Analgésicos e opióides (Exercício)

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ESTUDO DIRIGIDO DE FARMACOLOGIA – AV2
(OPIÓIDES E SISTEMA CARDIOVASCULAR)
Analgésicos e Opiódes
 Fisiologicamente, como ocorre a dor? Explique esse mecanismo desde o seu início, considerando os medicamentos formados e como pode ser tratada. 
R: 	A ocorrência da dor envolve componentes centrais e periféricos. Primeiramente, ocorre um estímulo nocivo periférico que é detectado pelo mecanismo de nocicepção. Em seguida, ocorre produção de substâncias mediadoras inflamatórias periféricas como as prostaglandinas, bradicininas, etc. Estas substâncias tem uma ação excitatória sobre as fibras C, induzindo a liberação de Substância P e Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (CGRP), os quais, por sua vez, provocam a excitação neuronal a nível de SNC, desencadeando a percepção central do estímulo nocivo e a resposta sob forma de dor.
	Por envolver mecanismos centrais e periféricos, a dor pode ser tratada por AINES ou por Opiódes. Os AINES atuam sobre os mecanismos periféricos, interferindo na ação dos mediadores inflamatórios, quando o estímulo nocivo não é forte. Porém, quando trata-se de um estímulo nocivo forte, pode ocorrer dor intensa, Nessa situação a dor é tratada por uso de fármacos de ação central, como os OPIÓDES.
Qual o mecanismo de ação dos opiódes?
R:	Os opióides atuam sobre receptores específicos acoplado à proteína Gi.
Receptor “mi” – μ: Analgesia supra-espinhal,depressão respiratória, euforia e dependência física;
Receptor “sígma” – δ: Redução da motilidade do TGI, depressão respiratória;
Receptor “kapa” – κ: Analgesia espinhal.
A ação dos opióides envolve mecanismos celulares inibitórios e sobre a medula espinal. Os três receptores opióides, por estarem acoplado a proteína Gi, atuam inibindo a adenilato ciclase, reduzindo, assim o AMPc intracelular e afetando a fosforilação das proteínas (não ativa proteína quinase).
 Os opióides também exercem efeito sobre os canais de potássio e de cálcio: abrem os canais de potássio, ocorrendo influxo deste íon e causando uma hiperpolarização da membrana, dificultando a sua excitação; fecham os canais de cálcio e, por isso, prejudicam a liberação de neurotransmissores, processo que depende da entrada do cálcio. 
No nível espinal, inibem a transmissão de impulsos nociceptivos através da substância P porque bloqueiam a sua liberação pelas terminações aferentes primárias nos neurônios do corno posterior.
 Quais são os principais efeitos terapêuticos da morfina e seus efeitos adversos?
R: Os efeitos mais importantes da morfina ocorrem no SNC e no Trato Gastrointestinal.
	Os efeitos terapêuticos são:
Analgesia; 
Depressão do reflexo da tosse (supressão da tosse)
Antidiarréico;
Os efeitos adversos, envolvem:
Depressão respiratória (aumento da PCO2 e bronconstrição)
Constipação (redução da motilidade intestinal e aumento do tônus muscular)
Constrição pupilar (importante no diagnóstico de intoxicação por opióide)
Contração da vesícula biliar (fator agravante para quem tem cálculo na vesícula)
Aumento da liberação de histamina pelos mastócitos (coceira, urticária)
Bradicardia
Imunossupressão
Importante: Para pacientes asmáticos, devido ao fato de os opióides causarem broncoconstrição, a alternativa de medicamento indicada para estes pacientes é a petidina.
Classifique agonistas e antagonistas opióides e seus principais usos.
R: Os Opiódes agonistas incluem: Morfina, Metadona, Petidina, Codeína, Tramadol e Fentanil. ( Tabela no final da questão).
Os opiódes antagonistas envolvem:
 Naloxona: AÇÃO CURTA!
Afinidade pelos três receptores;
Bloqueia a ação de opióides endógenos e exógenos;
Causa hiperalgesia em condições de estresse e inflamação;
Isolada, não produz efeitos significativos;
É usada no tratamento de superdosagem de opióides (intoxicação)
Melhora a respiração de bebês recém nascidos afetados por opióides.
Naltrexona: AÇÃO LONGA!
Usada em dependentes “desintoxicados”.
TABELA DOS AGONISTAS OPIÓIDES
	
FÁRMACO
	
USOS \ VIAS
	
EFEITOS ADVERSO
	
Morfina
	
Dor severa (aguda ou crônica); 
VO, EV, IM, SC
	
Sedação, depressão respiratória, constipação, náuseas e vômitos, euforia, tolerância e dependência.
	
Metadona
	
Dor crônica; 
VO, EV
	
Todos os efeitos da morfina, porém menos efeito eufórico.
	
Petidina
	
Dor aguda; VO, IM
	
Efeitos da morfina, com efeitos anticolinérgicos e risco de convulsão.
	
Codeína
	
Dor moderada,
Ação antitussígena;
VO
	
Principalmente constipação; Não é passível de dependência.
	
Tramadol
	
Dor aguda (pós-operatório)e crônica
VO, EV
	
Tontura, risco de convulsão, sem depressão respiratória.
	
Fentanil
	
Dor aguda, anestesia;
EV, epidérmica e AT (adesivo transdérmico.)
	
Como a morfina
Farmacologia Cardiovascular
Quais são os mecanismos de regulação da pressão arterial? Quais os principais órgãos relacionados a essa regulação?
R: A regulação da pressão arterial envolve três órgãos principais:
Cérebro
Coração
Rins 
As alterações da pressão arterial são percebidas pelos barorreceptores e enviadas para o SNC. O cérebro por sua vez, passa a secretar o neurotransmissor noradrenalina que terá ações no coração e nos rins.
No coração, a noradrenalina associa-se aos receptores β1 causando um aumento da força e da freqüência de contração cardíacas, o que resulta em taquicardia e aumento da Pressão Arterial (PA);
Nos rins, a noradrenalina atua estimulando a produção de Renina, a qual atuará na conversão do angiotensinogênio a angiotensina I. A angiotensina I é posteriormente convertida em angiotensina II pela ação da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA). A angiotensina II terá duas ações principais: Promove vasoconstrição e estimula a secreção de aldosterona pela supra-renal. A aldosterona atua na retenção de Na+ pelo organismo e consequentemente, retenção também de água. Esses dois efeitos (vasoconstrição e retenção Na+\H2O) resulta em aumento da PA.
Esquematicamente,
CÉREBRO
↓
Secreção de Noradrenalina
↓
RINS
↓
Secreção de Renina
↓
RENINA
CONVERTE
↓
 Angiotensinogênio → Angiotensina II
ANGIOTENSINA II
↓
Vasoconstrição e Secreção de Aldosterona
↓
ALDOSTERONA
↓
Retenção Na+\H2O (aumento da PA)
Quais são as classe de medicamentos utilizados para tratar hipertensão? Fale sobre o mecanismo de ação de cada representante desta classe, evidenciando seus efeitos adversos.
R: Os medicamentos utilizados para o tratamento da hipertensão envolvem as seguintes classes:
Diuréticos
β- bloqueadores 
α- adrenérrgicos
Antagonistas de canais de cálcio
Inibidores da ECA
Antagonistas de Angiotensina II
Vasodilatadores
DIURÉTICOS
Diuréticos que atuam sobre o túbulo proximal:
Exemplo: ACETAZOLAMIDA
O mecanismo de ação desta classe consiste na inibição da enzima anidrase carbônica, a qual atua na degradação do bicarbonato. Com a inibição a anidrase carbônica o bicarbonato não é degradado e não pode ser absorvido, sendo eliminado junto com sódio, potássio e água. Ocorre, portanto, aumento do Fluxo urinário.
A utilização da ACETAZOLAMIDA atualmente é para tratamento do Glaucoma. 
O efeito adverso mais notório é a acidose metabólica o que ocorre devido a perda de bicarbonato, que tem caráter básico.
Diuréticos de alça:
Exemplo: FUROZEMIDA
Trata-se do diurético mais potente devido a sua capacidade de provocar a excreção de 15 – 25% de Na+. Consequentemente, ocorre aumento do fluxo urinário pelo atração que concentrações de sódio exercem sobre a água.
Efeitos indesejáveis:
Grande perda de potássio;
Alcalose metabólica pela perda excessiva de H+; 
Aumento do ácido úrico (contra indicado para pacientes com “Gota”)
É indicado para tratamento de Hipertensão complicada e Insuficiência Cardíaca Cardíaca Crónica. 
Diuréticos Tiazídicos:
Exemplo: HIDROCLOROTIAZIDA 
Atua no transporte de íons a nível de túbulo distal.
É usado no tratamento dehipertensão não complicada e ICC leve;
Efeitos indesejáveis: 
Hipocalemia (perda de potássio)
Disfunção erétil
Hipocalciúria (pouco cálcio na urina)
Poupadores de Potássio
Exemplo: ESPIRONOLACTONA
	
Competem com a aldosterona;
Isolados possuem ação limitada
Prolongam a sobrevida de pacientes com IC
Efeitos indesejáveis:
Hipercalemia
Ginecomastia 
Atrofia testicular
β- BLOQUEADORES
Agem no sistema adrenérgico bloqueando os receptores β cardíacos e renais. 
Exemplos: PROPANOLOL E ATENOLOL
O propanolol age nos receptores β1, inibindo as ações de contratilidade e freqüência cardíacas e desta forma, reduzindo a PA.
Além disso eles agem também nos receptores β2, provocando também o efeito de broncoconstrição (por isso o propanolol não é indicado para pacientes asmáticos),
O atenolol, por sua vez, quando ministrados em baixas concentrações, é seletivo para os receptores β1 e desta forma, não causa broncoconstrição, pois age apenas no coração.
Efeitos:
Redução do débito cardíaco
Redução da liberação de renina
Ação central, reduzindo a atividade simpática 
α- ADRENÉRRGICOS
São fármacos que interferem nos receptores α.
CLONIDINA – agonista α2
	Os agonistas de receptores α2 (receptor stop, pré sináptico) agem inibindo a liberação do neurotransmissor noradrenalina e evitando ou seus efeitos.
PRAZOZINA – antagonista α1.
Os antagonista α1 competem pelo receptor de noradrenalina e desta forma, impedem os efeitos desse neurotransmissor.
ANTAGONISTAS DE CANAIS DE CÁLCIO
	São fármacos que atuam nos canais de cálcio voltagam-dependentes; bloqueiam a entrada de cálcio para o interior da membrana.
Classes importantes:
Fenilalquilaminas: VERAPAMIL – coração
Maior ação no músculo cardíaco; ocorre diminuição da freqüência cardíaca pela redução da condução atrioventricular. Efeito de vasodilatação fraco.
 
Causa: Bradicardia. 
Diidropiridinas: NIFEDIPINA - vaso 
Efeitos: vasodilatação arteriolar e tem efeito mínimo sobre a condutância átrio-venticular;
Causa: cefaléia (dilatação de vasos no SNC) 
Rubor facial (dilatação de vasos faciais)
Edema de membros inferiores (devido ao extravasamento que ocorre em conseqüência da dilatação vascular)
Taquicardia Reflexa (Mecanismo refelexo ou compensatório devido a baixa da pressão arterial) 
Benzotiazepinas: DILTIAZEM - intermediário
Ação intermediária agindo no coração e no vaso.
INIBIDORES DA ECA
São fármacos que inibem a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) e, conseqüentemente, impedem a conversão de angiotensina I a angiotensina II.
Exemplos: CAPTOPRIL E ENALAPRIL
Obs: o Enalapril é um pró-fármaco, portanto precisa passar pelo fígado para ser ativado (metabolismo de primeira passagem). 
Causam: 
Hipotensão
Vasodilatação
Dimuição da aldosterona (resulta em excreção de sódio e água)
Efeitos adversos:
Tosse seca (acúmulo de bradicinina no pulmão, causa irritabilidade) 
Hipercalcemia
Rash cutâneo (captopril) 
ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA II
	São fármacos específicos, agindo especificamente no receptor e, portanto, não interferem no metabolismo da bradicinina como os da classe anterior.
	Bloqueiam o receptor de Angiotensina II (receptor AT1) e, portanto, impede os efeitos de vasodilatação e de estímulo da secreção de aldosterona.
Exemplos:
LOSARTANA 
VALSARTANA 
CANDESARTANA
VASODILATADORES
Nitratos: Aumentam o óxido nítrico, estimulando o metabolismo desencadeado pela GTP.
Exemplo: NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
Potente vasodilatador (veias e artérias)
Apenas por via endovenosa; usado em emergências hipertensivas e UTI. 
07) Qual é o tratamento para ICC? Se o paciente apresentar edema e fizer uso de furosemida do tratamento de ICC, o que pode acontecer?
	R: O tratamento da insuficiência cardíaca é feito pelo uso de digoxina. Quando o paciente apresenta edema ele faz uso de furosemida que é um diurético que resulta em perda de potássio; conseqüentemente ocorre de digoxina, um fármaco que apresenta um índice terapêutico curto e, por isso, pode ser tóxico. Uma alternativa seria o uso de um fármaco poupador de K+, como a ESPIRONOLACTONA.