Do medo à segurança e vice-versa a reversão do medo no cérebro humano

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The Journal of Neuroscience, 2008
DOI:10.1523/JNEUROSCI.2265-08.2008
Daniela Schiller, Ifat Levy, Yael Niv, Joseph E. LeDoux e Elizabeth A. Phelps
TRADUÇÃO LIVRE
FRANCIELE MAFTUM
Do medo à segurança e vice-versa: a reversão do medo no cérebro
humano
From Fear to Safety and Back: Reversal of Fear in the Human Brain
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 A aprendizagem do medo é um processo rápido e persistente que promove a defesa contra
ameaças e reduz a necessidade de reaprender sobre o perigo. No entanto, também é importante
reajustar de forma flexível o comportamento do medo quando as circunstâncias mudam. Na
verdade, a incapacidade de adaptação às mudanças nas condições pode contribuir para
transtornos de ansiedade. Um aspecto central, embora negligenciado, da modulação do medo é
a capacidade de mudar com flexibilidade as respostas do medo de um estímulo para outro se um
estímulo antes ameaçador se tornar seguro ou um estímulo antes seguro se tornar ameaçador.
Nestas situações, a inibição do medo e o desenvolvimento de reações de medo ocorrem
simultaneamente, mas são direcionados a alvos diferentes, exigindo respostas precisas sob
estresse contínuo. Até à data, a investigação sobre a modulação do medo tem-se centrado
principalmente na mudança do medo para a segurança, utilizando paradigmas como a extinção,
resultando numa redução do medo. O objetivo do presente estudo foi acompanhar as mudanças
dinâmicas do medo para a segurança e da segurança para o medo quando essas transições
ocorrem simultaneamente. Usamos neuroimagem funcional em conjunto com um paradigma de
reversão do condicionamento do medo. Nossos resultados revelam uma dissociação única
dentro do córtex pré-frontal ventromedial entre um estímulo seguro que anteriormente previa o
perigo e um estímulo seguro “ingênuo”. Mostramos que as respostas da amígdala e do estriado
rastrearam os estímulos preditivos do medo, mudando de forma flexível suas respostas de um
estímulo preditivo para outro. Além disso, os erros de predição associados à aprendizagem
reversa correlacionaram-se com a ativação do estriado. Estes resultados elucidam como o medo
é reajustado para acompanhar adequadamente as mudanças ambientais e os mecanismos
cerebrais subjacentes ao controle flexível do medo.
Palavras-chave: condicionamento do medo; erro de previsão; reversão; amígdala; estriado;
vmPFC
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 Introdução
 A aprendizagem do medo é tipicamente rápida e resistente à modificação (Le-Doux, 2000). Esta
tendência para persistir evita a necessidade de re-aprender sobre o perigo e pode ser adaptativa
na promoção da fuga e da evitação face às ameaças. Contudo, a capacidade de reajustar o
comportamento de forma flexível também é vantajosa, particularmente num ambiente em
constante mudança. Essa capacidade pode estar prejudicada nos transtornos de ansiedade, e os
pacientes com tais transtornos frequentemente apresentam respostas de medo inadequadas às
circunstâncias atuais.
 Um modelo líder para estudar o medo e a ansiedade no cérebro é o condicionamento do
medo pavloviano, um procedimento comportamental no qual um estímulo condicionado
emocionalmente neutro (CS), como um tom, é emparelhado com um estímulo de dor (EUA), como
choque elétrico. Estudos realizados nas últimas décadas revelaram muito sobre os mecanismos
celulares e moleculares envolvidos na aquisição e armazenamento de informações sobre o
condicionamento do medo. Como resultado deste trabalho, os mecanismos de extinção do
medo, pelos quais as respostas ao medo são enfraquecidas pela apresentação do CS sem os
estímulos de dor, também começaram a ser compreendidos. No entanto, elucidar como as
respostas ao medo evoluem e enfraquecem através da aprendizagem fornece apenas uma
compreensão parcial de como o medo é modulado no cérebro. Para compreender o controle
emocional, é crucial esclarecer como as respostas ao medo são manobradas e reajustadas com
flexibilidade.
 Uma forma de estudar a flexibilidade no medo é através da reversão das contingências de
reforço aversivo num paradigma de condicionamento do medo. Neste caso, após a aquisição do
medo a um CS, a resposta de medo não é eliminada como acontece com a extinção, mas é
transferida para outro CS. Esta é uma situação única em que dois processos, o desenvolvimento
de uma reação de medo e a sua inibição, ocorrem em paralelo, visando estímulos diferentes. A
reversão do medo, portanto, representa um caso mais sofisticado e talvez mais exigente de
modulação do medo.
 O objetivo do presente estudo foi realizar uma análise detalhada da mudança gradual nas
respostas fisiológicas e neurais a sinais que se alternam na previsão do perigo. Especificamente,
usando ressonância magnética funcional do cérebro inteiro (fMRI), procuramos identificar os
mecanismos neurais subjacentes ao controle inibitório da resposta ao medo enquanto o medo
ainda está presente, mas é direcionado para outro lugar. Nosso segundo objetivo foi identificar
os mecanismos neurais que rastreiam os valores preditivos dos estímulos à medida que eles são
revertidos de indutores de medo para indutores de segurança e vice-versa. Para este fim,
também examinamos os erros de predição relacionados a tais reversões usando um padrão de
resposta de erro de predição gerado pelo algoritmo de aprendizagem por reforço de diferença
temporal como um regressor para a ativação cerebral são revertidos de indutor de medo para
indutor de segurança e vice-versa. 
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Figura 1. Representação esquemática do procedimento. A, Cronograma dentro do teste: os estímulos são
apresentados em ordem pseudoaleatória por 4s, e os estímulos CS+ terminam com um choque em um
terço dos testes. As tentativas são separadas por um intervalo entre tentativas de 12 s. Acima da linha do
tempo há uma resposta hemodinâmica BOLD estilizada em um ensaio típico não reforçado. B, Ilustração da
linha do tempo geral. A aquisição consistiu na apresentação de dois estímulos, o CS+ e o CS-, em esquema
de reforço parcial. Na reversão, os mesmos estímulos foram utilizados, mas as contingências de reforço
foram invertidas de modo que o CS- foi emparelhado com o estímulo de dor em cerca de um terço das
tentativas. O primeiro julgamento em que o antigo CS- terminou com os estímulos de dor (doravante
denominado “novo CS+”) marcou o início da fase de reversão.
 Para este fim, também examinamos a codificação de erros de predição relacionados a tais
reversões usando um padrão de resposta de erro de predição gerado pelo algoritmo de
aprendizagem por reforço de diferença temporal como um regressor para a ativação cerebral. O
procedimento experimental (ver Fig. 1) consistiu em um estágio de aquisição seguido
imediatamente por uma transição não sinalizada para um estágio de reversão. Durante a
aquisição, os sujeitos foram apresentados a dois estímulos visuais (faces). Um estímulo
coterminou com resultado aversivo (estímulo de dor) em um terço das tentativas (CS+, face A). O
outro estímulo nunca foi pareado com o estímulo de dor (CS-, face B). A fase de reversão foi
semelhante à aquisição, exceto que a contingência de reforço foi revertida de modo que o
estímulo anteriormente não reforçado agora às vezes coterminava com os estímulos de dor
(novo CS+, face B), e o estímulo anteriormente reforçado era agora desemparelhado com os
estímulos de dor (novo CS+, face B).
 Materiais e métodos
 Participantes. Vinte e dois voluntários destros saudáveis foram recrutados para a tarefa de
reversão de fMRI. Um sujeito apresentou movimentos excessivos da cabeça durante a
ressonância magnética funcional e, portanto, foi excluído de análises posteriores. Quatro
indivíduos apresentaram níveis não mensuráveis de condutância da pele (não respondedores), o
que não permitiu uma avaliação do condicionamentodo medo. Portanto, não analisamos seus
dados de fMRI e eles foram excluídos do experimento. 
aquisição
reversão
intervalo entre tentativas
CS+
ou
CS-
4 s 12 s
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 Assim, a amostra final incluiu 17 voluntários destros saudáveis (9 do sexo masculino) entre 18
e 31 anos de idade. O experimento foi aprovado pelo Comitê Universitário de Atividades
Envolvendo Seres Humanos. Todos os sujeitos deram consentimento informado e foram pagos
pela sua participação.
 Paradigma de condicionamento e avaliação fisiológica. Foi utilizado um paradigma de
discriminação e reversão do medo, com condicionamento de atraso e reforço parcial (fig. 1).
Usamos reforço parcial para tornar o aprendizado não trivial e para retardar a aquisição e a
reversão. Isto permitiu-nos examinar as fases iniciais e finais de cada fase e o desenvolvimento
gradual da aprendizagem do medo e a sua reversão. Os participantes foram informados de que
veriam imagens visuais na tela do computador enquanto recebiam choques. O nível dos choques
foi definido antes do experimento e, portanto, os sujeitos puderam experimentá-lo de antemão.
As instruções eram prestar atenção na tela do computador e tentar descobrir a relação entre os
estímulos e os choques. Não foi feita menção a duas etapas ou à reversão de contingências.
 Os CSs eram dois rostos masculinos levemente irritados da série Ekman (Ekman e Friesen,
1976). Esses estímulos foram escolhidos porque tiveram sucesso na produção de
condicionamento e ativação da amígdala em estudos anteriores (Morris et al., 1998; Critchley et
al., 2002; Kalisch et al., 2006). Independentemente de qualquer saliência emocional a priori destes
estímulos, a utilização de um procedimento de discriminação permitiu-nos detectar diferenças
nas propriedades preditivas aprendidas destes estímulos. O estímulo de dor foi um choque
elétrico leve no pulso (duração de 200 ms, 50 pulsos/s). Os CSs foram apresentados por 4 s, com
intervalo intertentativas (ITI) de 12 s em que foi apresentado um ponto de fixação (fig. 1 A).
 Na fase de aquisição, uma face (face A) foi pareada com o estímulo de dor em um terço das
tentativas (CS+), e a outra (face B) nunca foi pareada com o estímulo de dor (CS-). Na fase de
reversão, essas contingências foram revertidas de tal forma que a face B estava agora
emparelhada com o estímulo de dor em aproximadamente um terço dos testes (novo CS+) e a
face A não estava emparelhada com o estímulo de dor (novo CS-). A ordem dos diferentes tipos
de ensaios foi pseudorandomizada (sem ensaios consecutivos reforçados e não mais do que dois
ensaios consecutivos de cada tipo), e a designação de faces em CS+ e CS- foi contrabalançada
entre os sujeitos. Durante a aquisição, houve 12 apresentações de cada um dos CSs, misturadas
com 6 apresentações adicionais do CS+ que terminaram com os estímulos de dor. A reversão
ocorreu imediatamente após a aquisição e a transição entre os estágios não foi sinalizada. Esta
etapa consistiu em 16 apresentações de cada uma das CS, intercaladas com 7 apresentações
adicionais da CS+ que terminaram com os estímulos de dor. Consideramos o primeiro ensaio em
que o CS anterior co-terminou com os estímulos de dor como o início da fase de reversão (fig. 1
B).
 Choques leves foram aplicados através de uma barra de eletrodo estimulante fixada com uma
tira de velcro no pulso direito do sujeito. Foi utilizado um estimulador Grass Medical Instruments
carregado por corrente estabilizada, com cabos blindados magneticamente e aterrados através
de um filtro de RF. 
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 Os sujeitos foram solicitados a definir o nível do choque usando um procedimento de
avaliação antes da digitalização. Neste procedimento, um sujeito recebeu primeiro um choque
muito leve (10 V, 200 ms, 50 pulsos/s), que foi gradualmente aumentado até um nível que o
sujeito indicou como “desconfortável, mas não doloroso” (com um nível máximo de 60V). A
condutância da pele foi avaliada com eletrodos blindados de Ag-AgCl, preenchidos com gel
eletrolítico padrão de NaCl e fixados nas falanges médias do segundo e terceiro dedos da mão
esquerda. Os cabos dos eletrodos foram aterrados através de um painel de filtro de RF. O sinal
de condutância da pele foi amplificado e gravado com um módulo de condutância da pele da
BIOPAC Systems conectado a um computador Macintosh (Apple Computers). Os dados foram
registrados continuamente a uma taxa de 200 amostras por segundo. Uma análise off-line das
formas de onda analógicas da condutância da pele foi conduzida com o software AcqKnowledge
(BIOPAC Systems).
 O nível de resposta da condutância da pele foi avaliado para cada tentativa como a diferença
de amplitude pico a pico na condutância da pele da maior deflexão (em microsiemens) na janela
de latência de 0,5 a 4,5 s após o início do estímulo. O critério de resposta mínima foi 0,02 uS. As
respostas abaixo deste critério foram codificadas como zero. Os escores de condutância da pele
bruta foram transformados em raiz quadrada para normalizar as distribuições e dimensionados
de acordo com a resposta média dos estímulos de dor transformada em raiz quadrada de cada
sujeito.
 Aquisição e análise de neuroimagem. Um scanner de cabeça 3T Siemens Allegra e uma bobina
de cabeça padrão Siemens foram utilizados para aquisição de dados. As imagens anatômicas
foram adquiridas utilizando protocolo ponderado em T1 (matriz 256 x 256, 176 cortes sagitais de
1 mm). Imagens funcionais foram adquiridas usando uma sequência EPI gradiente-eco de disparo
único (TR = 2.000 ms, TE = 25 ms, FOV = 192 cm, ângulo de inversão = 75°, largura de banda =
4.340 Hz/px, espaçamento de eco = 0,29 ms). Foram obtidos trinta e nove cortes oblíquo-axiais
contíguos (voxels de 3 x 3 x 3 mm) paralelos à linha AC-PC. A análise dos dados de imagem foi
realizada utilizando o pacote de software BrainVoyager QX (Brain Innovation). O pré-
processamento de dados de imagem funcional incluiu correção de movimento, correção de
tempo de varredura de fatia (usando interpolação de sincronização), suavização espacial usando
um filtro gaussiano tridimensional (4 mm FWHM) e remoção de tendência linear voxelwise e
filtragem passa-alta de frequências acima de três ciclos por curso de tempo . Um sujeito com
movimento >2 mm não foi incluído na análise.
 Uma análise de modelo linear geral de efeitos aleatórios foi conduzida no sinal de fMRI
durante a tarefa de reversão com preditores separados para cada tipo de ensaio (face A, face B)
em cada uma das quatro fases: aquisição precoce e tardia e reversão precoce e tardia. Usamos
preditores separados para ensaios que terminaram com choque. Isso resultou em 10 preditores
de vagões correspondentes à duração de cada tentativa (4s), que foram combinados com uma
função de resposta hemodinâmica canônica padrão. Os dados estruturais e funcionais de cada
participante foram transformados no espaço estereotáxico padrão de Talairach (Talairach e
Tournoux, 1988). 
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 Para cada região de interesse (ROI), comparamos as respostas médias diferenciais
dependentes do nível de oxigenação sanguínea (BOLD) aos estímulos preditivos versus não
preditivos em cada fase. Essas análises foram conduzidas na porcentagem média de alteração do
sinal BOLD no pico de ativação observado (4 +- 2 s após o deslocamento do estímulo) em
comparação com a linha de base (a resposta BOLD média durante os últimos 4 s do ITI).
 Numa análise complementar, foi utilizado um desenho de modelo linear geral diferente para
investigar a activação BOLD relacionada com erros nas previsões do medo, numa análise de todo
o cérebro. Um modelo de aprendizagem por diferença temporal foi usado para gerar um
regressor de erro de predição de medo. Para cada tentativa definimos dois momentos (t),um no
momento do início da sugestão (CS+ ou CS-) e outro no momento do seu deslocamento. Isso
resultou em quatro estados st (dois pontos no tempo para duas pistas), cada um com valor
predicativo correspondente V(st). Em cada ponto de tempo, o erro de previsão foi definido como
a diferença entre duas previsões de valores consecutivos: st = rt + V(st) - V(st - 1), onde rt
representa o resultado em cada ponto de tempo, ou seja, aplicação de choque ( rt = 1 para
choque e rt = 0 para nenhum choque). Com base neste erro de previsão, as previsões de valores
de estado anteriores foram atualizadas de acordo com: V(st -1) = V (st +1) + nt, onde n é a taxa de
aprendizagem. A taxa de aprendizagem em si diminuiu após cada tentativa de acordo com n-
novo = an-antigo. Os parâmetros deste modelo de aprendizagem por diferença temporal foram
um valor inicial Vinit para os dois CSs, uma taxa de aprendizagem n-acq para a fase de aquisição,
um termo de decaimento da taxa de aprendizagem a (que permitiu que a aprendizagem
diminuísse ao longo do tempo) e uma taxa de aprendizagem n -rev para a fase de reversão (que
permitiu a detecção de alterações para aumentar novamente a taxa de aprendizagem que
decaiu).
 Para ajustar esses quatro parâmetros, assumimos que a resposta da condutância da pele no
momento do CS está linearmente relacionada ao erro de predição naquele momento (isto é, que
está linearmente relacionada ao valor preditivo do CS). Assim, usamos a regressão linear para
estimar a escala do erro de predição para cada sujeito (incluindo nesta regressão os termos para
a resposta de condutância da pele basal e um desvio linear) e usamos a soma residual dos erros
quadrados apenas de ensaios não reforçados (como no ensaios reforçados, a resposta da
condutância da pele foi superada pela resposta ao choque) como uma medida da qualidade do
ajuste. Reunindo dados sobre assuntos, ajustamos um conjunto de parâmetros, minimizando a
soma total dos erros quadráticos. Foram eles: Vinit = 0,69, n-acq = 0,23, n-rev - 0,16 e a = 0,91. A
matriz de projeto final para esta análise incluiu, além do regressor de erro de predição, quatro
regressores adicionais responsáveis pela ocorrência de inícios de CS+, inícios de CS-,
encerramentos de testes com estímulo de dor e encerramentos de testes sem estimulo de dor.
 
Novo CS- > Novo CS+
reversão tardia
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Figura 2. Condutância da pele e respostas vmPFC BOLD ao longo da tarefa de discriminação e reversão. A,
Respostas médias de condutância diferencial da pele. A resposta diferencial é calculada como [face A - face
B]. Pontuações positivas correspondem a respostas mais fortes à face A, que foi pareada com o choque
durante a aquisição (CS+). Pontuações negativas correspondem a respostas mais fortes à face B, que foi
emparelhada com o choque durante a reversão (novo CS+). B, Mapa de ativação estatística representando
o vmPFC revelado pelo novo CS- > novo CS+ em contraste de reversão tardia (taxa de descoberta falsa
 novo CS+ em contraste de reversão tardia (2532 mm 3). Barras de erro indicam SEs.
Diferença significativa de zero: *p novo CS+ na reversão tardia. Examinamos regiões
no mapa estatístico mostrando uma resposta significativa (taxa de falsa descobertaUma ANOVA de três fatores com os principais fatores de estímulo (CS+, CS-), estágio (aquisição,
reversão) e fase (precoce, tardia), revelou interação significativa estímulo X estágio X fase (p CS+ na aquisição tardia e novo CS- > novo CS+ na reversão
tardia. Como esperado, esta análise revelou ativação apenas no vmPFC. Extraímos a resposta
BOLD média no pico de ativação (taxa de descoberta falsa = 0,05; x, y, z = 3, 32, -7) e comparamos
a resposta diferencial entre o CS + e CS- na aquisição com a resposta diferencial entre esses
estímulos em reversão (Fig. 3).
 Esta análise revelou uma diferença significativamente maior na reversão em comparação com
a aquisição (t(16) = 1,76, p CS- na
aquisição inicial para extrair regiões de interesse, e examinamos sua resposta diferencial aos
estímulos em estágios subsequentes. Novamente, excluímos desta análise os ensaios CS+ que
coterminaram com os EUA. As regiões no mapa estatístico que mostram uma resposta
significativa (taxa de descoberta falsa CS- na
aquisição inicial com um limiar um pouco mais liberal (p CS- em contraste de aquisição inicial
(taxa de falsa descoberta 100 mm3) não revelou áreas adicionais. Estas áreas são
semelhantes àquelas encontradas nos contrastes que examinam o valor aversivo diferencial do
CS+ e CS- acima. No entanto, enquanto as respostas BOLD tanto no corpo estriado quanto na
amígdala corresponderam ao valor aversivo nesses contrastes (Fig. 4), os erros de predição de
diferença temporal foram correlacionados apenas com o BOLD estriatal, de acordo com estudos
anteriores.
 Observamos que com este tipo de análise baseada em modelo, não podemos distinguir com
segurança entresinais de erro de previsão e sinais de valor previsto. Na verdade, no momento do
CS, o sinal de erro de predição e o sinal de valor previsto são iguais e a única diferença entre eles
é que o sinal de erro é presumido como pontuado (fásico), enquanto o sinal de valor é mais
sustentado durante toda a duração do o CS. Um estudo recente (Hare et al., 2008) tentou separar
o sinal de valor e o sinal de erro de predição usando fMRI, mas isso foi feito usando um projeto
experimental especial destinado diretamente a separar esses sinais. Como isso não é possível em
um projeto de condicionamento padrão como o nosso, aqui realizamos a análise de erro de
predição além da análise CS + versus CS- mais convencional “livre de modelo”, principalmente
para verificar a consistência com relatórios anteriores. 
 Finalmente, examinamos se, semelhante ao vmPFC, o corpo estriado e a amígdala dissociaram
um CS- ingênuo de um CS- que carrega informações conflitantes. Não encontramos diferença
entre esses estímulos no corpo estriado (t(16) = -0,82, NS) ou na amígdala (t(16) = -0,70, NS). No
entanto, os ROIs da amígdala, estriado e vmPFC foram definidos com base em diferentes
contrastes, o que pode distorcer a comparação entre eles. Ou seja, os voxels no vmPFC foram
definidos como aqueles que apresentam respostas mais fortes ao novo CS- na reversão tardia,
enquanto os voxels na amígdala e no corpo estriado foram definidos como aqueles que
apresentam respostas fracas ao CS- na aquisição precoce.
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 Para comparar as respostas BOLD dessas regiões sob as mesmas condições, definimos novos
ROIs nessas áreas com base em suas respostas a um subconjunto de ensaios (todos os ensaios
reforçados > fixação, taxa de descoberta falsa CS- no contraste de aquisição
inicial. B, A ativação do estriado é
indicada pelo círculo amarelo (taxa de
descoberta falsaCuriosamente, as respostas do vmPFC aos estímulos preditivos de medo foram semelhantes
nos dois estágios, e não conseguimos diferenciar um CS+ ingênuo de um CS+ que carregava
informações conflitantes (era seguro, mas agora preditivo de perigo). Em ambos os casos, o
vmPFC apresentou resposta diminuída em comparação com os estímulos não preditivos. Tais
diminuições para CS+ versus CS- são normalmente observadas durante o condicionamento do
medo e são seguidas por respostas aumentadas de CS+ durante a extinção. Os presentes
resultados fornecem evidências de que estes aumentos são seletivos para uma CS+ extinta, e não
o resultado de uma redução geral na excitação do medo. Esta especificidade é indicada pelo facto
de o aumento das respostas ao novo CS- (que equivale a um CS+ extinto) ter sido acompanhado
por uma diminuição das respostas ao novo CS+, espelhando a aquisição do medo.
 Propomos dois papéis possíveis, que não são mutuamente exclusivos, para o vmPFC na
reversão do medo. Uma função poderia ser fornecer um sinal de segurança seletivo enquanto as
respostas ao medo ainda estão sendo provocadas. Ao inibir a resposta do medo a um estímulo, o
vmPFC pode facilitar a transferência desta resposta para o estímulo atualmente preditivo. Em
essência, o vmPFC geralmente não sinaliza que é “seguro baixar a guarda”, mas sim sinaliza quais
estímulos específicos no ambiente podem ser ignorados com segurança. Prejuízos nessa inibição
seletiva do medo podem levar a uma resposta de medo generalizada, por um lado, ou a
respostas de medo preservativas, por outro lado (Morgan e LeDoux, 1993).
 Outra função poderia ser fornecer um sinal de recompensa associado à omissão do resultado
aversivo à nova reversão CS-. Pode-se argumentar que um CS- ingênuo é codificado como
irrelevante, não provocando, portanto, ativação relacionada à recompensa, enquanto a omissão
de um US aversivo do novo CS- confere propriedades gratificantes. Consistente com esta ideia, foi
demonstrado que o vmPFC aumenta a ativação em resposta aos resultados de recompensa e
reduz a ativação em repouso à punição ou omissão de recompensa. Uma possibilidade
alternativa é que qualquer estímulo seguro, independentemente do seu passado, possa envolver
mecanismos inibitórios ou mesmo ser considerado recompensador após a reversão ter ocorrido. 
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 Examinar a resposta neural a um segundo CS que não muda de função durante o experimento
pode ser informativo a esse respeito: de acordo com essa hipótese, o vmPFC deveria se tornar
mais ativo em resposta a esse estímulo após a reversão.
 Valor preditivo aversivo e erros de previsão
 Semelhante ao vmPFC, a amígdala e o corpo estriado também discriminaram o CS+ do CS- ao
longo da tarefa, embora na direção oposta. Durante a aquisição, essas áreas apresentaram
respostas aumentadas ao CS+ em comparação com o CS-. Em sentido inverso, estas regiões
aumentaram a resposta ao novo CS+ e reduziram a sua resposta ao novo CS-. Assim, uma
reversão completa da ativação neural refletiu a reversão nas respostas de condutância da pele,
nosso índice comportamental de medo. Ao contrário do vmPFC, essas regiões não dissociaram
um CS- ingênuo de um CS- que carregava informações conflitantes (Fig. 5).
 A ativação do estriado também foi correlacionada com erros de predição na tarefa de
reversão. Há evidências acumuladas ligando respostas BOLD do estriado com erros de previsão
de diferença temporal para recompensas. A presente descoberta contribui para o crescente
corpo de evidências que apoiam o papel desta estrutura no erro de previsão de diferença
temporal também para resultados aversivos. Embora a ativação do estriado tenha sido
observada no paradigma de aprendizagem aversiva em humanos e animais, o papel desta região
na aprendizagem aversiva está apenas começando a ser compreendido. O presente estudo
fornece evidências robustas para o papel do corpo estriado nas previsões do medo e seus erros
associados, bem como na reversão flexível da aprendizagem preditiva do medo.
 Além do estriado, as respostas em outras regiões, incluindo o cingulado anterior dorsal e a
ínsula anterior, também se correlacionaram com erros de predição. Essas descobertas são
consistentes com relatórios anteriores usando aprendizagem aversiva e podem apontar para
diferenças interessantes entre erros de previsão aversivos e apetitivos. No entanto, as respostas
BOLD da amígdala não foram significativamente correlacionadas com erros de predição em
nossa tarefa. Dois estudos recentes descobriram que a amígdala tem um papel na sinalização de
erros de previsão apetitivos e aversivos (perda de dinheiro) (Yacubian et al., 2006). No entanto,
um estudo recente de respostas eletrofisiológicas na amígdala de primatas não conseguiu
separar sinais relacionados a erros de predição de uma série de outros sinais, como valor de CS,
valência de estímulo e respostas seletivas de estímulo de dor. Assim, o cálculo exato realizado
pelos neurônios da amígdala enquanto aprendem sobre as consequências aversivas ainda não
está claro.
 No entanto, a amígdala parece ter um papel importante na aquisição inicial do medo, como
pode ser visto pela ativação mais robusta na aquisição precoce em comparação com a aquisição
tardia. Na fase posterior, o diferencial de resposta ao CS+ versus CS- foi reduzido. Esse achado é
consistente com relatos anteriores de que a ativação da amígdala evocada por CS+ diminui com o
tempo. Também pode estar relacionado à falta de correlação com o sinal de erro de predição,
pois o modelo de diferença temporal prevê maior diferenciação entre os estímulos ao longo do
tempo. 
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 Aqui mostramos que, apesar desta diminuição, a amígdala também reajusta de forma flexível
a sua resposta após a reversão, permitindo que surja a resposta diferencial oposta.
 Diferentes tipos de reversão
 Embora muito pouco se saiba sobre a reversão do condicionamento do medo pavloviano, os
mecanismos neurais subjacentes à reversão das respostas instrumentais impulsionadas por
resultados aversivos foram investigados mais detalhadamente, implicando a região lateral do CPF
ventral. O aumento da ativação nesta área também tem sido associado a punição, omissão de
recompensa e mudança de resposta. É possível que as reversões instrumentais e pavlovianas
aversivas possam estar dissociadas nas regiões lateral e medial do CPF ventral, respectivamente.
O primeiro pode mediar a inibição de respostas instrumentais, enquanto o último pode mediar a
inibição de reações fisiológicas de medo. No entanto, existem outras diferenças fundamentais
entre esses estudos. Por exemplo, aqui, a inversão ocorreu entre associações aversivas e neutras,
enquanto estudos anteriores mudaram entre associações apetitivas e aversivas. Esses estudos
também usam reversões em série, o que pode envolver o aprendizado de regras de ordem
superior. Assim, estudos adicionais são necessários para elucidar a contribuição diferencial
dessas duas regiões para a aprendizagem reversa.
 Em suma, o presente estudo fornece uma primeira análise detalhada dos componentes da
aprendizagem reversa em humanos, com foco particular nos estímulos de segurança.
Encontramos evidências da contribuição única do vmPFC para a inibição do medo sob condições
adversas, nas quais o medo não diminui, mas precisa ser adequadamente atribuído e controlado.
Esses achados são importantes para compreender as disfunções neurais que levam ao controle
inadequado do medo associado aos transtornos de ansiedade.
 Referências
Balleine BW, Delgado MR, Hikosaka O (2007) The role of the dorsal stria- tum in reward and decision-
making. J Neurosci 27:8161– 8165.
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