Antipsicóticos: Tratamento e Efeitos

Prévia do material em texto

Antipsicóticos 
A psicose abrange um conjunto de sintomas que comprometem a capacidade mental, as respostas afetivas e a 
capacidade de o indivíduo reconhecer a realidade, de se comunicar e relacionar-se com as outras pessoas. 
 
Antes de adentrar nas doenças que são tratadas com essa classe de medicamentos é importante diferenciar os 
transtornos em que a psicose é uma característica definidora e os quais a psicose é uma característica que pode estar 
comumente associada. Posso ter paciente psicótico tratado somente com antipsicóticos, assim como associado a 
antidepressivos e também tenho antipsicóticos que são agrupados já com antidepressivos.
Característica definidora 
• Esquizofrenia 
• T. psicóticos induzidos por substancias 
• Transtorno esquizoafetivo 
• Transtorno esquizofreniforme 
• Transtorno psicótico breve 
• Transtorno psicótico devido a outra condição 
médica 
Característica associada 
 
• Mania 
• Depressão 
• Transtornos cognitivos 
• Alzheimer 
• Transtorno de personalidade 
 
Esquizofrenia 
• É a doença psicótica mais comum. São pacientes que tem mais tendência a tentativas de suicido, por isso sua 
expectativa de vida é bem reduzida, além disso o tratamento farmacológico possui efeitos adversos graves. 
• Se caracteriza como um distúrbio do neurodesenvolvimento envolvido com fatores ambientais e genéticos 
(detalhar) 
• A expectativa de vida do paciente é de 20 a 30 anos a menos que a população em geral devido a suicídios e 
problemas cardiovasculares (medicamentos de 2ª geração) 
 
Na esquizofrenia, os sintomas são geralmente divididos em dois grupos principais: sintomas positivos e sintomas 
negativos. Essa classificação está relacionada também com os mecanismos de ação dos antipsicóticos 
 
Sintomas positivos 
 
Estão relacionados ao excesso de dopamina (núcleo de accumebs), causando excitabilidade do sistema límbico, com 
isso o paciente começa a apresentar quadros paranoides como delírio e alucinação. É nesses sintomas que agem os 
fármacos antipsicóticos, pra diminuir a dopamina liberada ou sua ação, objetivando não piorar os sintomas 
negativos. 
Sintomas comuns das fazes excitadas e paranoides: 
 
• Excesso das funções normais 
• Delírio e alucinações 
• Distorções ou exagero na linguagem e comunicação 
• Discurso e comportamento desorganizado 
• Hiperatividade 
• Agitação 
• Comportamento catatônico 
 
 
Sintomas negativos 
 
Estão relacionados com a redução da dopamina na região mesocortical (liga a área do tegumento com o córtex pré-
frontal), originando esses sintomas. 
Sintomas comuns das fases depressivas: 
 
• Redução das funções normais 
• Embotamento do afeto e retraimento social 
• Falta de espontaneidade 
• Dificuldade no pensamento 
• Prejuízo na atenção 
• alogia: restrição na fluência e na produtividade do pensamento e da fala 
Alucinação e delírio 
• avolição: restrição na iniciação do comportamento dirigido para metas 
• anedonia: ausência de prazer 
• prejuízo cognitivo 
 
 
neurobiologia da psicose 
 
neurotransmissão dopaminérgica: 
A dopamina é produzida a partir de uma tirosina, que é armazenada em vesículas que é liberada nos terminais podendo 
se ligar em 5 tipos de receptores. 
receptores D1 e D5: aumentam Ampc, portanto são excitatórios. (família do receptor D1) 
D2, D3, D4: diminuem Ampc, aumentam as correntes de K e diminuem as correntes de Ca, portanto são inibitórios. 
(família do receptor D2) 
Receptores D2 são os que mais estão relacionados com a psicose. 
 
 
 
 
 
Vias dopaminérgicas no cérebro 
 
Relacionadas com os efeitos esperados e adversos dos medicamentos: 
A. via dopaminérgica nigroestriatal: controla os movimentos involuntários e não é modulada no paciente psicótico, 
mas no tratamento do paciente psicótico a ação da dopamina é antagonizada no núcleo estriado (tremores 
semelhantes ao Parkinson, por modulação do sistema extrapiramidal) 
B. via dopaminérgica mesolímbica: relacionada com os sintomas positivos, causada pelo excesso de dopamina 
C. via dopaminérgica mesocortical: relacionada aos sintomas negativos, causada pela redução de dopamina 
D. via dopaminérgica tuberoinfundibular: está relacionada a regulação da secreção de prolactina, em uma situação 
normal a prolactina está sendo inibida pela dopamina, por isso não há secreção, mas no caso do paciente em 
tratamento com antipsicótico, o medicamento bloqueia a ação da dopamina, que consegue exercer seu papel de 
impedir a secreção 
E. via dopaminérgica ao tálamo: o tálamo é um importante centro de retransmissão e integração de informações 
sensoriais e motoras, a dopamina ajuda a modular essas funções 
 
Sistema extrapiramidal: funções motoras e movimentos voluntários (A) 
Controla a liberação de prolactina; área promotora da termorregulação (D) 
 
Dopamina e GABA são 
moduladores inibitórios do 
SNC, geram inibições de 
comportamentos exagerados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agentes antipsicóticos 
 
Tem a capacidade de abolir a psicose e aliviar a desorganização do processo mental nos pacientes esquizofrênicos. Os 
primeiros antipsicóticos partiram de uma observação de um medicamento pra tratar alergias. É importante lembrar que 
nenhum antipsicótico tem antídoto. 
 
Antipsicóticos típicos ou de primeira geração 
 
causam parkinsonismo farmacológico relacionado a efeitos extrapiramidais (movimentos involuntários) do 
medicamento. 
aumento da secreção de prolactina: causam galactorreia. 
 
O 1º antipsicótico a ser descoberto foi a Clorpromazina, que originalmente foi criado pra ser um anti-histamínico, mas 
por conta do seu bloqueio nos receptores de dopamina foram observados efeitos antipsicóticos. 
Os principais efeitos a serem observados são retardo psicomotor, tranquilização emocional e indiferença afetiva 
Substâncias neurolépticas: termo usado pra se referenciar a antipsicóticos de primeira geração 
 
Mecanismo de ação: antagonista dos receptores dopaminérgicos D2 na via dopaminérgica mesolímbica, controlando os 
sintomas positivos (reduzindo).
• Clorpromazina (Amplictil®) 
• Haloperidol (Haldol®) 
• Flufenazina (Flufenan®) 
• Flupentixol (Fluanxol®) 
• Sulpirida (Equilid®): recomendada por muito tempo 
pra aumentar a produção de leite em mulheres. 
• Pimozida (Orap®) 
• Tioridazina (Melleril®) 
Objetivo é usar sempre o medicamento mais potente, pra que possa ser usado uma menor dose e ter menos efeitos 
adversos associados. 
 
Desafios do tratamento: 
• Redução dos sintomas positivos: nessa classe a grande dificuldade é minimizar os sintomas negativos 
• Bloqueio dos mecanismos de recompensa: ao bloquear os receptores D2 o paciente começa a sentir perda de prazer 
• Agravo dos sintomas negativos: em casos onde esses sintomas ficam muito intenso é preciso trocar o medicamento 
 
Farmacocinética: 
• São altamente lipofílicos: chegam no SNC e isso interfere no seu 
tempo de meia vida 
• Possuem absorção rápida, mas incompleta 
• Alto metabolismo de primeira passagem (fígado) 
• Alta ligação a proteínas plasmáticas: faz com que a meia vida seja 
prolongada 
• Uso oral ou intramuscular 
• Tempo de meia vida é de 24h 
• Excreção urinária (pacientes renais!) 
• Janela terapêutica estreita: por isso é comum que os pacientes 
cheguem na dose toxica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O núcleo accumbens e estriado medeia os sintomas positivos pela modulação do centro do prazer, recompensa e 
esforço (a estimulação dos receptores D2 leva a experiencia do prazer), o bloqueio de RD2 causa diversos efeitos: 
Ocorre a lentificação ou ausência de movimentos motores, rigidez muscular severa, embotamento emocional 
(tranquilizante) e indiferença afetiva 
 
Sintomas extrapiramidais e discinesia 
 
Se a dopamina não está chegando, o corpo sensibiliza mais receptores, externalizando-os. 
No tratamento prolongado de antagonistaD2: vai haver aumento da expressão dos receptores dopaminérgicos, 
causando discinesia cardia e o paciente começa a ter movimentos involuntários exagerados: 
Esses movimentos podem ser rápidos, espasmódicos ou coreiformes (tiques) 
• Movimentos faciais e da língua 
• Mastigação constante 
• Caretas 
• Movimentação dos ombros 
 
Síndrome neuroléptica maligna 
 
Essa rigidez começa a causar lesões musculares que provocam um quadro de inflamação e febre exagerada, com isso o 
paciente pode vir a coma ou até mesmo morte. Complicações do uso crônico dos antipsicóticos de 1ª geração. 
• Lentificação ou ausência dos movimentos motores 
• Rigidez muscular severa 
• Febre alta 
• Coma e morte 
 
 
Elevação da prolactina 
 
• Galactorreia: secreção mamária 
• Amenorreia: menstruação irregular ou ausente 
• Desmineralização óssea 
• Disfunção sexual 
• Ganho de peso 
Na via mesolímbica há excesso de 
dopamina, relacionada aos sintomas 
positivos. Os antipsicóticos de 1ª 
geração são antagonistas de D2, 
então eles vão se ligar nos 
receptores e vão impedir a ação da 
dopamina. Dessa forma há a redução 
desses sintomas 
Além da via mesolímbica, a via 
nigroestriatal também vai ser 
afetada, paciente vai começar a ter 
perda de prazer. Além disso, vai 
haver lentificação ou ausência dos 
movimentos motores, provocando 
rigidez muscular severa e 
embotamento emocional e 
indiferença afetiva. 
Se os receptores dopaminérgicos estão sendo 
antagonizados, a célula pós-sináptica está entendendo 
que não tem dopamina, por conta da ligação impedida, 
então se a dopamina não está chegando, o mecanismo de 
regulação é começar a sensibilizar mais receptores, que 
vão ser bloqueados também. Então no tratamento 
prolongado com antipsicóticos de 1ª geração leva a uma 
supra regulação dos receptores, aumentando sua 
expressão, o que vai causar discinesia cardia que é o 
aumento dos efeitos provocados por esse antagonismo. 
Paciente vai começar a apresentar mov. involuntários 
exagerados. 
 
 
Outros efeitos adversos 
 
Bloqueio dos receptores colinérgicos muscarínicos M1: 
efeitos relacionados a esse receptor função? 
• Causa visão turva 
• Boca seca 
• Sonolência 
 
Bloqueio dos receptores histamínicos: só relembrando 
da clopromazina que era caracterizada como 
antialérgico 
• Ganho de peso 
• Sonolência 
 
 
Bloqueio dos receptores adrenérgicos a1: estão 
presentes nos vasos sanguíneos, fazem vasoconstrição, 
mas como estão bloqueados acontece a vasodilatação e 
hipotensão 
• Tontura 
• Hipotensão 
Comprometimento da condução elétrica: arritmias 
cardíacas e são substâncias pró convulsivantes 
 
 
Há necessidade de atenção especial ao ministrar esses medicamentos pra pacientes que já tenham depressão pois há a 
potencialização dos sintomas negativos. Pacientes com Parkinson também devem receber atenção pois os 
medicamentos já causam parkinsonismo farmacológico e no paciente epilético por conta de os medicamentos serem 
pró convulsivantes. 
 
 
Antipsicóticos atípicos ou de segunda geração 
 
Tem ações antipsicóticas iguais sobre os sintomas positivos, porém com menos sintomas extrapiramidais e menos 
hiperprolactinemia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Também possuem uma janela terapêutica maior, o que possibilita menos riscos ao paciente 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Além de antagonizar os receptores D2 como os fármacos 
de primeira geração, antagoniza também os receptores 
serotoninérgicos 5HT2A. 
Esse antagonismo deixa a janela terapêutica mais 
espaçada, por isso apresentar muito pouco sintomas 
extrapiramidais e aumento da prolactina 
Mecanismo de ação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clozapina 
 
Primeiro antipsicótico atípico conhecido, antagonista 5-HT2A-D2. Padrão ouro para o tratamento da esquizofrenia. 
• Possui pouco ou nenhum sintoma 
extrapiramidal 
• Sem discinesia tardia 
• Sem elevação de prolactina 
• Utilizado no tratamento da agressão e violência 
em pacientes psicóticos 
• Único que reduz o risco de suicídio na 
esquizofrenia 
• Agranulocitose em até 2% dos pacientes 
(monitorar com hemograma) 
• Convulsões em doses altas 
• Aumento do peso (bloqueio histamínico) 
• Bloqueio muscarínico causa salivação excessiva 
e constipação intestinal grave, também há 
aumento da dislipidemia 
• Risco de convulsões 
• Resistência à insulina 
• Risco grande de interações enzimáticas 
 
 
Olanzapina 
 
Mais potente que a clozapina, antagonista 5-HT2A-D2. 
• Não causa SEP em doses baixas até altas 
• Melhora o humor no transtorno bipolar (associados a fluoxetina) 
• Antagonista histamínico e 5-HT2C, causando aumento de peso. 
• Dislipidemia e resistência à insulina. 
 
Quetiapina 
Ações pelo metabólito: norquetiapina 
Antagonista 5-HT2A-D2 
Antidepressivo efetivo, muitos pacientes fazem uso como antidepressivo ou pra indução do sono. Pode ser usada pra 
tratar a depressão associada a psicose. Tem sido utilizada pra tratar a psicose no paciente com Parkinson, por não ter 
alterações no SEP, é o medicamento que menos interfere na doença. 
Liberação imediata: níveis plasmáticos caem rapidamente e com isso ocorre uma menor ocupação dos receptores D2 
Liberação prolongada: ocupação dos receptores D2 por 24h, o que retarda o início do sono e causa ressaca 
Naturalmente a dopamina liberada 
se liga em receptores 
dopaminérgicos D2. O 
interneurônio serotoninérgico 
chega nessa conexão entre os 
outros dois e na membrana do 
neurônio pré-sináptico tem em sua 
constituição um heteroreceptor 
(5HT2A), que é um receptor de 
outro neurotransmissor presente 
nesse neurônio, gerando um 
mecanismo inibitório, impedindo a 
liberação de dopamina. 
Em relação aos sintomas 
extrapiramidais, há o mecanismo de 
antagonizar D2. No antipsicótico 
atípico, além de antagonizar os 
receptores dopaminérgicos, também 
antagoniza o serotoninérgico que é o 
que inibia a liberação da dopamina 
quando ativado, mas quando ele é 
antagonizado, acaba liberando 
dopamina. 
Esse mecanismo de antagonista D2 é 
competitivo, o D2 está bloqueando, 
mas a liberação de dopamina está 
aumentando, então parte vai ter 
receptores antagonizados e parte vai 
ter receptores ligados a dopamina. 
Esse neurônio pós-sináptico que era 
ativado e causava o Parkinson é 
reduzido parcialmente sua atividade 
Fisiologicamente a dopamina 
inibe a liberação de prolactina, 
só que enquanto a dopamina 
inibe, quando a serotonina se 
liga aumenta a secreção de 
prolactina. Nos fármacos de 1ª 
geração há o bloqueio da ação 
da dopamina então vai haver 
hiperprolactinemia. 
Já nos fármacos de 2ª geração, temos 
outro mecanismo, que é o 
antagonismo dos receptores 
serotoninérgicos, enquanto o 
antagonismo de D2 aumenta a 
secreção de prolactina, também 
bloqueia a serotonina que aumenta 
essa produção. Logo o bloqueio da 
serotonina reduz a produção de 
prolactina. 
• Sem SEP 
• Sem aumento da prolactina 
• De preferência pra pacientes com Parkinson 
• Causa ganho de peso, dislipidemia e resistência 
à insulina 
• Na dose de 300mg age com hipnótico 
(induzindo o sono) 
• Na dose de 300mg pode agir como 
antidepressivo também 
• Na dose de 800mg age como antipsicótico
• 
Obs: como vai aumentando a dose, vai somando-se os efeitos, então a dose de 800mg apresenta além do efeito 
antipsicótico, efeito antidepressivo e hipnótico 
 
Risperidona 
 
Antagonista 5-HT2A -D2 
• Antipsicótico atípico em doses baixas. Quando aumenta a dose, os efeitos em 5HT2A não são aumentados, mas 
os efeitos em D2 são potencializados, deixando de ser um medicamento atípico e passando a ser um típico, com 
sintomas extrapiramidais e aumento da prolactina. 
• Convencional em doses altas 
• Único aprovado para tratamento pediátrico: usada no autismo (5 a 16 anos)com agressividade e autolesão 
• Bipolaridade 
• Mais sintomas extrapiramidais mesmo em doses baixas, quando comparado aos outros fármacos de 2ª geração 
• Aumento da prolactina 
• Ganho de peso principalmente em crianças 
• Dislipidemia 
 
Aripiprazol 
 
Tem três mecanismos de ação: é primariamente Agonista parcial D2, em menor grau atua como agonista parcial 5-HT1A 
e com uma menor potência de ação é um antagonista 5-HT2A. 
No neurônio serotoninérgico há a liberação de serotonina que é controlada pelos receptores 5HT1A que são inibitórios. 
Quando a serotonina é liberada e se liga a esse receptor inibe a liberação de dopamina. Na psicose há o excesso de 
dopamina na fenda sináptica. 
primeiro mecanismo (D2): se liga no receptor dopaminérgico só que ao invés de se ligar ao receptor de forma total como 
a dopamina faz, vai ativar o receptor de forma parcial, então vai reduzir parcialmente os sintomas psicóticos. Vai agravar 
os sintomas negativos de forma parcial também. Na via mesocortical tenho falta de dopamina, só que com o agonista 
parcial, vou ter uma ativação parcial daquela área, tendo melhora do quadro dos sintomas negativos 
segundo mecanismo (5HT1A): esses receptores são inibitórios que ao serem ativados vão inibir a liberação de 
serotonina, mas como são agonistas parcial, vai reduzir parcialmente a liberação de serotonina 
terceiro mecanismo (5HT2A): aumentando a liberação de dopamina, mas de forma mais fraca, não causando uma 
inibição tão forte, melhorando os mecanismos relacionados a via dopaminérgica 
 
esses 3 mecanismos que ficam modulando fazem com que o paciente tenha redução dos sintomas positivos, melhora 
dos sintomas negativos, não tem efeitos extrapiramidais, não tem liberação de prolactina nem discinesia cardia, mas 
tem efeitos cardiometabólicos. 
• Geralmente não causa sedação 
• Não foi observado ganho de peso 
• Menor risco cardiometabólico 
• Diminuição da neurotransmissão dopaminérgica na via mesolimbica 
• Aumento de atividade dopaminérgica na via mesocortical 
• Tem risco menor de SEP e hiperprolactinemia comparado aos outros 
 
 
 
 
Como fazer a escolha do antipsicótico 
 
• Dieta do paciente e estilo de vida 
• Paciente obeso em uso de antipsicótico atípico precisa ter controle do IMC, das taxas de gordura e de glicose 
• Cuidar a administração de antipsicóticos de 2ª geração em pacientes com DM e dislipidemia 
 
 
 
 
 
Antagonista parcial D2 
Estriado: Redução dos efeitos extrapiramidais 
Agonista parcial 5-HT1A 
- Aumento parcial da liberação DA no córtex 
estriado e pré-frontal-frontal 
Antagonista 5-HT2A 
- Mesolímbica: Neutraliza aumento de DA que 
causam sintomas positivos = Redução sintomas 
positivos; 
- Mesocortical: Aumento DA e Glutamato 
melhora sintomas negativos; 
 
 
Como fazer a troca de medicamento em pacientes psicóticos 
 
Esses pacientes não podem ficar sem tratamento farmacológico, ou seja, não pode ter intervalo sem tratamento 
Por conta disso precisa ocorrer o desmame e introdução do novo psicótico ao mesmo tempo. No intervalo aumenta o 
risco de agitação, insônia, efeitos rebotes e inclusive ideação suicida. 
 
ao mesmo tempo que ocorre o desmame do medicamento que o 
paciente estava usando, é introduzido o novo fármaco. Por um 
período, como pode ser visto na imagem, o paciente vai estar 
usando os 2 antipsicóticos, um em processo de redução de dose 
e outro em aumento. 
Quando o paciente chegar na janela terapêutica adequada do 
novo medicamento, o antigo pode ser retirado. 
 
Pra cada tipo de troca há uma orientação especifica de esquema 
de tratamento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quando paciente faz a troca de medicamentos que são 
do mesmo grupo: troca é orientada com período de 
pelo menos uma semana. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Classes diferentes tem espaço de troca maior: por 
conta de um desmame maior e introdução da nove 
classe (período de 2 semanas).