apostila linfomas

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Imunologia (2002/03), Prof. Carlos 
Sinogas 
Autores: Cláudia Carvalho, Cristina 
Raposo, Daniel Reis 
 
 
LINFOMAS 
UMA PERSPECTIVA 
IMUNOLÓGICA 
Cadeira de Imunologia 
Curso de Biologia 
 
 
 
 
 
 
 
Cláudia Carvalho 
nº 15740 
Cristina Raposo 
nº 15562 
Daniel Reis 
nº 15837 
Ano Lectivo de 2002/2003 
 
 2
ÍNDICE 
 
A GÉNESE DO CANCRO .................................................................................... 3 
A RESPOSTA IMUNITÁRIA AO CANCRO.................................................................... 4 
ORGÃOS LINFÓIDES......................................................................................... 4 
OS LINFOMAS ................................................................................................ 5 
Linfoma de Hodgkin ..................................................................................... 6 
Linfomas não-Hodgkin (LNH)........................................................................... 9 
Linfoma do Tipo Burkitt:............................................................................10 
Neoplasias de células B ................................................................................14 
Linfoma Linfocítico ..................................................................................14 
Linfoma MALT ........................................................................................14 
Linfoma Folicular ....................................................................................14 
Neoplasias de células T ................................................................................14 
Linfoma Difuso .......................................................................................14 
Linfoma periférico ...................................................................................14 
Linfoma/leucemia das células T ...................................................................14 
Linfoma linfoblástico das células T................................................................15 
BIBLIOGRAFIA ..............................................................................................15 
 
 3
A GÉNESE DO CANCRO 
O cancro é a manifestação de tumores malignos ou neoplasias, isto é, de conjuntos de células 
transformadas que têm propriedades anormais no controlo normal da divisão, crescimento e 
diferenciação celular. 
O crescimento e divisão celulares deixam de ser regulado por sinais externos, passando a ser 
autónomos e descontrolados, e os tumores passam a ter capacidade de invadir os tecidos 
circundantes, comprimindo-os e danificando-os (Web 1). 
Por outro lado, as células cancerosas não maturam, ou seja, não chegam a diferenciar-se. Por 
isso, deixam de ser capazes de realizar qualquer actividade benéfica para o organismo. 
Outra propriedade, ainda mais grave, é que, quando alcançam os vasos sanguíneos ou 
linfáticos, proliferam pelo organismo através de um processo chamado metástase. Este 
processo caracteriza-se por se espalharem forma de pequenos aglomerados através da 
circulação sanguínea e linfática, vindo a instalar-se mais tarde num novo tecido ou órgão, 
estabelecendo aí um tumor secundário. Desta forma, um tumor isolado pode alastrar a um 
organismo inteiro (Goldsby et al., 2002). 
As células tumorais possuem genes oncológicos activos. Estes genes, designados por por 
oncogenes, são responsáveis pelas propriedades tumorais. São formas mutantes dos proto-
oncogenes – genes altamente conservados, que codificam para uma série de proteínas 
nucleares, citoplasmáticas e de membrana, que têm um papel crítico no processo de 
crescimento e diferenciação celular. Assim, podem codificar factores de crescimento, 
receptores de factores de crescimento, transdutores do sinal, factores de transcrição, 
factores intracelulares e reguladores de apoptose (Goldsby et al., 2002). 
Os oncogenes são inibidores da apoptose e são potenciais genes malignos, tornando-se 
desregulados quando ocorrem mutações em genes supressores. Podem ser dominantes, 
quando a alteração de um dos alelos presentes na célula é suficiente para perturbar o seu 
funcionamento, predispondo a célula a uma transformação maligna; ou então recessivos, 
quando é preciso que a alteração ocorra em ambos os alelos para que se produzam 
manifestações patológicas. A maioria exerce a sua acção transformante mediante a sobre-
expressão de uma proteína ou mediante a expressão de uma proteína hiperactiva. 
A génese do cancro deve-se mutações nas células somáticas. Estas podem ser resultado de 
erros na replicação do ADN, originados quer naturalmente, quer por agentes químicos ou 
físicos externos, como por exemplo substâncias químicas e radiações de elevada frequência. A 
nível concreto, isso pode suceder através de mutações pontuais, translocações (como no 
Linfoma Folicular) e aberrações no número de cromossomas (Goldsby et al., 2002; Web 1). 
A neoplasia também pode surgir como resultado de herança genética ou, então, por causa da 
inserção de material genético de origem viral. Esta inserção pode consistir num oncogene, 
como no linfoma de Burkitt, ou então num fragmento de ADN sem qualquer expressão tumoral 
mas que, ao ser inserido numa determinada posição de um proto-oncogene, transforma-o em 
oncogene. Estes vírus tanto podem conter ADN como ARN no interior das suas cápsulas 
(Goldsby et al., 2002). 
São todos estes fenómenos que podem conduzir à expressão excessiva de proteínas que 
favorecem a divisão da célula, a proteinas mutantes ou, então, à perca de função ou delecção 
de genes supressores de tumores. 
O cancro tem origem numa única célula com fenótipo canceroso. Mas, no decurso da 
acumulação de mutações, são formados diversos clones das células cancerosa, de maneira 
que uma neoplasia passa a conter células muito heterogéneas. São essas alterações que vão 
fazendo com que as propriedades biológicas das células cancerosas as tornem cada vez mais 
aptas para um crescimento desordenado e com uma maior capacidade de metástase (Web 1). 
O cancro é uma das duas causa mais comuns de morte em países ocidentais, afectando 
aproximadamente um terço dos indivíduos. 
 4
A RESPOSTA IMUNITÁRIA AO CANCRO 
Tal como qualquer célula, as células cancerosas produzem antigenes. Estes podem tratar-se 
de proteínas alteradas, sendo, assim, gerados exclusivamente por estas células. Mas os 
antigenes oncológicos também podem ser proteínas normais, mas cuja génese não deveria 
suceder em determinadas fases da diferenciação celular, ou em determinadas linhagens de 
celulas. Também pode acontecer que as proteínas, apesar de normais, sejam sobre-expressas 
(Goldsby et al., 2002). 
Todos estes antigenes podem ser reconhecidos pelas células T. Depois da degradação dos 
antigenes, os polipéptidos resultantes podem ser expostos à superfície da membrana celular 
da célula afectada pelas moléculas MHC II. Os MHC I são produzidos por todo o tipo de células 
e, portanto, qualquer célula cancerosa, apesar de o ser, continua a exibir, em princípio, 
polipeptídeos. O reconhecimento dos antigenes induz a proliferação de CTL e células TH 
específicas, desencadeando assim uma resposta imunitária (Goldsby et al., 2002). 
O que muitas vezes acontece é que a transformação maligna das células conduz à redução da 
expressão de moléculas MHC I, ou mesmo à não expressão das mesmas. Uma vez que as CTL 
apenas têm reacção citotóxica para com as células que apresentem o antigene juntamente 
com o MHC I, torna-se menos provável que o PCR-CD8 das CTL se associe ao antigene-MHC das 
células cancerosas. Assim, o potencial citotóxico das CTL fica reduzido (Goldsby et al., 2002). 
Como se não bastasse, também a expressão de moléculas de co-estimulação pode ser 
afectada. Assim, o tumor pode inibir a expressão do B7, molécularequerida para activação de 
células T. 
Por outro lado, as NK e os macrófagos não estão dependentes de MHCs. Eles reconhecem 
células tumorais localizando imunoglobulinas ligadas a células tumorais. Da associação do 
anticorpo com o FcR destes leucócitos, resulta uma resposta imunitária (Goldsby et al., 
2002). 
Das substâncias produzidas pelos macrófagos, destacam-se as citoquinas do tipo TNF. 
ORGÃOS LINFÓIDES 
Os orgãos do sistema linfóide são os responsáveis pelo desenvolvimento das respostas 
imunitárias e podem-se subdividir em orgãos linfóides primários e secundários. 
Nos órgãos linfoides primários é onde ocorre a formação e maturação dos linfócitos. 
Compreendem a medula óssea, onde se dá a génese de todos os linfócitos através do 
processo de hematopóiese e a maturação das células B, e o timo, onde se dá a maturação das 
células T (Goldsby et al., 2002). 
Os orgãos linfóides secundários têm como função reter os antigenes e providenciar que os 
linfócitos se venham a acumular e interagir com eles. Insere-se nesta categoria o sistema 
linfático, o baço e os tecidos linfóides associados a mucosas (MALT) (Goldsby et al., 2002). 
O sistema linfático é constituído por capilares linfáticos, vasos linfáticos, folículos linfóides e 
nódulos linfáticos, denominando-se por linfa o líquido que através dele circula. Encontra-se 
espalhado por todo o corpo. (Edições IMBSRL, 2001). 
O sistema linfático (figura 21) desempenha um importante papel na defesa imunitária, pois 
transportam quer antigenes, quer linfócitos. Os antigenes estranhos que estão nos tecidos, ao 
serem captados pelos capilares linfáticos, são levados para tecidos linfóides organizados: os 
folículos linfóides ou então os nódulos linfáticos. 
Os folículos linfóides são constituídos por agregações de células rodeadas por uma rede de 
capilares linfáticos. Entre outras células, possuem células dendríticas foliculares, células TH, 
células B e macrófagos (Goldsby et al., 2002). 
Os gânglios linfáticos são altamente organizados e encontram-se mais concentrados na 
cabeça, pescoço, axilas, peito, abdómen e virilhas. São especializados em reter antigenes de 
tecidos locais. Tratam-se de estruturas capsulares que contém folículos linfóides. Nestes 
podem-se encontrar células B, células TH, macrófagos, plasmócitos e células dendríticas 
foliculares e interdigitantes (Goldsby et al., 2002). 
 5
O baço, ao contrário dos nódulos linfáticos, têm a capacidade de filtrar e reter antigenes que 
estejam na circulação sanguínea, respondendo assim a infecções sistémicas. É órgão 
relativamente grande e ovóide. É também constituido por folículos linfóides e contém grande 
quantidade de linfócitos T e B, assim como de células dendríticas interdigitantes (Goldsby et 
al., 2002). 
O MALT são agrupamentos de células linfóides, instalados junto às superfícies das mucosas, 
que protegem as superfícies digestiva, respiratória e urogenital de patogenes que possam 
penetrar por elas. Como exemplos, há as marcas de Payer, na submucosa do intestino e os 
tônsiles, na boca e faringe (Goldsby et al., 2002). 
De salientar que a pele também apresenta tecidos linfóides, que respondem à entrada de 
patogenes pela via cutânea. Estes tecidos podem ser chamados de tecidos linfóides terciários. 
 
 
Fig.1 Sistema linfático 
 
OS LINFOMAS 
Os linfomas são neoplasias do sistema imunitário que têm origem, geralmente, em linfócitos, 
afectando os tecidos linfóides através do desenvolvimento de massas tumorais. Estes tumores 
aparecem particularmente nos nódulos linfáticos. 
Este tipo de cancro foi o quinto mais diagnosticado, nos Estados Unidos, em 1997, com 60 mil 
casos registados e 20 mil óbitos (Web 1). 
Os seus sintomas são vários. Inicialmente, pelo aumento de volume de um ou mais nódulos 
linfáticos sem, todavia, causar dor. Frequentemente, são os gânglios do pescoço, das axilas e 
das virilhas os primeiros a serem notados. Mais tarde, aparece febre, suores nocturnos, 
prurido, fadiga, perca de apetite, emagrecimento e vómitos (Edições IMBSRL, 2001). 
Em situações normais, o aumento dos gânglios linfáticos resulta do aumento e proliferação de 
células reticulo-endoteliais, assim como da multiplicação de linfócitos. Mas, nos linfomas, é a 
própria estrutura ganglionar que é destruída por células malignas (Phipps et al., 1995) 
Os linfomas dividem-se em linfomas de Hodgkin e de não-Hodgkin. O linfoma de Hodgkin 
caracteriza-se pela presença da células de Reed-Sternberg, ao passo que os linfomas não-
Hodgkin (LNH) são resultado da expansão monoclonal de linfócitos B ou T malignos. 
No Linfoma de Hodgkin normalmente são afectados os gânglios cervicais ou os mediastínicos. 
O tumor prolifera de forma ordenada, isto é, de gânglio em gânglio, segundo a disposição da 
circulação linfática. Nos LNH, podem ser afectados os gânglios cervicais ou os mediastínicos, 
como ainda os periféricos. Nestes linfomas, nem sempre é previsível a ordem de proliferação 
do tumor (Web 2). 
 6
Os tumores da linhagem do linfócito B são identificados pela presença da imunoglobulina da 
superfície celular, utilizando anticorpos anti-imunoglobulina. Cada neoplasia linfocítica B 
pode ser determinada de acordo com as classes das cadeias pesada e leve. Além disso, os 
linfócitos B malignos podem ainda possuir a presença anormal de um antigene Ia e FcR, assim 
como receptores para complemento. A determinação enzimática da desoxinucleotidil 
transferase terminal (TdT) também pode ajudar (Wyngaarden). 
Nos tumores da linhagem do linfócito T, os anticorpos monoclonais que reagem com os 
antigenes de diferenciação da célula T normal podem ser usados para detectar subgrupos de 
células T malignas distintas. A TdT também funciona como indicador da linhagem de células 
T (Wyngaarden). 
Outra forma de identificar tumores específicos é através da detecção de rearranjos nos genes 
da imunoglobulina produzida pelas células tumurais, através do reconhecimento de 
anormalidades cromossómicas ou, então, pela detecção de anticorpos contra vírus que 
costumam estar envolvidos em neoplasias específicas. nessas células nulas, sugerindo uma 
origem pré-célula B (Wyngaarden). 
Tratamento de Linfomas em geral 
Devido à existência de muitos fracassos, recaídas e muita toxicidade relacionada com a 
própria quimioterapia, a investigação neste terreno é muito activa, particularmente em novas 
áreas, como o uso óptimo de drogas modeladoras da resposta biológica (Interferão), 
utilização de anticorpos contra antigenes próprios do tumor (anticorpos monoclonais), 
manipulação dos genes celulares que provocaram a transformação tumoral (terapia genética), 
transplantes de medula óssea (figura 2) alógenos ou autólogos, etc. (Shah-Reddy & Haythem, 
s/d; Web 2; Wyngaarden, s/d). 
 
 
Fig.2 Transplante da medula óssea 
 
Linfoma de Hodgkin 
A doença de Hodgkin foi, pela primeira vez, reconhecida em 1832 por Thomas Hodgin, que 
descreveu sete pacientes com uma doença fatal envolvendo uma “hipertrofia do sistema 
linfático”. Embora a sua origem seja desconhecida, têm surgido evidências que a doença de 
Hodgin é na verdade um tumor maligno do sistema imunitário, e não uma infecção 
granulomatosa ou um distúrbio imunológico crónico, e que se origina nos nódulos linfáticos 
sendo evidenciado a presença da célula gigante de Reed-Sternberg (Roitt, 1998). 
A célula gigante de Reed-Sternberg é de natureza maligna. In vitro esta célula possui 
características em comum com os histiócitos e os linfócitos, podendo ser originária de uma 
 7
célula dendrítica ou até mesmo de um linfócito. É de apontar que as células de Reed-
Sternberg são muito semelhantes às células reticulares interdigitantes encontradas na região 
interfolicuar da célula T nos nódulos linfáticos, pois ambas demonstram forte expressão de 
antigenes humanos Ia-símile,que é uma associação física íntima com células TH, e uma 
ausência de no mínimo dois antigenes comuns do macrófago. A transformação maligna da 
célula reticular interdigitante numa célula de Reed-Sternberg pode ter resultado numa 
diminuição da capacidade de apresentação do antigene e poderia ter contribuir para o defeito 
conhecido na imunidade mediada pela célula T, geralmente observada nos pacientes com 
doença de Hodgkin. Contudo, novas evidências apontam que a célula progenitora da célula de 
Reed-Sternberg seria na realidade uma célula mielóide-monocitóide. Não existe qualquer 
confirmação de uma possível causa bacteriana, viral ou fúngica (Wyngaarden et al.). 
É de apontar que o problema de frequentes infecções secundárias no paciente 
imunocomprometido com doença de Hodgkin avançada continua a frustar os pesquisadores 
que procuram uma origem infecciosa. Qualquer teoria sobre a causa da doença de Hodgkin 
deve levar em conta o amplo panorama de apresentações histopatológicas e clínicas, a 
variedade de células gigantes neoplásicas, os sinais de uma reacção infamatória e os sintomas 
semelhantes aos infecciosos, os defeitos imunológicos característicos e os padrões epide-
mológicos específicos. 
Estudos realizados demonstram que a doença de Hodgkin distribui-se por todo o mundo, mas 
as taxas de idade específicas diferem significativamente em diferentes países. As áreas 
desenvolvidas dos Estados Unidos e norte da Europa exibem um proeminente pico no adulto 
jovem, que é menor nos países menos desenvolvidos e ausente no Japão. Já foi sugerido que 
a doença de Hodgkin pode ser uma resposta do hospedeiro dependente da idade a uma 
infecção comum, contudo os estudos baseados na população não registraram significativo 
“agrupamento” de casos. Não foi observado nenhum aumento do risco na equipe medica 
exposta a numerosos pacientes com doença de Hodgkin, portanto, no momento, não há 
evidências de uma etiologia contagiosa. 
O diagnóstico histológico da doença de Hodgkin requer a descoberta da típica célula gigante 
de Reed-Sternberg, associada a estroma ou meio celular de base conveniente. A clássica 
célula de Reed-Sternberg, é uma célula grande, sendo inclusive considerada como uma célula 
gigante (como já foi referido anteriormente), bilobada, com proeminentes nucléolos 
eosinofílicos, com uma cor perinuclear mais clara, membrana nuclear espessa e citoplasma 
relativamente abundante. Células gigantes multinucleadas distintas em espaços semelhantes 
a lacunas estão associadas ao subtipo esclerose nodular e são consideradas variantes de Reed-
Sternberg. Também são encontradas variantes mononucleares na biopsia, mas não podem ser 
confiáveis para o diagnóstico, embora este raramente seja feito na ausência de células de 
Reed-Sternberg. Podem ser encontradas células indistinguíveis ou muito semelhantes às 
células de Reed-Sternberg em condições reactivas como a mononucleose infecciosa, na qual 
imunoblastos, ou linfócitos transformados, assemelham-se às células de Reed-Sternberg. O 
carácter do estroma é tão importante para o diagnóstico quanto a célula de Reed-Sternberg. 
O estroma de base consiste numa população mista células citologicamente benignas, 
incluindo linfócitos reactivos, histiócitos benignos, plasmócitos e eosinófilos. 
O anticorpo monoclonal Leu-M1, que reage com granulócitos, cora as células de Reed-
Sternberg e suas variantes mononucleares. Este marcador imunodiagnóstico seria 
particularmente útil na diferenciação da doença de Hodgkin, de outros distúrbios 
linfoproliferativos, como linfomas de células T periféricas. A aspiração por agulha dos nódulos 
linfáticos com fins diagnósticos geralmente não é confiável porque o tecido obtido é 
insuficiente para uma avaliação precisa (Wyngaarden et al.). 
A doença de Hodgkin é classificada histopatologicamente em quatro subtipos de acordo com a 
classificação de Rye (Quadro 1) (Roitt, 1998). A frequência relativa dos quatro grupos é 
variável em diferentes séries, dependendo dos factores epidemiológicos e de 
encaminhamento do paciente: 
O tipo predominância linfocitária é mais favorável e está associado à doença em estagio 
inicial. 
A variedade esclerose nodular exibe um prognóstico relativamente favorável e geralmente 
ocorre em mulheres jovens. 
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O padrão celularidade mista tende a ocorrer em pacientes de meia-idade com sintomas 
sistémicos e doença mais extensa que o evidenciado na apresentação inicial. 
O subtipo depleção linfocitária exibe o prognóstico menos favorável e, geralmente, ocorre em 
pacientes com doença em estágio avançado com sintomas sistémicos e, por vezes, o 
envolvimento da medula óssea. 
 
Subgrupo Principais características histopatológicas Frequência 
relativa 
Predominância 
linfocitária 
Abundante infiltrado de linfócitos de aparência normal 
com ou sem histiócitos benignos; ocasionalmente nodular; 
raras células de Reed-Sternberg. 
5-15% 
Esclerose 
nodular 
Nódulos de infiltrado linfóide de tamanho variável, 
separados por feixes de colágenos e contendo numerosas 
células “lacunares” variante das células Reed-Sternberg. 
40-75% 
Celularidade 
mista 
Infiltrado pleomórfico de eosinófilos, plasmócitos, 
histiócitos e linfócitos com numerosas células de Reed-
Sternberg. 
20-40% 
Depleção 
linfocitária 
Escassez de linfócitos com numerosas células de Reed-
Sternberg, frequentemente de aparência bizarra; pode 
apresentar fibrose difusa ou fibras reticulares. 
5-15% 
Quadro 1: Classificação histopatológica de RYE da doença de Hodgkin 
 
Manifestações clínicas: 
A apresentação inicial e o curso clínico subsequente dos pacientes com doença de Hodgkin 
podem ser extremamente variáveis. Além dos sintomas já falados, a massa da adenopatia vai 
aumentando ou diminuindo de tamanho ao longo do tempo e geralmente situa-se no pescoço 
mas, ocasionalmente, na axila. Esta massa pode consistir num só nódulo linfático ou então 
num grupo de nódulos linfáticos aumentados e emaranhados. É mais comum em pacientes 
jovens, geralmente entre os 15 e 35 anos de idade. 
Outro sintoma são as chamadas anormalidades imunológicas. É observada uma frequência 
significativamente maior de alergia cutânea. A presença ou ausência de alergia, porém, não 
influencia comprovadamente o prognóstico em um estágio específico, graças à eficácia do 
tratamento moderno. Graças a refinadas técnicas imunológicas, pode ser detectado um 
defeito na hipersensibilidade retardada e na transformação do linfócito T mesmo no estágio 
inicial da doença. Estes deficits são agravados pela terapia e persistem por muitos anos 
mesmo após o tratamento curativo bem sucedido. Foi identificado um factor sérico, 
provavelmente imunocomplexo, que interfere com a função da célula T. Este factor pode ser 
removido in vitro, pode bloquear as reacções usuais da célula T de células normais e, 
provavelmente, é diferente das prostaglandinas, que também estão aumentadas no soro de 
alguns pacientes. O tratamento da doença de Hodgkin indubitavelmente acentua a 
anormalidade da célula T. No entanto, ainda não se sabe se as anormalidades imunológicas 
observadas contribuem para a patogenia da doença ou são apenas fenómenos secundários. 
Em cada estágio da doença de Hodgkin há um espectro de pacientes que possuem um 
prognóstico mais ou menos favorável, dependendo do local ou locais de envolvimento, do 
tamanho das massas tumorais, e da gravidade dos sintomas. A importância desses factores 
prognósticos e dos subestágios segundo a classificação de Ann Arbor tornou-se cada vez mais 
reconhecida, porque os métodos terapêuticos são agora talhados para as situações clínicas 
individuais. Portanto no primeiro estágio da doença, esta ocorre numa única região de 
gânglios linfáticos ou de um único órgão linfático e posteriormente evolui para mais regiões 
de gânglios linfáticos e de outros órgãos pertencentesao sistema linfático como o baço, 
nódulos linfáticos ou mesmo órgãos extralinfáticos (Roitt, 1998). 
 
 9
Forma de disseminação: 
O envolvimento de vários grupos de nódulos linfáticos é distintamente não aleatório. Foram 
propostas duas teorias diferentes para explicar os padrões não ocasionais de disseminação: (1) 
a teoria de contiguidade (Rosenberg e Kaplan) postula que a doença é de origem unifocal, 
começando num foco inicial no sistema linfático e disseminando-se através dos canais 
linfáticos para as estruturas linfáticas contíguas. A teoria de contiguidade tem sido desafiada 
pela frequência de envolvimento de nódulos linfáticos cervicais, supraclaviculares e 
retroperitoneais sem doença nediastinal interveninte, assim como o envolvimento comum do 
baço, que não possui linfáticos aferentes. (2) A teoria de susceptibilidade (Smithers) postula 
que a doença é de origem multifocal. Acredita-se que as células gigantes da doença de 
Hodgkin migrem para dentro e para fora dos nódulos linfáticos a partir da corrente sanguínea, 
mas cresçam apenas em locais preferenciais, apresentando um aspecto de disseminação não 
contígua é mais comum nos subtipos de celularidade mista e deplecçao linfocitária, quando 
há múltiplos locais de invasão vascular. Todavia, o papel da invasão vascular na disseminação 
da doença de Hodgkin não é totalmente compreendido. A invasão vascular do baço levaria à 
disseminação hematogênica, já que o baço é quase invariavelmente acometido quando há 
doença de Hodgkin no fígado ou na medula óssea (Wyngaarden et al.). 
Linfomas não-Hodgkin (LNH) 
Constituem 60% dos linfomas diagnosticados. Afecta três vezes mais os homens que as 
mulheres, sendo mais comum a partir dos 40 anos. Por outro lado, é o terceiro tipo de cancro 
mais comum na infância (Web 4). 
Existem mais de 20 tipos de tumores diferentes, apresentando características morfológicas, 
imunofenotípicas, genéticas e clínicas distintas (Guzmán, & Ocquetau, 2001). 
 
 
Fig. 3 Imagem microscópica do linfoma não hodgkin 
 
Embora não se conheçam bem as causas deste tipo de doença, sabe-se de vários factores que 
estão implicados na sua origem. Uma delas é a imunodeficiência, quer por anormalidades 
hereditárias, como por exemplo a ataxia telangectasia, quer por drogas (como os anti-
histamínicos) que inibam a rejeição de orgãos transplantados, quer por doentes apresentando 
o Síndroma de Imunideficiência Adquirida. As enfermidades auto-imunes também são um 
factor de risco, visto que afectam o MALT. Outro factor é a exposição a certas infecções. 
Além das virais, que irão ser discutidas mais adiente, também as bacterianas pode exercer o 
seu efeito. Assim, sabe-se que a Helicobacter pylori está associada ao Linfoma Gástrico. Além 
disso, os LNH também podem resultar do tratamento contra certos cancros, nomeadamente 
leucemias, devido ao uso de quimioterapia (especialmente como agentes alquilantes) e 
radioterapia (Guzmán, & Ocquetau, 2001; Web 4). 
Nos LNH são frequentes alterações cromossomáticas; na sua maioria translocações. Por 
exemplo, em 25% dos linfomas não Hodgkin há a translocacão entre o cromossoma 14 e 18. 
outras translocações serão mencionadas à medida que se forem abordando os linfomas em 
específico (Web 2). 
Em baixo encontra-se uma lista dos LNH. As doenças com um asterisco são abordadas no texto 
que se segue. O Linfoma de Burkitt é o mais importante entre todos eles. 
 10
 
Neoplasias de células B: Neoplasias de células T: 
Linfoma de Burkitt * 
Linfoma Linfoblástico das Células B 
Linfoma Linfocítico * 
Linfoma MALT * 
Linfoma Linfoplasmático 
Linfoma Esplénico 
Linfoma Extranodular 
Linfoma das Células do Manto 
Linfoma Folicular * 
Linfoma Nodular 
Linfoma Difuso * 
Leucemia Prolinfocítica 
Leucemia das Células Veludadas 
Plasmocitoma 
Mieloma Múltiplo 
Linfoma Periférico * 
Linfoma/Leucemia das Células T * 
Linfoma Linfoblástico das Células T * 
Linfoma Extranodular Nasal 
Linfoma Primário Cutâneo Anaplástico 
Linfoma Subcutâneo 
Linfoma Intestinal 
Linfoma Hepato-esplénico 
Linfoma Angio-Imunoblástico 
Linfoma Anaplástico Sistémico 
Leucemia Linfocítica 
Leucemia das Células NK 
Mucose Fungóide 
 
 
Linfoma do Tipo Burkitt: 
Este tipo de linfoma é um tumor sólido de linfócitos B classificado como um Linfoma não 
Hodgkin de alto grau, de crescimento rápido e fatal, com distribuição epidemiológica e 
geográfica especial (Web 2; Wyngaarden, s/d). 
Este tipo de linfoma foi primeiramente descrito em 1958, pelo Dr. Denis Parsons Burkitt, 
como uma neoplasia maligna da mandíbula, localizada no Centro de África. Posteriormente, 
em 1965, O´Connor descreveu um linfoma no Norte da América com características 
histopatológicas idênticas às da doença africana (Web 2; Web 8; Wyngaarden, s/d). 
O linfoma de Burkitt é classificado como um linfoma maligno de pequenas células não 
segmentadas de alto grau. È composto por células linfóides de tamanho intermediário 
contendo núcleos redondos de tamanho e formato uniformes, com cromatina grosseira e um 
ou mais nucléolos distintos. Geralmente há presença de uma margem de citoplasma basófilo. 
Do ponto de vista histológico trata-se de um linfoma linfocítico pouco diferenciado, exibindo 
o aspecto de “céu estrelado” quando se intercalam com histiócitos ( Web 2; Web 8; 
Wyngaarden, s/d). As células são da linhagem de célula B monoclonal, que expressa IgM de 
uma única classe de cadeia leve na sua superfície celular (Web 2; Wyngaarden, s/d). 
 
 
Fig.4 Imagem microscópica do linfoma de Burkitt 
 
Distinguem-se dois tipos de linfomas segundo a sua localização e epidemiologia que são 
clinicamente distintos, embora semelhantes histologicamente: 
Linfoma endémico do Centro de África, com incidência em crianças entre os 2 e 16 anos 
(média, 7 anos), com uma predominância masculina de 2:1. Predominam aqui os tumores 
 11
extranodais volumosos da mandíbula (70%), vísceras abdominais (50%), principalmente rins, 
ovários, e estruturas dentro do peritoneu e meninges (30%). Os locais pouco comuns são os 
ossos, testículos, mamas, tiróide, parótida, a pele e abdómen. Curiosamente, este tipo de 
linfoma não aparece na medula óssea. Este pode estar associado à malária (Web 2; Web 8; 
Wyngaarden, s/d). 
 
 
Fig. 5 Distribuição geográfica do linfoma endémico de Burkitt 
 
Linfoma não endémico da América e Europa Ocidental, com incidência em crianças, em média 
aos 11 anos, mas foi registado em adultos até aos 70 anos. A predominância masculina só é 
evidente em pacientes abaixo dos 15 anos. Os tumores de mandíbula são raros e a doença 
abdominal envolve linfonodos mesentéricos em vez de vísceras, associada em ocasiões com 
dor ou sintomas de obstrução do intestino. Outros locais onde pode aparecer inicialmente são 
os nódulos linfáticos cervicais e a medula óssea. Estes podem estar associados ao transplante 
de orgãos e síndrome de imunodeficiência adquirida (Web 2; Web 8; Wyngaarden, s/d). 
Os linfócitos B são a parte do sistema imune responsáveis pela produção de anticorpos. Os 
genes responsáveis por esta produção localizam-se nos cromossomas 14 (cadeias pesadas), 2 
(cadeias leves κ) e 22 (cadeias leves λ). Estes genes só têm sentido em linfócitos B, porque só 
este tipo de células tem os factores que activam esses anticorpos. Foram identificadas 
translocações cromossomais específicas no linfoma de Burkitt (com ou sem a detecção 
concomitante de EBV) que envolvem os cromossomas anteriormente referidos. A translocação 
mais frequente é t (8;14) (q24; q32) e, menos vulgar, t (2;8) (p12;q24) e t (8;22) (q24;q11). 
Na cultura de células há uma correlação directa entre o tipo de cadeia leve expressa e o tipo 
de translocação cromossomial. Além disso, o oncogene celular c-myc encontra-se no 
cromossoma 8 e está envolvido em cada uma das três translocações específicaspara o linfoma 
de Burkitt. Quando o c-myc é translocado para o cromossoma 14 no gene da cadeia pesada da 
imunoglobulina, a quebra pode ocorrer em diferentes sequências de nucleótidos, por 
exemplo, as regiões variáveis ou de deslocamento, em diferentes linhagens celulares de 
Burkitt. Propõe-se que esta transposição do oncogene para um local transcripcionalmnte 
activo pode portanto levar à activação do oncogene, dedicando-se a transcrever-se a si 
mesmo sem parar, fora de controlo. Esta sobreprodução conduz à não maturação do linfócito 
e portanto se converta numa célula cancerosa e finalmente, linfomagénese. O papel do c-myc 
e/ou outros oncogenes na etiologia do linfoma de Burkitt e a inter-relação do c-myc (se 
houver) com o EBV aguardam futura pesquisa (Web 2; Wyngaarden, s/d; Goldsby,2002). 
 
 12
 
Fig. 6 Translocação dos cromosomas 8 e 14 
 
Além das manifestações clínicas dos linfomas em geral, este tipo de linfoma inclui, dor 
abdominal, problemas respiratórios, tosse e alterações no conteúdo celular sanguíneo (Web 2; 
Web 9; Web 10). 
O linfoma de Burkitt possui uma fracção de crescimento de aproximadamente 100% e dobra o 
seu tamanho in vivo em menos de três dias. Os doentes apresentam um aumento dramático 
dos tumores, e essas massas que crescem rapidamente podem obstruir o canal 
gastrointestinal ou os ureteres, ou comprimir raízes nervosas da medula espinal. As 
consequências metabólicas do rápido crescimento tumoral incluem produção excessiva de 
ureia e ácido láctico, assim como insuficiência renal aguda (Wyngaarden, s/d) 
O vírus Epstein-Barr (EBV) está presente em quase 90% dos linfomas de Burkitt africanos, mas 
em menos de metade dos casos endémicos. Crianças Ugadenses com altos níveis de antigénio 
de EBV correm um risco 30 vezes maior de desenvolver o linfoma de Burkitt quando 
comparado com controles. Tipicamente, a infecção primária pelo EBV precede o 
desenvolvimento do linfoma de Burkitt no mínimo, em sete ou mais meses (Web 2; Web 
7;Web 9; Web 10; Wyngaarden, s/d;). Este vírus foi descoberto por Denis Burkitt em 1950. 
Este teorizou que o tumor podia ser devido a um vírus transmitido por mosquitos ou a um 
arbovírus. Esta descoberta conduz a Tony Epstein, Yvonne Barr e Burt Achong a examinar as 
biópsias de tumores recém-extirpados, quando em 1964, com um microscópio electrónico 
encontraram um vírus parecido às partículas dos herpesvírus. Assim se estabeleceu que este 
era um vírus novo, o vírus de Epstein-Barr, assim denominado como o primeiro candidato 
causal dum tumor humano. 
Como os demais herpesvírus, EBV infecta as células que não se dividem. Mas, no caso do EBV, 
as células que infecta são principalmente linfócitos B primários e produz uma infecção latente 
com uma excelente eficiência, tanto in vitro como in vivo. O vírus induz a proliferação das 
ditas células e sustém a multiplicação por meio da expressão de genes específicos para o 
crescimento celular, com a capacidade para converter o EBV em tumorogénico. As células B 
infectadas de modo latente expressam só 10% do genoma do EBV e assim rara é a vez que 
apoiam a fase lítica do ciclo vital de EBV. A infecção por EBV é no geral asintomática. 
Propaga-se pela saliva e o vírus infecta ao princípio as células epiteliais da orofaringe, donde 
se replica. Seguidamente, o vírus infecta as células T, à medida que circulam pela orofaringe 
e acaba com o estabelecimento duma infecção latente das células B. 
A infecção latente das células B por EBV inclui várias etapas: 
O EBV liga-se por si mesmo às células B, pela interacção da glicoproteína gp350/220 da 
cápsula do EBV com a molécula CD21 da célula B, a qual actua como o receptor celular para o 
EBV e é também o receptor para o componente C3b do complemento. 
As membranas fundem-se, permitindo a entrada do EBV no citoplasma celular; 
A partícula de EBV é desarticulada e o genoma é transportado ao núcleo celular 
 13
Estabelece-se rapidamente um estado de latência viral 
A capacidade extraordinária do EBV para induzir eficientemente uma transformação do 
crescimento das células B num permanente estado de linhas celulares linfoblásticas, é um 
processo que tem várias etapas: 
O EBV activa as células B maduras que estão em período de repouso, e obriga-as a entrar no 
ciclo celular (de G0, ou estado de repouso, ao G1). Este passo inicial é o resultado do enlace 
cruzado da molécula CD21 mediado pelo EBV e está associado com a secreção de Ig 
(imunoglobulina) e com o agrupamento celular. 
As células infectadas com EBV, começam a multiplicar-se dum modo que depende da alta 
densidade celular e da produção autocrina de citocinas promotoras de crescimento das 
células B. Com o tempo, as células EBV+ continuam a proliferar e evoluem em células de 
crescimento mais rápido e mais independentes dos mecanismos autocrinos de crescimento. A 
proliferação excessiva de células B pode durar desde meses até anos. 
Ciclo lítico do EBV. In vivo, a replicação do EBV faz-se mais eficientemente nas células 
epiteliais, donde se crê que entra o vírus com a ajuda da molécula CD21, mas a replicação do 
EBV também ocorre espontaneamente numa pequena fracção da população das células B 
infectadas de forma latente, como resultado da reactivação viral. Não se conhecem os 
estímulos para este fenómeno, apesar de que a replicação duma pequena parte do EBV nas 
células B infectadas pode estimular-se in vitro. 
Pensa-se que SLAM ( Signalling Lymphocyte-Activation Molecule) é importante para o 
desencadeamento de respostas específicas das células T de EBV, o qual poderia controlar a 
proliferação das células infectadas B. 
Foi demonstrado recentemente que o gene XLP é responsável por codificar uma proteína 
conhecida por SAP (Slam Associated Protein) que actua como inibidor natural de SLAM. 
Mutações no gene SAP em pacientes com XLP, levam a uma ausência funcional da proteína 
SAP. Este por sua vez afecta as interacções celulares T/B iniciadas por SLAM, resultando na 
impossibilidade de controlar a proliferação celular B induzida por EBV (Web 7). 
 
 
Fig. 7 Infecção dos linfócitos B pelo vírus EBV 
 
As crianças africanas que desenvolvem um linfoma de Burkitt habitualmente não têm uma 
resposta imunológica adequada à infecção primária de EBV, possivelmente pela coexistência 
da malária que é imunosupressiva, onde os factores climáticos estão ligados à etiologia da 
endemia do linfoma, já que a temperatura e a altitude condicionam o crescimento e 
distribuição dos mosquitos que transmitem a malária (Web 2; Web 7; Wyngaarden, s/d) 
 14
O diagnóstico deve ser estabelecido por, biópsia da medula óssea e do gânglio linfático já que 
as características clínicas são inespecíficas; caracterização imunológica e cariótipo do tumor; 
análise do sangue; análise do líquido pleural para examinar a côr, conteúdo de glucose e 
proteína, sua composição celular, a presença de células malignas e a presença de 
microoganismos; análise do líquido peritoneal para determinar a aparência, conteúdo de 
glóbulos vermelhos e brancos, proteína, glucose, amilase, amónia, fosfatase alcalina, LDH, 
citologia, bactérias, fungos e outras substâncias possíveis; análise do líquido 
cefalorraquidiano (LCR); rastreio ósseo e raios X do tórax. (Web 2; Web 9; Web 10; 
Wyngaarden, s/d). 
Neoplasias de células B 
Linfoma Linfocítico 
Resultando de uma translocação entre o cromossoma 11 e 14 e é tipico em adultos (Web 2). 
Mais de 90% dos casos, na Europa e Estados Unidos, manifestam-se sobre a forma de 
leucemia. Somente a parte restante é que desenvolvem linfomas sem causar leucemia. Causa 
complicações ao nível do fígado e do baço (Guzmán, & Ocquetau, 2001). 
Linfoma MALT 
Gera-se por causa de uma inflamação crónica que tenha origem numa infecção ou em 
patologias de auto-imunidade. Compreende a maioria dos linfomas gástricos. Também pode 
conduzira linfomas orbitais, tiróides, pulmunares e de glândulas salivares (Guzmán, & 
Ocquetau, 2001).. 
Linfoma Folicular 
O gene bcl-2, que codifica uma proteína necessária para a sobrevivência das células B nos 
folículos dos nódulos linfáticos, está envolvido em cerca de 80% dos casos. A activação do 
oncogene bcl-2 pela translocação nos cromossomas, resulta numa sobrevivência e divisão 
exagerada das células B, provocando este linfoma. 
Ocorre preferencialmente em idosos. 
Neoplasias de células T 
Linfoma Difuso 
Apresenta-se na forma de massas de crescimento rápido nos nódulos linfáticos ou na zona 
gástrica e, menos frequentemente, ao nível dos rins, medula óssea e sistema nervoso central 
(Guzmán, & Ocquetau, 2001). 
A idade em que costuma aparecer é por volta dos 60 anos. 
Linfoma periférico 
Causa eosinofilia e problemas no fígado e baço. 
O CD1a é um dos seus indicadores (Web 6). 
Linfoma/leucemia das células T 
Ocorrem mais frequentemente no Japão, Caraíbas e Estados Unidos, estando associado ao 
retrovírus HTLV-1 em 90% dos casos. São uma desordem sistémica agressiva, tendo efeitos 
nefastos ao nível do figado, baço e medula óssea . Além disso, muitas vezes envolve a pele e 
sistema nervoso central (Shah-Reddy, M. & Haythem-Ali). 
Nestes linfoma há a presença de moléculas citotóxicas nas células T, como a granzima B, 
perforina e TIA1. Outros indicadores são CD3, CD5, CD56 e CD57 (Web 6). 
No início da infecção, o HTLV-I infecta apenas um pequeno número de células T. A introdução 
do ARN viral causa a transformação das células. Clones de células transformadas permanecem 
em latência mas, após um longo período, pode-se desenvolver uma neoplasia. Nas células 
malignas pode-se localizar pelo menos uma cópia homóloga ao ARN viral. 
 15
A transformação envolve a proteína tat, codificada por um gene do HTLV-I. Esta proteína 
expressão de genes celulares cruciais para a proliferação de células T, como o factor de 
crescimento IL-2 e seu receptor IL-2R. As células aparentemente produzem e respondem ao 
seu factor de crescimento, gerando assim uma auto-estimulação. Como, mais tarde, o 
crescimento das células tumorais torna-se independente da IL-2, são, pois, necessárias uma 
ou mais alterações genéticas adicionais. 
Linfoma linfoblástico das células T 
Os sintomas caracterizam-se pela presença de uma massa mediastinal tumoral (indicadora do 
envolvimento do timo), acompanhada por tosse, falta de ar, podendo evoluir para 
complicações na veia cava superior. A disseminação das células mutadas para a medula óssea 
é muito rápida (Roitt, 1998). 
Quando se localiza na cabeça ou no pescoço, as massas podem ter origem ganglionar. As 
massas também se podem localizar ao nível dos tônsiles, causando obstrução nasal 
progressiva e dificuldade em abrir a boca. Menos frequentemente, o linfoma pode-se 
desenvolver nos medula óssea, no sistema nervoso central ou na pele. 
Nestes linfoma os indicadores podem ser a TdT, CD1a e CD99 (Web 6). 
Ocorre predominantemente em jovens, e é duas vezes mais frequente em homens. 
BIBLIOGRAFIA 
− Goldsby, Richard A.; Kindt, Thomas J.; Osborne, Barbara A.; Kuby, Janis (2002); 
Immunology; fifth edition, W. H. Freeman and Company; New York. 
− Phipps, Wilma J.; Long, Barbara c.; Woods, Nancy Fugate; Cassmeyer, Virginia L. (1995); 
Enfermagem Médico-Cirúrgica – Conceitos e Prática Clínica – I Volume; 2ª edição em 
português (tradução da 4ª edição em inglês); Lusodididacta. 
− Roitt, I. (1998); Inmunología Fundamentos. 9ª ed. Editorial medica Panamerica. Madrid. 
− Wyngaarden, J. & Smith, L. Cecil (s/d) - Tratado de medicina interna. 18ª ed. Editora 
Guarabara. Rio de Janeiro. 
− Fichas de Guia Familiar da Saúde; Edições IMBSRL, 2001. 
− Guzmán, L. & Ocquetau, M. (2001); Linfoma não-Hodgkin. 
− Shah-Reddy, M. & Haythem Ali, M.; Leukemia; Rochester Hills. 
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− Web 2: www.linfoma.net 
− Web 3: escuella.med.puc.cl/paginas/publicaciones/PatalogiaGeneral/Patol_099.html 
− Web 4: www.nib.unicamp.br/cov/casos/caso9/burkit 
− Web 6: www.Imunologia.br/Linfoma/HEMATOLOGIApg9 
− Web 7: fai.unne.edu.ar/biologia/virus/herpesviruses2.htm 
− www.conganat.org/linfo.tortosa/6curso/ihq/SubT7 
− www.MEDLINE.plus/LinfomadeHodgkin 
− Web 8: www.nib.unicamp.br/cov/casos/caso9/burkit.htm 
− Web 9: pcs.adam.com/ency/article/001308sym.htm 
− Web 10: www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001308.htm