na expressão gênica, o que ajuda a personalizar o tratamento. Os principais subtipos são:
1. Luminal:
· Luminal A: Positivo para receptores hormonais (ER+), HER2 negativo,com baixa taxa de proliferação celular. Responde bem à terapia hormonal e tem bom prognóstico, mas resposta limitada à quimioterapia.
· Luminal B: Também ER+, mas com maior proliferação celular e expressão ocasional de HER2. Tem prognóstico um pouco pior e pode responder melhor à quimioterapia.
2. HER2 amplificados: Têm amplificação do gene HER2, e o prognóstico melhorou com o uso de terapias direcionadas, como trastuzumabe.
3. Basais: São triplo-negativos (ER-, PgR-, HER2-) e associados a mutações BRCA1. São de alto grau e têm comportamento agressivo.
4. Mama-normal símile: Perfil semelhante ao tecido mamário normal, mas com prognóstico similar ao luminal B.
5. Claudin-low: Muitas vezes triplo-negativos, com baixa expressão de proteínas de adesão celular. Associados à infiltração linfocítica.
Tratamento do Câncer de Mama
O tratamento do câncer de mama envolve terapias primárias (cirurgia e radioterapia) e sistêmicas (hormonioterapia, terapia anti-HER2, quimioterapia). O tratamento é guiado por fatores prognósticos (como tamanho do tumor e estado dos linfonodos) e preditivos (como ER e HER2).
· Terapias locais (cirurgia e radioterapia): Para cânceres iniciais, a cirurgia conservadora da mama (lumpectomia) combinada com radioterapia é tão eficaz quanto a mastectomia. No entanto, a mastectomia ainda é recomendada para alguns casos com contraindicações à radioterapia ou grandes tumores.
· Terapia sistêmica adjuvante: Usada para prevenir a recidiva e tratar micrometástases. A terapia hormonal é indicada para cânceres ER+, enquanto terapias anti-HER2 são eficazes para tumores HER2+. Quimioterapia é usada em casos com maior risco de recidiva.
Câncer de Mama Estágio Inicial
A terapia conservadora da mama com lumpectomia e radioterapia é comum, mas a mastectomia ainda pode ser indicada em alguns casos. A biópsia do linfonodo sentinela evita cirurgias axilares mais extensas. A sobrevida em casos de recidiva local é semelhante à de pacientes com recidiva após mastectomia.
Variáveis Prognósticas
As principais variáveis prognósticas incluem o tamanho do tumor (T), o estado dos linfonodos (N) e a presença de metástases (M). Tumores de alto grau apresentam maior risco de recidiva. O tratamento sistêmico precoce pode melhorar significativamente a sobrevida.
A terapia sistêmica adjuvante pode não ser necessária para pacientes com tumores pequenos (com quimioterapia, sendo ideal o uso por 12 meses. O trastuzumabe combinado a quimioterapia com taxano oferece os melhores resultados, enquanto o uso simultâneo com antraciclinas é evitado devido ao risco de toxicidade cardíaca.
Considerações finais
A escolha dos esquemas terapêuticos deve ser personalizada, levando em conta o prognóstico, comorbidades, tolerância aos medicamentos e a preferência da paciente. A duração da terapia, especialmente endócrina e anti-HER2, pode ser estendida para maximizar a eficácia.
Aqui está o resumo dos tratamentos anti-HER2, agentes de fortalecimento ósseo e novos agentes sistêmicos adjuvantes para câncer de mama:
Terapias anti-HER2:
· Trastuzumabe + Pertuzumabe: Demonstram maiores respostas patológicas completas no tratamento neoadjuvante do que o trastuzumabe isolado. A combinação recebeu aprovação acelerada da FDA, mas aguarda resultados de sobrevida para aprovação final.
· Neratinibe: Um inibidor de tirosina-cinase que mostrou ser superior à terapia não anti-HER2 em câncer metastático, embora não tenha sido comparado diretamente com trastuzumabe.
· Ado-trastuzumabe entansina: Conjugado de anticorpo-fármaco, ativo na doença metastática, está sendo testado como terapia adjuvante.
Agentes de fortalecimento ósseo:
· Bifosfonatos: Podem reduzir fraturas em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama, embora não haja evidências claras de melhora na sobrevida global. Não há consenso sobre seu uso rotineiro como terapia adjuvante, mas são indicados para pacientes com osteoporose.
Novos agentes sistêmicos:
· Inibidores de PARP: Potencialmente eficazes em pacientes com mutações BRCA1/2 ou câncer triplo-negativo, devido a defeitos no reparo do DNA.
· Imunoterapia: Inibidores de checkpoints imunes estão sendo investigados em estudos metastáticos e pós-quimioterapia, mas ainda são considerados experimentais.
Esses tratamentos prometem melhorar as opções terapêuticas, mas muitos ainda estão em fase de estudos para verificar eficácia em sobrevida e segurança a longo prazo.
Aqui está o resumo sobre o câncer de mama estágio III e questões relativas à sobrevivência:
Câncer de Mama Estágio III:
· Incidência: Entre 10 a 25% dos casos de câncer de mama são diagnosticados no estágio III, localmente avançado.
· Tratamento: A maioria das neoplasias é tecnicamente operável, mas alguns casos (como câncer inflamatório ou com grandes linfonodos axilares) não são inicialmente tratáveis com cirurgia. A terapia neoadjuvante é usada para reduzir o estágio, facilitando o tratamento local.
· Radioterapia: Recomendada após mastectomia ou excisão do tumor, assim como o tratamento dos linfonodos regionais.
· Terapias adjuvantes: Anti-HER2 e endócrina são indicadas quando apropriado.
· Abordagem multimodal: A coordenação de cirurgia, quimioterapia sistêmica, radioterapia e terapias endócrina e anti-HER2 pode resultar em uma sobrevida livre de doença em 30 a 50% das pacientes.
Questões Relativas à Sobrevivência:
· Aumento da sobrevida: Nas últimas décadas, a detecção precoce e melhores terapias reduziram a mortalidade por câncer de mama em mais de 30%.
· Acompanhamento: Não há recomendação de rastreamento com biomarcadores ou exames de imagem para pacientes assintomáticas sem sinais de recidiva, pois não há evidências de melhora na sobrevida global.
· Qualidade de vida: Estudos sugerem que o rastreamento pode gerar mais ansiedade e toxicidade sem melhorar a sobrevida em pacientes que estão se sentindo bem.
Esses avanços refletem a importância de uma abordagem integrada no tratamento e monitoramento do câncer de mama.
Aqui está um resumo dos principais pontos sobre a avaliação de novos sintomas, terapia da doença metastática e cuidados paliativos no câncer de mama:
Avaliação de Novos Sintomas
· Discernimento clínico: É fundamental avaliar novos sintomas para diferenciar entre recorrência do câncer, efeitos colaterais do tratamento ou condições não associadas.
· Exames de acompanhamento: Evitar exames em excesso, que podem causar ansiedade, falsos positivos e custos elevados, mas sem negligenciar lesões que possam melhorar a qualidade de vida com tratamento.
· Ecocardiogramas: Realizados a cada 3 meses para pacientes em tratamento com trastuzumabe, mas não após a interrupção do fármaco.
Terapia da Doença Metastática
· Prevalência: Cerca de 15 a 20% das pacientes desenvolvem metástases dentro de 10 anos. O risco de recorrência em pacientes com câncer ER-positivo pode persistir por até 20 anos, justificando a terapia endócrina prolongada.
· Biópsias: Necessárias para confirmar recidiva e reavaliar os marcadores ER e HER2, que podem mudar entre as lesões primárias e metastáticas.
· Sobrevida: A doença metastática geralmente não é curável, e a sobrevida mediana é inferior a 3 anos. Pacientes com câncer triplo negativo têm menor sobrevida, enquanto aquelas com ER-positivo têm maior expectativa.
· Objetivo do tratamento: Paliativo, visando melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida. Terapias menos tóxicas e mais seletivas, como as endócrinas ou anti-HER2, são preferíveis.
Cuidados Locais e Sistêmicos
· Terapia local: Indicações para cirurgia ou radioterapia incluem lesões importantes como metástases ósseas ou do SNC. A radioterapia pode substituir a quimioterapia sistêmica em certos casos.
· Agentes de fortalecimento ósseo: Bifosfonatos ou denosumabe são usados em pacientes com comprometimento ósseo para prevenir complicações, como fraturas e compressão da medula espinhal.
Cuidados Paliativos
· Discussão sobre cuidados paliativos: Oncologistas devem abordar de forma realista as expectativas do tratamento com pacientes em estágio avançado, para evitar tratamentos tóxicos e fúteis nos últimos dias de vida. Deve-se sempre considerar cuidados paliativos após duas linhas de terapia para doença metastática.
Esses pontos refletem a necessidade de personalizar o tratamento, equilibrando intervenções para prolongar a vida com a qualidade de vida das pacientes.
Outras Terapias para Câncer de Mama:
· Bevacizumabe: Agente que visa o VEGF. Embora tenha aumentado modestamente a taxa e duração de resposta quando combinado com paclitaxel, não melhorou a sobrevida global e causou toxicidades significativas. Após aprovação inicial pela FDA, seu uso no câncer de mama foi amplamente abandonado.
· Inibidores da PARP: Estão sendo testados em ensaios clínicos para pacientes com mutações BRCA1/2 ou cânceres com características biológicas semelhantes ao BRCA.
· Inibidores de Checkpoint Imunes: Estudados em câncer de mama metastático, especialmente no subtipo triplo-negativo, mas ainda não há agentes aprovados para esse tratamento.
Conhecer as politicas publicas voltadas para prevenção e o acompanhamento do seguimento da paciente 
Promoção da Saúde e Prevenção:
· Organização Mundial da Saúde (OMS): A OMS destaca a importância de campanhas de promoção da saúde e triagem para a detecção precoce de doenças. OMS - Promoção da Saúde
Programas de Triagem:
· Ministério da Saúde do Brasil: O Brasil possui programas de triagem para câncer de mama e colo do útero, como o Programa Nacional de Controle do Câncer de Mama e Colo do Útero. MS - Controle do Câncer
Acesso a Tratamentos:
· Constituição Brasileira: O direito à saúde é garantido pela Constituição, que assegura acesso a medicamentos e tratamentos. Constituição da República Federativa do Brasil
Acompanhamento Pós-Tratamento:
· Instituto Nacional de Câncer (INCA): O INCA enfatiza a importância do acompanhamento contínuo após o tratamento de câncer. INCA - Acompanhamento
Integração de Serviços:
· Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS): A OPAS discute a importância da integração de serviços de saúde para melhorar o atendimento. OPAS - Integração de Serviços
Entender sobre o processo da hormônioterapia
A terapia endócrina é uma abordagem comum para tratar o câncer de mama ER-positivo, que responde a esse tipo de tratamento em 30 a 70% dos casos. Existem várias opções de tratamento, como moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERM), como o tamoxifeno, e inibidoresde aromatase (IAs), como anastrozol, letrozol e exemestano. Outra opção é o fulvestranto, que é um infrarregulador seletivo do receptor de estrogênio (SERD). Embora os primeiros estudos com fulvestranto não tenham sido muito promissores, pesquisas mais recentes mostraram que doses maiores (500 mg/mês) são tão eficazes quanto o tamoxifeno ou os IAs.
Além dessas, existem outras terapias endócrinas, como o uso de progestinas, androgênios e até estrogênios em doses farmacológicas. Contudo, essas opções podem causar efeitos colaterais graves, e seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido. Em alguns casos, a suspensão do tamoxifeno ou de doses altas de estrogênio pode resultar na redução do tumor, mas com o surgimento de novas terapias, essa prática é rara hoje em dia.
A sequência da terapia endócrina no câncer de mama ER-positivo pode variar bastante. Pacientes que respondem a uma terapia endócrina têm cerca de 50% de chance de responder a uma segunda, e algumas podem responder a até três tratamentos endócrinos consecutivos. Para mulheres na pós-menopausa, a primeira opção geralmente é um inibidor de aromatase (IA), enquanto o tamoxifeno e o fulvestranto são usados em seguida. Em mulheres na pré-menopausa, os IAs não são recomendados, pois o organismo pode reagir produzindo mais estrogênio.
Combinações de terapias endócrinas podem aumentar a taxa de resposta inicial, mas não prolongam o tempo até a quimioterapia nem melhoram a sobrevida global. Combinar quimioterapia com terapia endócrina não tem mostrado benefícios.
Dois grupos de medicamentos-alvo têm melhorado os resultados de pacientes com câncer de mama metastático ER-positivo quando usados junto à terapia endócrina. O inibidor de mTOR, everolimo, pode aumentar o tempo de progressão da doença quando combinado com IAs, tamoxifeno ou fulvestranto. Inibidores da CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe) também melhoram a sobrevida livre de progressão quando associados a IAs ou fulvestranto.
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