RESUMO IMUNO - IMUNOLOGIA DOS TUMORES

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 Definições importantes; 
 Imunidade contra tumores; 
 Antígenos tumorais; 
 Mecanismo de escape tumoral 
 Imunidade nas leucemias 
 
Voltando a partir do princípio de que as células têm todo o 
processo de multiplicação, crescimento, regeneração e 
renovação celular, resposta imune, pois precisamos de 
expansão clonal dessas células, isso é o que acontece 
normalmente. 
Por ser um sistema muito complexo no momento dessa 
multiplicação celular, caso essa célula esteja sob estresse, virá 
um sinal do DNA, em que teremos uma célula cancerosa 
relacionada com esse processo de mutação genética. 
Esses erros estão atrelados a diversos fatores de risco 
relacionados com o câncer, são eles: 
 Fatores genéticos, hereditários, fatores ambientais (estilo 
de vida →Fumo, álcool, exposição solar entre outros 
fatores), e infecções virais (vírus oncogênico → HTLV) 
e bacterianas. 
Além disso, o sistema imune, será que ele faz alguma coisa 
com essas células tumorais? Será que ele elimina? Será que 
ele reconhece como próprio? 
Existe um mecanismo que essas células tumorais, elas vão 
expressar um antígeno tumoral, e o sistema imune irá 
identificar para eliminar essas células tumorais através desse 
processo de apresentação de antígeno de MHC de classe 1, 
principalmente quando falamos da célula TCD8 citotóxica, que 
será a resposta principal para eliminação dessas células 
tumorais, cancerosas. 
A resposta principal será uma resposta pró-inflamatória contra 
a esses processos. Veremos que a resposta anti-inflamatória 
será um mecanismo de imuno evasão, onde os tumores vão 
desenvolver para fugir desse processo, o tumor que está ali 
ele quer se multiplicar, ele irá ativar um status “antimorte”, irá 
remover todos os receptores, onde irá se proliferar, se dividir 
e infectar células dos tecidos. 
O processo principal da imuno evasão é inativação das 
respostas imunológicas, seja através da eliminação de 
receptores, como por exemplo, eles podem alterar o 
processo de produção da via de MHC de classe 1, sem a via 
de MHC de classe 1, não teremos o processamento do 
antígeno tumoral, a célula imune não reconhece. Além disso 
ele pode inativar também, convidando aquele perfil T 
regulatório e macrófagos M2. 
Em resumo, a célula tumoral vai utilizar mecanismos já 
conhecidos, para evadir desses processos imunológicos. 
O interessante da imunologia de tumores, é a complexidade a 
nível genético, que hoje a gente ainda enfrenta um grave 
problema de saúde pública, com mais de cem tipos de 
doenças (cânceres). 
 
O câncer é um conjunto de mais de 100 doenças que têm 
em comum esse crescimento desordenado de células que 
invadem tecidos e órgãos. 
 
É causado por mutações que vão promover essas alterações 
epigenéticas a nível de DNA dessas células. Essas células irão 
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crescer e se multiplicar de uma forma desordena com a 
presença de alguns desses erros no genoma a nível de DNA 
dessas células. Então na presença de qualquer erro pode 
surgir uma célula doente que irá causar o câncer. 
Então na figura (slide acima) temos a pele normal, e devido ao 
acúmulo de alterações genéticas, epigenéticas, e de acordo 
com todos os fatores ambientais, que vimos acima, teremos 
um processo até a instalação do carcinoma invasivo. 
 
As marcas do câncer: 
Existem alguns gatilhos importantes que foram estudados e 
vistos: 
 A autossuficiência para critérios, sinais de crescimento, 
então ele vai induzir alguns sinais de crescimento que está 
relacionado com microambiente tumoral; 
 A angiogênese sustentada a formação de vasos para 
nutrir aquele tumor, então ele tem essa capacidade; 
 Evasão da apoptose; 
 Invasão tecidual e metástase; 
 Potencial replicativo ilimitado, devido a esse processo de 
eliminar aqueles gatilhos, aqueles receptores específicos 
de morte, sendo uma célula que chamamos de célula 
imortal; 
 Insensibilidade a sinais de inibição de crescimento, então a 
célula tumoral é insensível a esses sinais relacionados a 
esses processos de marcas do câncer. 
 
Como fatores de risco temos: 
 Causas externas → Hábitos e comportamento. 
 Causas internas → Genéticas, condições imunológicas. 
Temos então: 
Tabagismo, o alcoolismo, alguns vírus oncogênicos, como 
exemplo HPV, exposição solar, predisposição genética, o 
próprio sistema imune. 
Em relação a idade → O envelhecimento é importante, 
vemos a instalação do câncer principalmente em pessoas 
acima de 40 anos. Pessoas mais velhas possuem mais estresse 
celular, tiveram mais exposições a esses fatores. 
Nossas células estão em uma briga diária contra os tumores, 
estamos fazendo tumor a todo momento, mas só que 
teremos uma briga contra a esse tumor, estamos removendo-
o, ou seja, estamos removendo diariamente esses erros das 
nossas células, eliminando essas células potenciais que possam 
ter algum tipo de erro, de mutação genética, então é uma 
briga árdua, onde temos um papel fundamental do sistema 
imune nesse processo. 
Por isso nesse fator idade, temos esse processo de estresse 
celular muito relacionado, o próprio envelhecimento do 
sistema imune, onde não teremos essa briga contra os 
tumores tão forte, e quando a gente relaciona com diversos 
outros fatores, por exemplo uma pessoa que fumou durante 
20 anos que estava exposto a diversas substâncias tóxicas que 
podem vir a alterar o DNA dessas células nesse momento, 
dentre outros fatores relacionados a esse crescimento desses 
tumores. 
 
O câncer é uma das condições médicas mais desafiadoras e 
complexas, pois estamos falando de alterações a nível do DNA, 
de poucos anos para cá (15 a 20 anos), que conseguimos 
sequenciar esse DNA de fato, para podermos entender 
melhor essas características biológicas e moleculares dessas 
enfermidades. 
 Temos notificado em 2018 → 9,6 milhões de mortes por 
câncer; 
 70% das mortes em países de baixa e média renda; 
 40% desses casos poderiam ser prevenidos → Por isso 
é importante a prevenção através da implementação de 
estratégias de controle desses fatores de risco, 
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principalmente comportamento, quando falamos de 
fatores ambientais; 
 30 % dos casos poderiam ter sido curados se programas 
de detecção precoce e tratamento adequado fossem 
corretamente implementados. 
 
 Mulheres → Maior incidência de câncer de mama; 
 Homens → Maior incidência de câncer de próstata. 
Tem algo interessante a se pensar que veremos mais a 
frente: 
Como será que a gente descobriu que o sistema imunológico 
ele atua contra o tumor? 
Os pesquisadores conseguiram identificar que o sistema imune 
de fato agiria contra a esses tumores, com a identificação 
desses antígenos tumorais nesse processo. 
Tem algumas definições importantes: 
 
Outras definições importantes: 
 
As células cancerosas também podem se espalhar para outras 
partes do corpo por meio dos sistemas sanguíneo e linfático, 
que seria a definição de metástase. 
Foi visto que existe sim, uma vigilância imunológica antitumoral 
onde o sistema imune ele é capaz de reconhecer células 
transformadas, antes que se tornem tumores, além do sistema 
imune também reconhecer esses tumores já formados, 
através desses antígenos tumorais. 
A maioria dos tumores (exemplo da briga que ele deu) são 
eliminados antes de qualquer sintoma pela ação imunológica. 
Esses tumores clinicamente detectáveis, são uma pequena 
parcela composta dessas células tumorais que escaparam do 
sistema imune, então temos uma disputa acirrada dia a dia 
resolvendo esses problemas, esses erros. 
Estudos de pesquisadores de 1900 para cá, (foi em 1952). 
Foram realizados estudos com camundongos: 
 
 Passo 01 → Foi induzido um sarcoma A em um 
camundongo; 
 Passo 02→ Posteriormente foi removido esse tumor 
cirurgicamente do camundongo para ser transplantados 
em outros camundongos, para realização de testes a fim 
de verificar a resposta imunecom o transplante desse 
tumor nos demais camundongos. 
Temos os 04 participantes da pesquisa: 
 Camundongo 01 → O primeiro foi esse mesmo 
camundongo, que eles retiraram esse tumor e 
transplantaram esse tumor nesse mesmo camundongo 
para verificar o que iria acontecer, e foi observado a 
ausência de crescimento tumoral. Com isso, entendemos 
que já existe alguma resposta específica contra esse 
tumor; 
 Camundongo 02 → O pesquisador utilizou um 
camundongo singênico (mesmo tipo do camundongo 
inicial, para não ter viés, alterações no estudo) naive, que 
não tinha exposição com outras doenças. Foi 
transplantado para esse camundongo Naive esse tumor, 
onde podemos observar que houve um crescimento 
tumoral, o que sustentava a hipótese; 
 Camundongo 03 → Foi utilizado um camundongo 
singênico, porém eles imunizaram previamente com as 
células mortas do tumor A, do camundongo inicial 
(camundongo 01), e verificaram que teve a ausência de 
crescimento tumoral com rejeição imunológica, o que 
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reforça o fato de que existia uma resposta especifica 
contra esse tumor; 
 Camundongo 04 → Foi utilizado outro camundongo 
singênico, previamente imunizado com células mortas de 
um outro tumor (que não foi o tumor A) para verificar 
se haveria eliminação de todos os tumores, ou se seria 
mais específico ainda, como ele estava imaginando, e 
puderam verificar que ocorreu o crescimento tumoral. 
Com isso levantou-se a hipótese que → Há uma participação 
do sistema imune, conferindo especificidade e memória. 
 Veremos que a resposta contra a tumores é mediada por 
linfócitos T e B; 
 A resposta imune ela é relativamente fácil, os estudos 
mostram que teremos inativação dessa resposta 
imunológica, e teremos principalmente a participação do 
linfócito TCD8. 
 
Ainda nesse papel de estudar essa vigilância imunológica, 
temos vários nomes de pesquisadores que são referências. 
 Lewis Thomas → Desenvolveu a hipótese de que o 
sistema imune teria a capacidade de reconhecer e 
eliminar células tumorais a partir desse processo de 
transformação celular maligna; 
 Macfarlane Burnet → Reforça esse pensamento, de que 
o sistema imune estaria em estágio de constante alerta, 
eliminando ali o aparecimento de antígenos tumorais 
estranhos que pudessem causar algum dano. 
 
Ainda trazendo esses conceitos de Brunet: 
O sistema imune reconhece e destrói clones de células 
transformadas antes que elas se transformem em tumores. 
Além disso, o sistema imune consegue eliminar estes tumores 
transformados. 
Veremos que teremos a participação do sistema imune tanto 
inato quanto o sistema imune adaptativo. 
Algo importante → Entender e explorar essas reações 
continua sendo um objetivo para os imunologistas tumorais. 
Algo a se pensar → Se a gente sabe como o sistema imune 
destrói esses tumores, iremos replicar um processo parecido 
e eu vou poder curar um tumor. 
Então a grande chave, a grande descoberta deles é entender 
todos os processos relacionados. 
 
 Seta em vermelho → Vemos as células tumorais, as 
células transformadas; 
 Seta em amarelo → Podemos ver a presença de 
linfócitos TCD4 e TCD8. 
A associação desses linfócitos nesse local com tumor, estava 
relacionado com o melhor prognóstico desses indivíduos. Isso 
confirma que de fato temos uma ação dos linfócitos TCD4 e 
TCD8 nesses processos. 
 
Tudo vai partir dos antígenos tumorais. 
Então essas células transformadas vão apresentar um sinal via 
MHC de classe 1 informando que essas células têm um erro, 
ou seja, temos um erro que irá ativar o sistema imune, no 
intuito de eliminar essas células. 
Na imagem → Então teremos a célula dendrítica capturando 
esse antígeno tumoral, ela vai fagocitar e carrear esse 
antígeno pelo vaso linfático até chegar nos linfonodos, onde 
fará a apresentação para a célula TCD8 antigeno tumoral-
especifica, onde teremos essa célula T migrando até o tumor 
para realizar a destruição, onde podemos ver na figura como 
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Killing de célula tumoral por CTL (granzima, perforina), com 
vários processos induzindo apoptose dessas células, 
exterminado essas células tumorais. 
Então basicamente a resposta inicial, a principal resposta, ela é 
mediada por célula TCD8 (célula citotóxica). 
Ainda nesse sentido, e falando desses antígenos: 
 
Figura A → Temos uma célula normal, apresentando seu 
MHC, como exemplo, esses autopeptídeos, com esse 
processamento desse autopeptídeos para que as células 
possam tolerar (Temos um processo normal); 
Figura B → Temos a presença da mutação, teremos esses 
peptídeos que serão chamados de neoantígenos (que são 
antígenos derivados de mutações genéticas especificas 
encontradas em células cancerosas) sendo expostos e 
teremos reconhecimento desse neopeptídeo tumoral pela 
célula T via TCR, e induzindo a eliminação. 
Figura C → Temos um outro processo, relacionado ao RNA 
de um vírus, com todo o processo de aderência, esse RNA 
acoplado ao DNA, teremos a geração de algumas proteínas 
especificas, essas proteínas especificas irão se ligar, vão estar 
como receptores nessas células e podem identificar antígenos 
tumorais, esse peptídeo de uma proteína codificada, e com 
resposta de célula T. 
Esses são os processos de apresentação desses 
neoantígenos, que são antígenos derivados de mutações 
genéticas. 
 
Os vírus estão relacionados com o desenvolvimento de vários 
tumores: 
 Epstein-Barr (EBV) → Linfoma de células T; 
 HPV → Carcinoma de cérvice uterina e nasofaringe; 
 HTLV (vírus oncogênico prevalente na Bahia) → 
Relacionado com a leucemia e com o linfoma da célula T 
em adultos. Geralmente é uma doença assintomática, 
porém 2 a 5% dos pacientes podem vir ter as duas 
doenças principais associadas que é a ATL (neoplasia 
muito grave de células T, associado ao pior prognóstico 
de morte rápida desses indivíduos) e a HAM/TSP 
(paraparesia espástica tropical ou mielopatia 
associada ao HTLV), onde teremos um 
comprometimento, um grau degenerativo do SNC, 
onde esses indivíduos terão o acometimento de 
MMII. 
 
Falando um pouco mais da reposta imune aos tumores: 
As respostas imunes inatas e adaptativas foram detectadas 
através de experimentação, principalmente em animais. 
Elucidar esses mecanismos podem desenvolver terapias que 
intensifiquem mecanismos tumor-específicos. 
 
Temos os 3 E´s com relação a esse processo imune: 
Eliminação → Teremos a participação de resposta inata (NK) 
+ adaptativa com destruição de células tumorais. 
Devemos pensar que → Uma célula tumoral que está 
expressando aquele neoantígeno, é preciso eliminar elas, por 
isso temos células especificas do sistema imune; 
Teremos nesse processo de eliminação uma reposta perfil 
TH1, com presença de macrófagos M1. 
Equilíbrio → Nessa segunda fase, temos um processo de 
equilíbrio, ainda muito estudado, onde é visto uma dormência, 
porém uma persistência não detectável clinicamente → Pode 
durar muitos anos mantido sob controle do sistema imune. 
No equilíbrio temos uma reposta TH1 pois é preciso manter 
essas células sem proliferar, a reposta TH1 serve para realizar 
o controle do tumor. 
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Devemos pensar assim → Aquelas células que resistiram ao 
ataque das células NK, TCD8, irão sobreviver. Com isso 
teremos uma briga, aquela disputa por um bom tempo, com 
isso o sistema imune entra em equilíbrio, esse indivíduo não 
desenvolve o tumor, porém existem ainda algumas células 
tumorais que residem ali. 
Quando pensamos na idade, temos indivíduo com 20 a 30 
anos que irá se manter em equilíbrio, mas à medida que ele 
for envelhecendo, teremos o envelhecimento do sistema 
imune, e chega um momento que teremos exaustão dessas 
células do sistema imune e as células tumorais vão ganhar essa 
briga, com isso podemos relacionar ao processo de escape. 
Escape → Teremos a inibição do TCD8, inibição de NK, com 
progressão desse tumor. 
Temos osfatores que estão relacionados com essa troca de 
perfil (Equilíbrio → Escape): 
 Acúmulo de mutações; 
 Perda da expressão de antígeno relevante; 
 Imunossupressão → quando o individuo tiver exposição 
a algum vírus de imunossupressão, ou tem algum 
processo patológico que reduz essas células de defesa 
que estavam responsáveis por esse equilíbrio 
 Inflamação → Todo processo de inflamação geral, onde 
o estabelecimento de algumas doenças crônicas pode 
levar a perda desse equilíbrio. 
 Exaustão das células efetoras → Principalmente quando 
falamos de comportamentos ambientais e atrelado a 
fatores psicossociais (A pessoa muito estressada pode ter 
uma baixa do sistema imune com exaustão celular) 
 
 
Teremos então células normais, com algum fator relacionado 
(fator genético e ambiental) onde teremos a célula tumoral 
expressando seu antígeno com a proliferação maligna. 
O sistema imune vai reconhecer, e tentar realizar a eliminação, 
porém teremos sobrado uma célula tumoral que irá entrar na 
fase de equilíbrio. Podemos ter o escape dessa célula tumoral, 
por diversos fatores citados. 
Estudo trazem que temos relação com antígenos de 
superfície, onde algumas células podem desenvolver um 
processo de mutação da expressão do MHC, podendo 
expressar muito ou expressar pouco. O estudo traz que esses 
antígenos tumorais muito expressos são eliminados logos, mas 
teremos antígenos pouco expressos que não são eliminados. 
Temos um mecanismo imunológico de imuno evasão tumoral, 
que seria fazer mutação no DNA para expressar pouco, ou 
não expressar nenhum antígeno via MCH, com isso podemos 
entender como ocorre o equilíbrio, e porque algumas células 
ainda ultrapassam o processo de eliminação, tendo que 
manter aquela briga na fase de equilíbrio para evitar a 
proliferação, mas como vimos existem diversos fatores 
relacionados, como imunosenescência, exaustão dessas células 
imunes, acúmulo de mutações, que vão promover o escape 
devido a esse processo de imunoevasão, onde teremos a 
progressão desses tumores a depender da sua localização. 
Temos uma visão geral abaixo: 
 
Iremos discutir separadamente: 
 
Na imagem → Então teremos a célula dendrítica capturando 
esse antígeno tumoral, ela vai fagocitar e carrear esse 
antígeno pelo vaso linfático até chegar nos linfonodos, onde 
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fará a apresentação para a célula TCD8 antígeno tumoral-
especifica, onde teremos essa célula T migrando até o tumor 
para realizar a destruição, onde podemos ver na figura como 
Killing de célula tumoral por CTL (granzima, perforina), com 
vários processos induzindo apoptose dessas células, 
exterminado essas células tumorais. 
 
 Os antígenos tumorais são expressos via MHC de classe 
1, teremos a participação de células NK, células 
apresentadoras de antígenos, TCD4, TCD8 e 
macrófagos, nesse processo de apresentação; 
 Teremos a liberação de citocinas → principalmente 
Interferon gama e TNF, mas também teremos liberação 
de INF alfa e IL 12; 
 Isso irá proporcionar um ambiente ideal para eliminação 
dessas células que apresentam esses antígenos tumorais.